PROGRAM SESJI SCIENTIFIC SESSIONS II DZIEŃ 25.09.09 (PIĄTEK) II DAY (Friday) sesja session S08A 15.45-16.45 Osteoporoza posterydowa ELI LILLY Glucocorticoid induced osteoporosis Przewodniczący: Marcinowska-Suchowierska E. (Warszawa), Stepan J. (Czech Republic) Chairmen L30 Marcinowska-Suchowierska E. Parathormon mechanizm działania a skuteczność w leczeniu osteoporozy (Parathyroid hormone mechanism of action and efficacy in osteoporosis treatment) Tłustochowicz W. (Warszawa) Problemy kliniczne osteoporozy posterydowej (Clinical problems in glucocorticoid induced osteoporosis) Stepan J. (Czech Republic) Anabolic treatment in osteoporosis present and future (Anaboliczne leczenie osteoporozy obecnie i w przyszłości) Dyskusja (Discussion) czas time 60 PARATHORMON - MECHANIZM DZIAŁANIA A SKUTECZNOŚĆ W LECZENIU OSTEOPOROZY Marcinowska-Suchowierska E. Klinika Medycyny Rodzinnej i Chorób Wewnętrznych CMKP w Warszawie ul. Czerniakowska 231, 00-416 Warszawa Słowa kluczowe: parathormon, analogi PTH, leczenie, osteoporoza Parathormon (PTH) endogenny wydzielany jest przez przytarczyce głównie jako 84- aminokwasowy peptyd (PTH 1-84). Sekrecja PTH regulowana jest stęŝeniem wapnia w surowicy (sprzęŝenie zwrotne ujemne) za pośrednictwem receptora wapniowego. Działając w sposób bezpośredni na tkanki docelowe (kość, nerka) i pośrednio (jelito) utrzymuje normokalcemię. W warunkach fizjologicznych, PTH stymuluje w równym stopniu resorpcję i tworzenie kości. Natomiast w sytuacji, kiedy PTH jest wydzielany przez przytarczyce w sposób ciągły i w nadmiarze (podobnie jak w pierwotnej i wtórnej nadczynności przytarczyc), wyraźnie nasila resorpcję kości. Udokumentowano, Ŝe PTH podany cyklicznie pulsacyjnie we wstrzyknięciach przejawia duŝe działanie anaboliczne na kość. Oznacza to, Ŝe biologiczne skutki działania PTH na kość zaleŝą od czasu, w którym jego stęŝenie przekracza poziom podstawowy. Pulsacyjna podaŝ PTH odtwarza mikroarchitekturę tkanki kostnej poprzez stymulację kościotworzenia na powierzchni kości, pogrubienie warstwy korowej (obu jej powierzchni) i zachowanych beleczek kostnych oraz przez zwiększenie liczby połączeń między beleczkami kostnymi. Wprowadzenie na rynek farmaceutyczny teryparatydu (rekombinowany aktywny fragment (1-34) ludzkiego parahormonu) oraz rekombinowanego ludzkiego parahormonu (1-84) stworzyło nowe moŝliwości leczenia osteoporozy w postaci tzw. terapii anabolicznej. Wykazano, Ŝe stosowanie tych leków znamiennie zmniejsza ryzyko złamań kręgów, natomiast teryparatyd okazał się takŝe skuteczny w zapobieganiu złamaniom innych kości.
PTH uzyskało rejestrację do leczenia cięŝkiej osteoporozy u kobiet po menopauzie (w USA przez 2 lata, w niektórych krajach Europy i w Polsce przez 18 miesięcy). Teryparatyd wskazany jest takŝe u męŝczyzn naleŝących do grup wysokiego ryzyka złamań. NaleŜy takŝe rozwaŝyć jego stosowanie u chorych, którzy nie tolerują bisfosfonianów, a takŝe u osób, u których złamanie wystąpiło podczas leczenia lekami antyresorpcyjnymi oraz w terapii sekwencyjnej a takŝe w osteoporozie posterydowej. Stosowanie PTH w czasie badań klinicznych nie wiązało się z wystąpieniem powaŝnych objawów niepoŝądanych (bóle głowy, nudności, tachykardia). Przeciwwskazaniem do ich stosowania jest hiperkalcemia oraz stany przebiegające z nieprawidłowym wzmoŝonym obrotem kostnym a takŝe niewydolność nerek. W związku z róŝną masą cząsteczkową preparatów PTH (równowaŝna dawka teryparatydu wynosi 40% dawki PTH 1-84), zalecane dawki w leczeniu osteoporozy to odpowiednio 20 µg teryparatydu i 100 µg PTH (1-84) dziennie w postaci wstrzyknięć podskórnych. PARATHYROID HORMONE - MECHANISMS OF ACTION AND EFFICACY IN OSTEOPOROSIS TREATMENT Marcinowska-Suchowierska E. Department of Family Medicine and Internal Diseases, Postgraduate Medical School, ul. Czerniakowska 231, 00-416 Warszawa, Poland Key words: parathormon, PTH analogues, treatment, osteoporosis Endogenous parathormon (PTH) is excreted by the parathyroid glands mainly as 84 amino acid peptide (PTH 1-84). Secretion of PTH is regulated by the concentration of calcium in blood serum (negative feedback) throughout use of the calcium receptor. Acting directly on the target cells (bone, kidney) and indirectly (intestine) maintains normocalcemia. In physiological conditions PTH simulates to similar degree resorption and bone formation. When PTH is excreted by the parathyroid glands in a continuous manner and in excess (as in primary and secondary hyperparathyreoidism) it clearly intensifies bone resorption. It has