Farmakologia Zakład Farmakologii UM w Łodzi ul. śeligowskiego 7/9 tel. 042 639 32 90 Prof. Dr hab. n. med. Jerzy Z. Nowak Dr n. farm. Anna Wiktorowska-Owczarek tel. 042 639 32 93 e-mail awiktorowska@tlen.pl Lekarz stomatolog powinien znać minimum zagadnień dotyczących mechanizmów działania leków, ich działań niepoŝądanych, a takŝe istotnych interakcji lekowych, aby stosować racjonalną farmakoterapię Farmakologia Nauka o środkach leczniczych i ich działaniu na organizm. pharmacon lek; czynna biologicznie substancja logos - nauka Farmakologia Nauka o działaniu leków na chore i zdrowe organizmy Nauka o wzajemnym oddziaływaniu między związkami chemicznymi i układami biologicznymi Farmakologia Związki czynne Związki lecznicze Trucizna Siła działania jest mierzona dawką lub stęŝeniem niezbędnym do uzyskania określonego działania: im większa siła działania, tym mniejsza dawka (lub stęŝenie) Farmakologia Dzieli się na kilka działów: Farmakodynamika Farmakokinetyka Farmakologia kliniczna Farmakogenetyka Farmakologia rozwojowa: pediatryczna, geriatryczna Chronofarmakologia Receptura 1
Lek magistralny Lek oficynalny Receptura Pojęcia podstawowe LEK jest to kaŝda substancja, którą podaje się po to, by wywarła korzystne działanie lub pomogła w procesie leczenia. Takim działaniem moŝe być: Zlikwidowanie procesu chorobowego, Usunięcie dolegliwości, Pomoc w postawieniu rozpoznania Nazwa leku Nazwa chemiczna (N-acetylo-4-aminofenol) Nazwa międzynarodowa (paracetamol) Nazwa handlowa (Paracetamol, Codipar, Panadol) Dawka leku Ilość leku wprowadzona do organizmu. Dawka terapeutyczna ilość leku, mająca działanie lecznicze. Dawki toksyczne i śmiertelne powodują objawy zatrucia lub zgon. Dawki jednorazowe (pro dosi), dobowe (pro die). Drogi podania leku Podanie doustne per os (p.o.) Podanie doodbytnicze per rectum (p.r.) Dopochwowe per vaginalis Podanie doŝylne - intra venous (i.v.) Podanie domięśniowe intra muscularis (i.m.) Tabletki Kapsułki Czopki Globulki»Iniekcje Postacie leków 2
Maści śele Kremy Pudry Postacie leków»roztwory do uŝytku zewnętrznego Miejsce podania Na skórę Na błonę śluzową Na błonę śluzową jamy ustnej śołądka Sposób podania Na powierzchnię Podpoliczkowo, najęzykowo, podjęzykowo Doustnie Postać leku Roztwory, zawiesiny, emulsje, pianki, maści, pasty, plastry Tabl., kapsułki, roztwory, zawiesiny emulsje Tabl., kapsułki, roztwory, Na błonę śluzową odbytnicy Na błonę śluzową dróg moczowopłciowych Na błonę śluzową nosa Na nabłonek oskrzeli i pęcherzyków płucnych Na spojówki doodbytniczo Dopochwowo, docewkowo donosowo inhalacje dospojówkowo Czopki, kapsułki doodbytnicze, maści Globulki, tabletki dopochwowe, maści, pręciki Krople, maści, Ŝele, aerozole Aerozole, mgły Krople, maści Podanie do wnętrz ciała, parenteralnie z pominięciem wchłaniania Do tętnicy Do Ŝyły Dolędźwiowe Do płynu mózgowordzeniowego dotętniczo DoŜylnie i.v. Dolędźwiowo intratekalnie Roztwór do wstrzykiwań, roztwór do wlewu Podanie do wnętrz ciała, parenteralnie z procesem wchłaniania Farmakokinetyka Do skóry Pod skórę W mięsień Do jamy brzusznej śródskórnie Podskórnie s.c. Domięśniowo i.m. Dootrzewnowo Roztwór do wstrzyknięć Roztwór do wstrzyknięć, implanty Roztwór do wstrzyknięć Roztwór do wstrzyknięć, do wlewu Zajmuje się losami leku w ustroju, od zastosowania do usunięcia z organizmu. Określeniem stęŝenia leku w czasie LADME 3
