Schemat postępowania i wstępne wyniki leczenia brodawczaków krtani dotkankowym preparatem cidofovir

98 Schemat postępowania i wstępne wyniki leczenia brodawczaków krtani dotkankowym preparatem cidofovir The schedule of intralesional papillomatosis treatment with cidofovir Witold Szyfter, Małgorzata Wierzbicka, Joanna Jackowska, Anna Bartochowska, Jacek Banaszewski Otolaryngol Pol 2010; 64 (2): 98-102 SUMMARY Introduction: Recurrent respiratory papillomatosis (RRP) is a rare disease in children and adults. It is characterized by proliferation of benign squamous cell papillomas within the respiratory-digestive tract, predominantly the larynx. Standard treatment consists of surgical excision of papillomata to maintain airway patency and voice quality. For last several years cidofovir is the most contemporary adjuvant anti-viral treatment for recurrent respiratory papillomatosis and its topical use is widely described. Material and methods: Intralesional cidofovir therapy was given to 20 patients treated for laryngeal papillomas in the Department of Otolaryngology in Poznan between I-XII.2009. The character of the lesion differed: from one anatomical site and moderate growth to four or five localizations with heavy extension. The number of cidofovir injections per patient varied from one to six times and the volume of solution ranges from 1-12 ml. The cidofovir injections were combined with laser or mechanical excision of the lesions. In disperse papillomata the injections administered in particular anatomical sites in 4-6 weeks period. In massive lesions injections were repeated in the same anatomical site. Results: Complete remission was observed in 3 out of 20 patients. 12 patients show remission in a place of cidofovir injection. In 4 patients during the 4 week observation new foci of papillomatosis occurred. In two patients hepatic toxic side effect were observed. Conclusions: Intralesional cidofovir injection has been shown to be an effective an safe therapy for laryngeal papilloma and should be considered in those patients who experienced disease relapse. Hasła indeksowe: brodawczaki krtani, wirus HPV, cidofovir Key words: laryngeal papillomatosis, HPV virus, cidofovir by Polskie Towarzystwo Otorynolaryngologów Chirurgów Głowy i Szyi Otrzymano/Received: 06.02.2010 Zaakceptowano do druku/accepted: 20.02.2010 Katedra i Klinika Otolaryngologii i Onkologii Laryngologicznej UM w Poznaniu. Kierownik: Prof. Dr hab. med. Witold Szyfter Wkład pracy autorów/authors contribution: Według kolejności Konflikt interesu/conflicts of interest: Autorzy pracy nie zgłaszają konfliktu interesów. Adres do korespondencji/ Address for correspondence: imię i nazwisko: Joanna Jackowska adres pocztowy: Klinika Otolaryngologii i Onkologii Laryngologicznej UM w Poznaniu ul. Przybyszewskiego 49 60-355 Poznań tel. 0-61 869 13 87 fax 0-61 869 16 90 e-mail otosk2@amp.edu.pl/ asiajackowska@gazeta.pl Nawracające brodawczaki krtani są rzadką chorobą występującą zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. U podłoża leży zakażenie ludzkim wirusem brodawczaka HPV typu 6 i 11. Jest to grupa wirusów wywołujących powszechne zakażenia skóry, nabłonka układu oddechowego i narządów płciowych u kobiet i mężczyzn. Charakteryzują się niepohamowanym rozrostem komórek zakażonych wirusem brodawczaka. Egzofitycznie rosnące brodawczaki tworzą kępy, mogące się rozwijać w każdym odcinku górnych i dolnych dróg