been shown that when PTH is given cyclically by injection it shows strong anabolic effect on the bone. This means that the biological effects of PTH on the bone depend on the time when its concentration exceeds basic level. Intermittent supply of PTH increases mechanical strenght of the bone by stimulation of bone formation on the surface of the bone, thickening of cortical bone (both surfaces) and present trabecules as well as increase of the number of connections between trabecules. Introduction on the pharmaceutical market of teriparatide (recombined active (1-34) of human parathormone) and recombined human parathormon (1-84) has created new possibilities of osteoporosis treatment by anabolic therapy. It has been shown that use of those medications drastically decreases risk of vertebral fractures, and teriparatide has been show to be also effective in preventing fractures of other bones. PTH has been registered for treatment of severe osteoporosis in postmenopausal women (in the USA for 2 years, in some European countries and in Poland for 18 months). Teriparatide is also recommended for men in high fracture risk groups. One also needs to consider its use in patients who do not tolerate bisphosphonates and in patients for whom fracture has occurred during treatment with antiresorptive medication and during intermittent therapy. Use of PTH in clinical trials was not related to any serious negative side effects (headaches, nausea, tachycardia were seen). It is contraindicated in case of increase bone remodeling and kidney failure.
Due to different molecular mass of PTH analogues (equivalent dose of teriparatide is 40% of PTH 1-84 dose) recommended doses in osteoporosis treatment are 20 µg of teriparatide and 100 µg of PTH (1-84) daily in of subcutaneous injections. PROBLEMY KLINICZNE OSTEOPOROZY POSTERYDOWEJ CLINICAL PROBLEMS IN GLUCOCORTICOID INDUCED OSTEOPOROSIS Tłustochowicz W. (Brak streszczenia) (No abstract submitted) ANABOLIC TREATMENT IN OSTEOPOROSIS PRESENT AND FUTURE Stepan J. Institute of Rheumatology, Prague, Czech Republic Key words: osteoporosis, growth factors, fractures, parathyroid hormone, Wnt, sclerostin Anabolic drugs are aimed to promote the formation of new bone to restore bone structure that has previously been lost. This is achieved by stimulating production and activation of bone growth factors, or by extending the lifespan of osteoblasts. Normal roles of bone growth factors such as IGF-I, TGFbeta, FGFs and BMPs are exerted through finely controlled local events and their systemic administration inevitably gives rise to undesirable side effects. Both activation of bone formation and inhibition of osteoblast apoptosis is the case for PTH and PTHrP. PTH promotes differentiation of committed osteoblast precursors in the bone marrow and in lining cells, and increases the lifespan of mature osteoblasts and osteocytes by preventing apoptosis. The anabolic effectiveness of PTH requires an intermittent administration to achieve a rapid increase in PTH and a rapid decline to preexisting levels. This mode results in activation of genes responding specifically to a transiently activated signaling system. On the other hand, if PTH plasma levels remain elevated for more than 4 hours, the dominant effect is stimulation of osteoclast formation and bone resorption over-rides any anabolic response. PTH deposits new bone, increasing thickness of the trabeculae and cortex. Most of the increase in cortical and trabecular thickness induced by PTH is due to modeling and remodeling on the endocortical surface of the cortex and on either side of the trabeculae. Treatment with intermittent PTH reduced the risk of vertebral and non-vertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis, in male osteoporosis and the risk of vertebral fractures in glucocorticoid induced osteoporosis. Responses in BMD and bone markers are temporarily blunted when PTH is given to individuals treated with ALN. However, after 24 months of treatment, PTH(1-34) increased histomorphometric indices of remodeling similarly in our patients who stopped alendronate and in treatment-naive women. Actions similar to those of PTH may be exerted using injectable preparations of truncated forms of PTHrP (1-36), by cyclic analog of PTH(1-31), and by calcilytic agents (calcium receptor antagonists that substitute for calcium on the calcium sensing receptor of the parathyroid cell, which responds with PTH secretion). Other ways to anabolic therapies arise predominantly from discoveries through genetics. Activation of Wnt signaling can result in increased bone formation. For this signaling, the essential step is inhibition of GSK- 3beta activity, allowing translocation of beta-catenin to the nucleus to control expression of canonical Wnt-responsive genes. However, new drugs emerging from manipulation of the Wnt