Losy leku w ustroju Po podaniu doustnym substancja lecznicza musi uwolnić się z danej postaci leku. Wchłanianie czyli transport leku z miejsca podania do krwi. Dystrybucja rozmieszczanie leku w ustroju. Metabolizm zmiana budowy Wydalanie usunięcie poza organizm Schemat losów leku w organizmie Dawka leku na recepcie Dawka przyjęta StęŜenie leku we krwi StęŜenie leku w miejscu działania Efekt farmakologiczny Biodostępność - wchłanianie Wchłanianie Wybór drogi podania Drogi podania Droga podjęzykowa Droga doŝołądkowa p.o. Droga doodbytnicza Podanie donosowe Do oka Wchłanianie z dróg oddechowych Wchłanianie po podaniu na skórę Wchłanianie po podaniu parenteralnym Wchłanianie Wchłanianie z jamy ustnej z Ŝołądka z jelita cienkiego po podaniu doodbytniczym po podaniu donosowym po podaniu do oka z dróg oddechowych po podaniu na skórę po podaniu parenteralnym Mechanizmy wchłaniania Dyfuzja bierna Dyfuzja ułatwiona za pomocą nośników Czynny transport ( do lub na zewnątrz) Pinocytoza, fagocytoza, persorpcja 4
Czynniki, które wpływają na wchłanianie Właściwości fizykochemiczne substancji leczniczej, zwłaszcza jej rozpuszczalność Wielkość cząsteczki Postać leku Zastosowanie substancji pomocniczych Sposób i miejsce podania Czas kontaktu z powierzchnią wchłaniania Wielkość powierzchni wchłaniania Właściwości fizykochemiczne substancji leczniczej Stała dysocjacji (stała jonizacji) Jest to stosunek iloczynu stęŝeń jonów, na które rozpadł się dany elektrolit, do stęŝenia cząsteczek nie zdysocjowanych. [H + ] [A - ] [HA] = K Czynniki, które wpływają na wchłanianie Wartość ph w obrębie obszaru, w którym zachodzi wchłanianie Integralność błony Ukrwienie narządów, w których następuje wchłanianie Dystrybucja Wiązanie leków z białkami Teoria kompartmentowa dystrybucji leków Przenikanie leków do oun Przenikanie leków przez łoŝysko Przechodzenie leków do mleka matki KrąŜenie wątrobowo-jelitowe Wiązanie leków z białkami Dystrybucja Kompartment określa hipotetyczną przestrzeń organizmu obejmującą te tkanki i narządy, w których lek pod względem kinetycznym zachowuje się podobnie. Kompartment jest to zespół tkanek lub narządów, w których stęŝenie leku jest takie samo. 5
Dystrybucja Przenikanie leków do oun Kompartment centralny (krew i narządy dobrze ukrwione) Kompartment tkankowy Bariera krew - mózg Czynniki wpływające na dystrybucję Rozpuszczalność (lipofilność, hydrofilność) Powinowactwo do określonych składowych organizmu CO hem Jod, sole jodu tarczyca Sterowanie dystrybucją Czwartorządowe cholinolityki Eliminacja leków Eliminacja = metabolizm + wydalanie Szybkość procesu eliminacji określają dwa parametry farmakokinetyczne: Całkowity klirens leku Biologiczny okres półtrwania Klirens (Cl) Całkowity klirens leku jest to objętość krwi (osocza), jaka w jednostce czasu oczyszczona zostaje nieodwracalnie z leku wszystkimi moŝliwymi sposobami jego eliminacji. Całkowity klirens leku stanowi sumę klirensów w narządach eliminujących dany lek, tzn. klirensu wątrobowego, nerkowego oraz innych dróg eliminacji. Biologiczny okres półtrwania (T1/2) Jest to czas, w którym stęŝenie leku w osoczu ulega obniŝeniu do połowy pierwotnej wartości. Określa czas po zakończeniu faz wchłaniania oraz dystrybucji leku, po upływie którego stęŝenie leku we krwi maleje o połowę ZaleŜy od objętości dystrybucji i całkowitego klirensu leku. ZaleŜy od czynników genetycznych, płci i wieku oraz stanu czynnościowego organizmu. 6