oddechowych oraz w górnej części układu pokarmowego. Najczęściej zajmują krtań, ale rozwijają się także w tchawicy, oskrzelach i płucach oraz rzadko w gardle dolnym i przełyku. Rosną jako uszypułowane twory o nierównej powierzchni z palczastymi wypustkami przypominającymi grona. Choroba dotyczy zarówno dorosłych, jak i dzieci. Brodawczaki u dzieci rozpoznaje się najwcześniej pomiędzy 2. a 4. rokiem życia, a u dorosłych najczęściej między 20. a 40. rokiem życia, u obu płci z podobną częstością. Pierwszym i głównym objawem brodawczaków krtani jest stopniowo nasilająca się chrypka. Drugim powoli postępująca duszność. Rzadziej uporczywy suchy kaszel. Przez wiele lat jedynym sposobem leczenia brodawczaków krtani było ich mechaniczne usunięcie metodą laryngoskopii bezpośredniej w zestawie Kleinsassera. Jest to technika skuteczna, jednak nie zabezpieczająca ostatecznie przed nawrotami schorzenia. Nieefektywne były też wielotygodniowe lub nawet wielomiesięczne terapie ogólne (dożylne, doustne) lekami przeciwwirusowymi [3, 8, 7, 9]. Stąd obecnie podejmowane próby miejscowego zastosowania leków przeciwwirusowych u pacjentów z nawracającymi brodawczakami krtani. Jednym z tych preparatów jest cidofovir hydroksyfosfonian (nazwa handlowa VISTIDE) [7, 15]. W 1 ml zawiera 75 mg bezwodnego cidofoviru koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Jest lekiem przeciwwirusowym należącym do klasy analogów, nukleotydów. Blokuje

99 aktywność polimerazy DNA, którą wirus wykorzystuje do wytwarzania DNA i tym samym blokuje replikację DNA, co spowalnia szerzenie się zakażenia [12, 14]. W Polsce jest zarejestrowany wyłącznie do leczenia dożylnego, podawanie w iniekcjach dotkankowych jest pozarecepturowym zastosowaniem leku. W okulistyce znalazł zastosowanie miejscowo w zapaleniu siatkówki wywołanym przez wirus CMV u pacjentów z AIDS. Obecnie stosuje się go także miejscowo-podśluzówkowo u pacjentów z rozpoznanymi brodawczakami krtani [4, 2, 10]. Celem pracy jest przedstawienie wstępnych wyników leczenia pacjentów z nawracającymi brodawczakami krtani preparatem cidofovir w Klinice Otolaryngologii i Onkologii Laryngologicznej. Materiał i metody W Klinice Otolaryngologii i Onkologii Laryngologicznej w Poznaniu z powodu nawracających brodawczaków krtani w okresie od I XII 2008 było leczonych 20 pacjentów w wieku od 9 do 80 lat, średnia wieku wynosiła 32 lata. W grupie badanej było 8 kobiet i 12 mężczyzn. U wszystkich pacjentów zdiagnozowano brodawczaki krtani. Najczęściej były one zlokalizowane na fałdach głosowych z przewagą fałdu głosowego prawego oraz w okolicy spoidła przedniego i fałdów przedsionkowych. U czterech pacjentów proces chorobowy obejmował fałdy nalewkowo-nagłośniowe i okolicę podgłośniową. U jednego chorego brodawczaki występowały w spoidle tylnym. Gardło dolne i nalewki zajęte były u dwóch pacjentów. Brodawczaki w wejściu do przełyku zdiagnozowano u jednego pacjenta. Tchawica była wciągnięta w proces chorobowy u jednego chorego z tracheostomią. Powierzchnia krtaniowa nagłośni była zajęta u dwóch pacjentów. Rozsiany proces chorobowy stwierdzono u dwóch chorych, u których zmiany występowały w 3 regionach anatomicznych. U jednej chorej brodawczaki obejmowały całe gardło dolne, wszystkie piętra krtani z wyjątkiem nagłośni, okolicę podgłośniową, wejście do przełyku i przełyk. U drugiego chorego zmiany znaleziono we wszystkich piętrach krtani, okolicy podgłośnionej i tchawicy do wysokości 