canonical signaling pathway need data to ensure bone specificity and safety. This might be pursued by blockade of the sclerostin inhibition of Wnt signaling using a monoclonal antibody. Interestingly, PTH rapidly reduces sclerostin mrna and protein production by osteoblasts. Thus, a transient reduction of sclerostin production by osteocytes in response to intermittent PTH could reduce osteoblast apoptosis. Stimulation of new bone formation can be also achieved using neutralizing anti-dkk1 monoclonal antibodies which block DKK1 inhibition of Wnt-signaling. ANABOLICZE LECZENIE OSTEOPOROZY OBECNIE I W PRZYSZŁOŚCI Stepan J. Institute of Rheumatology, Prague, Czech Republic Słowa kluczowe: osteoporoza, czynniki wzrostu, złamania, hormon przytarczyc, Wnt, sklerostyna Leki anaboliczne pobudzają tworzenie nowej tkanki kostnej w celu uzupełnienia wcześniej utraconej struktury kostnej. Dzieje się to poprzez stymulację produkcji i aktywacji kostnych czynników wzrostu lub poprzez zwiększenie Ŝywotności osteoblastów. Normalna rola czynników wzrostu kości takich jak IGF-I, TGFbeta, FGFs i BMPs jest wykorzystywana w dokładnie kontrolowanych działaniach lokalnych i ich podawanie ogólne nieuchronnie zwiększa moŝliwość wystąpienia niepoŝądanych efektów ubocznych. Zarówno aktywacja kościotworzenia jak teŝ inhibicja apoptozy osteoblastów naleŝy do PTH oraz PTHrP. PTH pobudza róŝnicowanie prekursorów osteoblastów w szpiku kostnym oraz w komórkach wyściełających oraz zwiększa Ŝywotność dojrzałych osteoblastów i osteocytów poprzez zapobieganie apoptozie. Efektywność anaboliczna PTH wymaga okresowego dawkowania w celu osiągnięcia szybkiego wzrostu PTH oraz szybkiego obniŝenia do poprzednich poziomów. Schemat ten skutkuje aktywacją genów specyficznie odpowiedzialnych za krótkotrwale aktywowany system sygnalizacji. Z drugiej strony, jeśli poziom PTH w surowicy pozostanie podniesiony przez więcej niŝ 4 godziny, głównym efektem będzie stymulacja osteoklastów i resorpcja kości tłumiące jakiekolwiek efekty anaboliczne. PTH nawarstwia nową kość zwiększając grubość warstwy beleczkowej oraz korowej. Indukowane przez PTH zwiększenie grubości warstwy korowej i beleczkowej jest w duŝej części spowodowane tworzeniem i przebudową na wewnętrznych powierzchniach części korowej oraz beleczkowej. Okresowa terapia PTH zmniejsza ryzyko złamań pozakręgowych u kobiet z osteoporozą pomenopauzalną, w osteoporozie u męŝczyzn a takŝe złamań kręgowych w osteoporozie posterydowej. Odpowiedzi ze strony BMD oraz markerów kostnych są czasowo przytłumione w przypadku stosowania PTH u pacjentów leczonych ALN. Jakkolwiek jednak po 24-ro miesięcznej terapii, PTH (1-34) zwiększyło wskaźniki histomorfometryczne przebudowy w podobnym stopniu u pacjentów, którzy zaprzestali terapii alendronianem oraz u kobiet w ogóle nie leczonych. Działania podobne do powodowanych przez PTH moŝna uzyskać przy uŝyciu wstrzykiwanych preparatów okrojonych form PTHrP (1-36), cyklicznych analogów PTH(1-31) oraz substancji katalitycznych (antagoniści receptora wapniowego w zastępstwie wapnia w receptorze wapniowym komórek przytarczyc odpowiedzialnych za sekrecję PTH). Inne sposoby terapii anabolicznej powstają głównie poprzez odkrycia genetyczne. Aktywacja sygnalizacji WNT moŝe skutkować zwiększeniem utkania kostnego. Dla tej sygnalizacji kluczowym krokiem jest inhibicja aktywności GSK-3beta, zezwalająca na translokację betakatenin do jądra w celu kontroli ekspresji genów WNT-odpowiedzialnych. Jednak nowe leki pojawiające się wskutek manipulacji ścieŝką sygnalizacyjną WNT potrzebują danych potwierdzających specyficzność kostną oraz bezpieczeństwo ich stosowania. MoŜe to być przeprowadzone poprzez blokadę inhibicji sklerostyny w sygnalizacji WNT przy uŝyciu przeciwciała monoklonalnego. Co ciekawe, PTH błyskawicznie redukuje sklerostynę mrna
oraz produkcję białek przez osteoblasty. Zatem krótkotrwały redukcja produkcji skloerostyny przez osteocyty w odpowiedzi na okresową terapię PTH moŝe z kolei hamować apoptozy osteoblastów. Stymulację nowego wzrostu kości moŝna równieŝ osiągnąć poprzez uŝycie neutralizujących przeciwciał monoklonalnych anty-dkk1 które blokują inhibicję DKK1 w sygnalizacji WNT.