Metabolizm - biotransformacja Metabolizm W: osoczu wątrobie nerkach płucach przewodzie pokarmowym LEK Reakcje I fazy Utlenianie Redukcja Hydroliza Metabolit I fazy Reakcje II fazy Metabolit II fazy Sprzęganie z aktywnym: Kwasem glukuronowym Kwasem siarkowym Kwasem octowym Aminokwasami i in. Reakcje utleniania Oksygenazy Monooksygenazy Dioksygenazy Induktorzy enzymatyczni Cytochrom P-450 znaczenie dla oksydatywnej biotransformacji leków inaczej zwane enzymy mikrosomalne (związane z błonami siateczki endoplazmatycznej) Efekt pierwszego przejścia First pass effect Określa on jaka część leku podczas pierwszego przejścia ulega metabolizmowi lub zostaje zatrzymana w wątrobie. Leki, które ulegają efektowi pierwszego przejścia: Propranolol, alprenolol, nitrogliceryna Proleki Substancja nieczynna, która w wyniku procesów enzymatycznych lub nieenzymatycznych zostaje przekształcona w postać czynną 7
Wydalanie leków Nerki Przewód pokarmowy Płuca drogą oddechową Skóra Ślina Wydalanie leków zaleŝy od: Masy cząsteczkowej Wartości pka związku Rozpuszczalności Ciśnienia parcjalnego Szybkość i wielkość wydalania przez nerki jest regulowana przez: Przesączanie kłębkowe Zwrotne wchłanianie kanalikowe Sekrecję kanalikową Parametry farmakokinetyczne opisujące losy leku Dostępność biologiczna Objętość dystrybucji Klirens Biologiczny okres półtrwania Dostępność biologiczna (biodostępność) Dostępność biologiczna określa ułamek dawki leku jaki przechodzi do krąŝenia ogólnego po pozanaczyniowym jego podaniu. Czynniki wpływające na dostępność biologiczną: Obecność substancji pomocniczych Postać fizykochemiczna Czynniki związane z organizmem chorego: Odmienność osobnicza Czas i droga podania Równocześnie podane leki Objętość dystrybucji (V) Wielkość (pojemność) przestrzeni, w której rozmieszcza się dany związek. WyraŜa hipotetyczną objętość płynów organizmu, w której lek w stanie stacjonarnym, w kaŝdym punkcie tej objętości miałby takie samo stęŝenie jak we krwi. Wpływa na wartość stęŝeń w osoczu D [L] V = C 0 8
Monitorowanie leczenia Pomiar stęŝenia leku w osoczu chorego (uzyskanie informacji o cechach osobniczych) celem dostosowania dawkowania. Oznaczanie stęŝeń leku ma sens kiedy: Lek ma niewielką rozpiętość terapeutyczną Występuje ścisły związek między stęŝeniem leku a działaniem Spodziewane są odchylenia stęŝeń przy tych samych dawkach Objawy przedawkowania są trudne do odróŝnienia od objawów chorobowych Indeks terapetyczny Zakres pomiędzy dawką terapeutyczną a toksyczną Wskaźnik terapeutyczny = LD 50 ED 50 Monitorowanie leczenia Leki wymagające monitorowania: Leki przeciwpadaczkowe Teofilina Glikozydy nasercowe: digoksyna Leki przeciwarytmiczne Inne sposoby monitorowania poziomu leków Farmakogenetyka Nauka zajmująca się genetycznymi uwarunkowaniami zmienności w działaniu leków Zajmuje się: dziedzicznie uwarunkowanymi róŝnicami w działaniu leków, a takŝe ich przyczynami na poziomie molekularnym znaczeniem klinicznym zmienionego działania leków testy umoŝliwiające identyfikację zagroŝonych pacjentów przed rozpoczęciem leczenia Farmakogenetyka Przykłady zmian w działaniu leków uwarunkowanych genetycznie polimorfizm dotyczący N-acetylotransferazy niedobór dehydrogenazy glukozo-6- fosforanowej hipertermia złośliwa porfirie Chronofarmakologia Rytmy biologiczne rytmy okołodobowe, okołoroczne rytmy są zdeterminowane genetycznie, ale mogą ulegać wpływom środowiskowym zmiany chorobowe podlegają rytmom 9
Interakcje Wpływ jednego leku na działanie drugiego leku. Interakcje farmakodynamiczne zachodzą w punkcie uchwytu leku Antagonizm Addycja Synergizm Interakcje Interakcje farmakokinetyczne moŝe zachodzić w dowolnej fazie działania i transportowania leku: Na etapie wchłaniania W fazie dystrybucji Na etapie metabolizmu Na etapie wydalania Polipragmazja Jednoczesne podawanie duŝej liczby leków, co powoduje działania niepoŝądane. 10