4 pierścienia. Stopień zaawansowania brodawczaków, lokalizację zmian oraz dane epidemiologiczne pacjentów przedstawiono w tabeli I. Obfitość wzrostu brodawczaków oceniano symbolem (+) jako: + pojedyncza kępa, ++ 2-3 morwowate kępy, +++ obfite grona zajmujące całą okolicą anatomiczną. W powyższej tabeli przedstawiono także nasilenie zmian po zakończeniu miejscowej kuracji cidofovirem. Metodą leczenia nawracających brodawczaków krtani w Klinice Otolaryngologii i Onkologii Laryngologicznej było mechaniczne usunięcie zmian lub ich odparowanie laserem. Od I 2008 wprowadzono leczenie farmakologiczne dotkankowymi iniekcjami cidofoviru. W okresie 12 miesięcy (I XII 2008) u 20 chorych przy użyciu zestawu do mikrolaryngoskopii krtani metodą Kleinsassera usunięto brodawczaki (24 mechanicznie, 16 laserowo) i u wszystkich w błonę podśluzową wstrzyknięto cidofovir. Chorzy przed włączeniem do grupy leczonej cidofovirem, ze względu na nawrotowy charakter zmian, wielokrotnie byli poddawani leczeniu mechanicznemu. Pacjenci z analizowanej grupy przebyli od jednego do ponad 100 mechanicznych zabiegów usunięcia brodawczaków w przedziale czasu od 20 lat do 1 roku. Preparatem cidofovir ostrzykiwano miejsca po usuniętych brodawczakach. Przy płaskich zmianach w spoidle przednim, gdzie ryzyko zrostu jest wysokie, lek podawano w podścielisko kępy brodawczaków. Były to iniekcje pod kontrolą mikroskopu operacyjnego podawane w obrębie fałdu głosowego w przestrzeń podnabłonkową Reinckego lub iniekcje podśluzówkowe w podścielisko fałdu przedsionkowego czy okolicy podgłośniowej. Ostrzykiwano także warstwę podśluzówkową gardła dolnego i wejścia do przełyku. Ilość jednorazowo zastosowanego leku wynosiła od 1 do 12 ml, średnio około 3 ml. Jednorazowa maksymalna dawka 12 ml w jednym przypadku obejmowała ostrzyknięcie 3 różnych okolic anatomicznych krtani, gardła dolnego i ust przełyku. Najmniejsza dawka wynosiła 1 ml i znalazła zastosowanie w ograniczonej zmianie jednego fałdu głosowego. U żadnego z chorych nie przekroczono dawki 3 mg/kg masy ciała, co jest zgodne z międzynarodowymi zaleceniami dotyczącymi stosowania cidofoviru. Nieprzekraczanie zalecanej dawki zapobiega lub zmniejsza ryzyko powstania dysplazji komórkowej w miejscu podania leku. Zabiegi usuwania brodawczaków połączone z iniekcjami cidofoviru u poszczególnych chorych powtarzano od 2 do 6 razy. Łączna podana objętość leku wahała się od 2 32 ml i była rozciągnięta w czasie do 10 miesięcy (Tabela II). Okres obserwacji po zakończeniu kuracji cidofovirem obecnie waha się od 3 do 14 miesięcy. Na regresję zmian wskazuje symbol +, oznaczający nasilenie wzrostu brodawczaków przed i po leczeniu. Okolice, które u danego pacjenta nie były dotychczas ostrzykiwane cidofovirem ze względu na możliwość przekroczenia dawki lub lokalizację, oznaczono jako bez leku skrót bl (Tab. I). Każdy chory, u którego zastosowano leczenie cidofovirem, przed i po podaniu preparatu miał wykonane badanie laboratoryjne: morfologię z rozmazem, mocznik, kreatynina, ALAT, ASPAT, bilirubina w celu zdiagnozowania ewentualnych powikłań narządowych. Wyniki Skuteczność leczenia preparatem cidofovir w grupie pacjentów leczonych w Klinice Otolaryngologii i Onkologii Laryngologicznej oceniono na podstawie cofania się

100 Tabela I. Lokalizacja i stopień nasilenia zmian brodawczakowatych przed włączeniem do grupy leczonej cidofovirem i po zakończeniu leczenia. Wzrost brodawczaków oceniano jako: + pojedyńcza kępa, ++ 2-3 morowate kępy, +++ obfite grona zajmujące całą okolicę anatomiczna Pacjent Wiek Lokalizacja i rozległość zmian przed i po leczeniu Vistide Głośnia Nagłośnia L P Dyprzedsionka Nalewki Fałdy nalewkonagłośniowe Spoidło przednie Spoidło tylne Okolica podgłośniowa Gardło dolne Przełyk Tchawica 1 W. P. 9 +/- ++/- 2 N. M. 24 +/- +/- +/- + 3 B. K. 16 +/- +/- +/bl +++/- + ++/- +++/- 4 S. P. 24 +/- +/- +/- 5 G. M. 30 ++/-- +/- 6 K. P. 21 + +++/-- +++/- 7 G. K. 30 +/- ++/- ++/- 8 K. E. 38 ++/- 9 R. A. 44 +/- ++/-- +/- 10 M. T. 27 ++/- + 11 M. P. 33 +++/-- +++/- ++/- +/bl 12 G. R. 43 ++/-- ++/- +/- +++/--- +++/-- 13 O.J. 80 + ++ 14 B. M. 21 ++ +/bl + + 15 W. J. 60 +++/--- +/bl 16 M. M. 61 +/- +/- ++/- +/- ++/- 17 P. M. 22 ++/- 18 G. W. 33 ++/- ++/- +/bl + 19 F.A. 17 +++/- ++/- 20 F. M. 50 +/- +/- * bl bez leków, tj. bez ostrzyknięcia cidofovirem w danej lokalizacji zmian w kolejnych badaniach kontrolnych. U każdego chorego w odstępie 4 tygodni wykonywano laryngoskopię pośrednią i po uwidocznieniu utrzymywania się brodawczaków kwalifikowano do laryngoskopii bezpośredniej połączonej z postępowaniem leczniczym. U 3 pacjentów stwierdzono całkowitą remisję. W celu potwierdzenia eradykacji zmian wykonano mikrolaryngoskopię, w której potwierdzono, że krtań i gardło dolne są wolne od zmian. U kolejnych 13 pacjentów stwierdzono remisję w miejscu podania leku, natomiast w miejscach pierwotnie nieostrzykniętych utrzymujące się zmiany. U 4 pacjentów stwierdzono brak reakcji na lek i pojawienie się zmian w miejscach ostrzyknięć. Wyniki leczenia przedstawiono w tabeli I. U żadnego z pacjentów nie wystąpiło powikłanie pod postacią odczynu zapalnego albo obrzęku w miejscu podania cidofoviru w trakcie zabiegu. Wszyscy byli swobodnie ekstubowani kilka minut po mikrolaryngoskopii. Po 24 godzinach od ostrzyknięcia również nie stwierdzono obrzęku krtani, zmian odczynowych czy zapalnych u żadnego z chorych. U 1 chorej z wyjściowo najbardziej rozległymi zmia-

101 Tabela II. Schemat podawania cidofoviru w leczonej grupie chorych Pacjent Liczba zabiegów usunięcia brodawczaków przed włączeniem do grupy cidofoviru/liczba zabiegów mechanicznych po włączeniu leczenia cidofovirem/liczba iniekcji dotkankowych leku Objętość poszczególnych dawek cidofoviru w ml Dawka całościowa cidofoviru w ml Przedział czasu, w którym ponawiano iniekcje cidofoviru Powikłania 1 W. P. 5/6/3 2 ml, 3 ml, 2 ml 7 ml 22.01.09-28.10.09 x 2 N. M. 0/2/2 2 ml, 2 ml 4 ml 02.02.09-04.05.09 3. B. K. 2/7/5 10 ml, 10 ml, 6 ml, 1 ml, 5 ml 32 ml 21.04.09-02.11.09 4 S. P. 0/2/2 5 ml, 4 ml 9 ml 22.02.09-14.06.09 5 G. M. 0/2/1/ 5 ml 5 ml 30.04.09 x 6 K. P. 100/3/3 2 ml, 3 ml, 2 ml 7 ml 05.05.09-10.07.09 7 G. K. 5/1/1 3 ml 3 ml 19.06.09 8 K. E. 3/1/1 2 ml 2 ml 03.07.09 9 R. A. 40/2/3 2 ml, 2ml, 2 ml 6 ml 07.07.09-23.09.09 10 M. T. 0/4/3 2 ml, 2 ml, 2 ml 6 ml 09.07.09-17.11.09 11 M. P. 100/4/2 2,5 ml, 5 ml 7,5 ml 13.07.09-30.1109 12 G. R. 0/2/2 4 ml, 2 ml 6 ml 27.07.09-22.09.09 13 O. J. 10/6/1 2 ml 2 ml 18.10.09 14 B. M. 0/1/1 2 ml 2 ml 27.08.09 15 W. J. 0/2/2 2 ml 2 ml 18.11.09 16 M. M. 30/5/1 2,5 ml 2,5 ml 12.10.09 x 17 P. M. 0/2/2 4 ml, 2 ml 6 ml 23.09.09-07.12.09 18 G. W. 10/3/2 5 ml, 2 ml 7 ml 14.10.09-23.11.09 19 F. A. 2/1/1 2 ml 2 ml 26.10.09 20 F. M. 1/1/1 2 ml 2 ml 27.10.09 nami i łączną dawką 20 ml leku w czasie 10 miesięcy po pierwszym ostrzyknięciu okolicy gardła dolnego zaobserwowano białawe zmętnienie nabłonka. Jeśli chodzi o objawy niepożądane ogólnoustrojowe po podaniu cidofoviru, to wystąpiły u 3 pacjentów. U 9- letniego chłopca pojawiło się osłabienie i luźne stolce przez około 2 tygodnie. U 30-letniej pacjentki oraz u kolejnej, 61-letniej, w badaniach biochemicznych krwi stwierdzono trzykrotny wzrost prób wątrobowych ALAT i ASPAT. Wystąpienie powikłań nie było powiązane z dawką leku; u pierwszej chorej u podłoża złej tolerancji leku leżała choroba Gilberta. W obu przypadkach po zastosowaniu przez 6 tygodni diety wątrobowej nastąpiła normalizacja wyników laboratoryjnych krwi. U żadnego z pacjentów nie stwierdzono zmian skórnych o charakterze wysypki, podwyższonej temperatury ciała, nieprawidłowych wyników morfologii krwi, parametrów nerkowych i układu krzepnięcia. Pacjenci nie skarżyli się na zaburzenia oddychania ani połykania. Omówienie Nawracające brodawczaki krtani są przewlekłą chorobą występującą zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Wywołane są przez wirus brodawczaka ludzkiego HPV. W większości przypadków identyfikuje się wirusy typu 6 i 11. Bardzo rzadko typu 16 i 18. Mechaniczne lub laserowe usuwanie tych zmian jest metodą skuteczną, jednak nie wpływa na biologię brodawczaków i mechanizm zakażenia, dlatego też dochodzi do częstych nawrotów choroby. W 1998 roku po raz pierwszy opublikowano artykuł dotyczący zastosowania cidofoviru w leczeniu nawracających brodawczaków krtani [16]. Pierwsze doniesienia dotyczyły dożylnego podania leku, ale efektywność takiej terapii była ograniczona

102 [2, 3]. Kolejni autorzy u schyłku lat 90. opisali metodę dotkankowego podawania tego leku przeciwwirusowego i w kolejnych, nawet 10-letnich, obserwacjach potwierdzili jego dużą skuteczność [1, 13]. W Klinice Otolaryngologii i Onkologii Laryngologicznej w Poznaniu obserwacja chorych po leczeniu cidofovirem trwa aktualnie 14 miesięcy. Wstępne wyniki pozwalają potwierdzić dużą skuteczność tego leku. Wśród 20 pacjentów, u których wdrożono leczenie, tylko u 4 nie uzyskano remisji w miejscu wstrzyknięcia, co mogło być spowodowane podaniem zbyt małej dawki leku (< 2ml). U 3 uzyskano całkowitą remisję, a u 13 definitywne cofnięcie się zmian w miejscu ostrzyknięcia. W literaturze przedmiotu nie były opisywane powikłania wczesne w miejscu podania, natomiast w toku obserwacji wieloletniej zaobserwowano u około 2% chorych zmiany o charakterze dysplazji z wysokim ryzykiem przemiany złośliwej w błonie śluzowej ostrzykiwanej cidifovirem [5, 11]. W grupie badanej przez autorów nie wystąpiły żadne miejscowe objawy uboczne pod postacią odczynów zapalnych i obrzęków. Stwierdzono u jednej chorej po 10 miesiącach obserwacji późny odczyn błony śluzowej okolicy gardła dolnego, niemniej bez cech dysplazji w badaniu histologicznym. Kolejnym aspektem są powikłania narządowe leczenia dużymi dawkami leków przeciwwirusowych. W literaturze opisana jest wysoka hepatotoksyczność i nefrotoksyczność [17]; w leczonej przez nas grupie odczyn ze strony komórki wątrobowej wystąpił u 2 z 20 leczonych chorych. Wstępne wnioski Uzupełnienie mechanicznego lub laserowego usunięcia zmian brodawczakowatych z krtani i gardła dolnego miejscowym podaniem preparatu cidofovir wydaje się być skuteczną i w pełni bezpieczną metodą w leczeniu nawracających brodawczaków układu oddechowego. Śródtkankowe iniekcje preparatu cidofovir stanowią alternatywę dla ogólnego leczenia przeciwwirusowego. Ze względu na krótki czas obserwacji można wyciągnąć wstępny wniosek, że dotkankowe podanie cidofoviru poprawia też skuteczność dotychczasowego postępowania, obarczonego dużym odsetkiem nawrotów. PIŚMIENNICTWO 1. Bielecki I., Mniszek J., Cofała M., Intralesional injection of cidofovir for recurrent respiratory papillomatosis in children. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2009; 73(5): 681-4.Epub 2009. 2. Chhteri DK, Shapiro NL, A Schedule protocol for treatment of juvenile recurrent respiratory papillomatosis with intralesional cidofovir. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2003; 129:1081-1085. 3. Coulombeau B, Nusa Naiman A, Ceruse P, Froehlich P., Anti-viral injectable treatment (cidofovir) in laryngeal papillomatosis. Rev Laryngol Otol Rhinol (Bord). 2002; 123(5): 315-20. 4. Derkay C., Use of cidofovir for treatment of recurrent respiratory papillomatosis. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2009;135(2): 198-201. 5. Dikkers FG., Intralesional cidofovir does not increase the risk of laryngeal dysplasia or laryngeal carcinoma. Int Pediatr Otorhinolaryngol. 2008; 72(10): 1581-2. 6. Dikkers FG., Treatment of recurrent respiratory papillomatosis with microsurgery in combination with intralesional cidofovir a prospective study. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2006; 263: 440-443. 7. Gallagher TQ, Derkay CS., Pharmacotherapy of recurrent respiratory papillomatosis: an expert opinion. Expert Opin Pharmacother. 2009; 10(4): 645-55. 8. Gallagher TQ, Derkay CS. Recurrent respiratory papillomatosis: update 2008. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg. 2008; 16(6): 536-42. 9. Goon P, Sonnex C, Jani P, Stanley M, Sudhoff H., Recurrent respiratory papillomatosis: an overview of current thinking and treatment. Eur Arch Otorhinolaryngol, 2008; 265(2): 147-51. 10. Hawkes M, Campisi P, Zafar R, Punthakee X, Dupuis A, Ford-Jones EL. Time course of juvenile onset recurrent respiratory papillomatosis caused by human papillomavirus. Pediatr Infect Dis J. 2008; 27(2): 149-54. 11. Lott DG, Krakovitz PR., Squamous cell carcinoma associated with intralesional infection of cidofovir for recurrent respiratory papillomatosis. Laryngoscope. 2009; 119(3): 567-70. 12. Major T., Sziklai I., Czegledy J., Gall T., Gergely L., Szarka K., Follow-up of HPV DNA copy number in cidofovir therapy of recurrent respiratory papillomatosis. Anticancer Res. 2008; 28(4B): 2169-74. 13. Naiman AN, Ceruse P, Coulombeau B, Froehlich P., Intralesional cidofovir and surgical excision for laryngeal papillomatosis. Laryngoscope. 2003; 113(12): 2174-81. 14. Poetker DM., Patel NJ., Kerchner JE., Cidofovir modulated gene expression in recurrent respiratory papilomatosis. Int J Pediatr Orthinolaryngol. 2008; 72(9): 1385-92. 15. Shehab N, Sweet BV, Hogikyan ND., Cidofovir for the treatment of recurrent respiratoru papillomatosis: a review of the literature. Pharmacotherapy. 2005; 25(7): 977-89. 16. Snoeck R, Wellens W, Desloovere C, Van Ranst M, Neasens L, De Clerq E, Feenstra Treatment of Server laryngeal papillomatosis with intralesional injections of cidofovir [(S) 1 (3-hydroxy 2 phosphonylmenthoxypropyl)cytosin e}. J Med. Virol 1998; 54: 219-225. 17. Tanna N., Sidell D., Joshi AS., Bielamowicz SA.Broekema FI, Dikkers FG., Side-effects of cidofovir in the treatment of recurrent respiratory papillomatosis. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008; 265(8): 871-9.