TERAPIA FOTODYNAMICZNA (PDT) jako nowa METODA LECZENIA NOWOTWORÓW

TERAPIA FOTODYNAMICZNA (PDT) jako nowa METODA LECZENIA NOWOTWORÓW

Zalety: nowa metoda leczenia nowotworów bardziej efektywna i selektywna niż radioterapia/chemoterapia minimalizacja efektów ubocznych

TERAPIA FOTODYNAMICZNA fotouczulacz źródło światła tlen rozpuszczony w tkance http://www.photolitec.org/

Trochę historii starożytny Egipt, Indie, Chiny -ekstrakty roślinne zawierające psoralen choroby skóry 1901 r - Niels Finsen (nagroda Nobla 1913r.) wykorzystanie światła w leczeniu niektórych chorób zakaźnych pocz. XX w. Oscar Raab, Hermann von Tappeiner -akrydyna po aktywacji światłem reaguje z tlenem niszcząc drobnoustroje 1913r badanie wpływu efektu fotodynamicznego na organizm ludzki Meyer Betz (roztw. 200 mg hematoporfiryny)

1942r. Auler i Banzer obserwacja efektu fluorescencji (+ nekroza) u zwierząt po podaniu porfiryny i naświetlaniu św. UV 1961r. Lipson selektywne gromadzenie się HpD w tk. nowotworowych lata 70-te XX w. Thomas J. Dougherty -mieszanina porfiryn wprowadzona do krwioobiegu myszy z nowotworem gruczołu mlecznego, aktywacja światłem, zniszczenie tkanki nowotworowej efekt: 1993r. - rejestracja pierwszego fotouczulacza T.J. Dougherty

TERAPIA FOTODYNAMICZNA - mechanizm działania wysokie stężenie tlenu niskie stężenie tlenu Front. Microbiol., 2012 Fizyczne podstawy efektu fotodynamicznego

diagram Jabłońskiego Czas życia 1 O 2 : H 2 O 3.5 ms D 2 O 68 ms rozp. org. 10-100 ms lipidy 50-100 ms wnętrze kom. 0.2 ms Chem. Soc. Rev., 2010

Reaktywne formy tlenu: przeważnie czynniki utleniające (duży potencjał destrukcyjny) krótkie okresy półtrwania niszczenie błon komórek oraz organelli subkomórkowych (gł. błon mitochondrialnych) anionorodnik ponadtlenkowy rodnik hydroksylowy nadtlenek wodoru tlen singletowy

Terapia fotodynamiczna Etapy: http://edoc.hu-berlin.de/ 1. Wprowadzenie fotouczulacza 2. Akumulacja fotouczulacza w tkance nowotworowej (6 godz. 4 dni) 3. Naświetlenie tkanki nowotworowej 4. Nekroza lub apoptoza bezpośrednie zniszczenie kom. nowotworowych; zasklepienie/zniszczenie naczyń krwionośnych = odcięcie dopływu tlenu i składników pokarmowych; transdukcja sygnału - zmiana metabolizmu kom. odpowiedź immunologiczna 5. Gojenie rany

Fotouczulacze: związki chemicznie czyste, o znanym i trwałym składzie minimalna toksyczność w ciemności, toksyczne tylko w obecności światła selektywna absorpcja i zatrzymanie przez tkankę nowotworową przez przynajmniej kilkadziesiąt godzin brak efektów fototoksycznych w zdrowych tkankach wysoka reaktywność fotochemiczna, zdolność do produkcji 1O 2 i innych ROS długi czas życia stanu trypletowego jak najmniejsze skutki uboczne pasma absorpcji fotouczulaczy nie powinny pokrywać się z pasmami absorpcji barwników wewnątrz organizmu

absorpcja światła w zakresie długofalowym (650-800 nm, największa penetracja tk. przez św.; tzw. okno terapeutyczne ) Materials 2015,

Fotouczulacze I generacji: Photofrin pierwszy zatwierdzony przez FDA fotouczulacz pochodna hematoporfirynowa (HpD) otrzymany w 1841 r. (Scherer) mieszanina gł. dimerów i trimerów połączonych wiąz. eterowymi e max ~3000 M -1 cm -1 przy 630 nm (niskie!) fototoksyczność: 6-8 tygodni!!! wysoka wydajność kwantowa: F = 0.89

zastosowanie: dopuszczony w Kanadzie (1993 r.) leczenie nowotworów pęcherza moczowego; przełyku (USA, 1995 r.), płuc (1998 r.), przełyku Baretta (2003 r.) wykorzystywany także w leczeniu nowotworów głowy, szyi, mózgu, skóry, piersi, klatki piersiowej, jamy brzusznej wady: mieszaniny kilku często niezidentyfikowanych porfiryn (różne własności fotodynamiczne) słaba selektywność (lokalizacja w zdrowych tkankach) niski współczynnik ekstynkcji słaba penetracja tkanek (absorpcja światła w niekorzystnym dla PDT zakresie) wysoka kumulacja w skórze (6-8 tyg. wrażliwości na światło po PDT) Inne: Photogem - mieszanina monomerów, dimerów, trimerów, Rosja i Brazylia Photosan-3 - dopuszczony do użytku klinicznego w EU

Fotouczulacze II generacji: Porfiryny pochodne: m-thpp, TPPS 4 fototoksyczność skóry 25-30 krotnie skuteczniejszy niż HpD w doprowadzeniu do nekrozy przy oświetlaniu światłem o dł. 648 nm TPPS 4 mniejsza fotochemiczna wydajność, potencjalne znaczenie w leczeniu raka podstwno-komórkowego

USA 1999r. - endogenna protoporfiryna IX (PpIX) indukowana egzogennym kw. aminolewulinowym (ALA) zatwierdzona do poza onkologicznych zastosowań PDT - np. popromienne rogowacenie - niska absorpcja (630-635 nm) - niekorzystne - szybko metabolizowany (48 godz.) - choroba Bowens a, rak podstawno- komórkowy - ALA stosowany do detekcji raka pęcherza, skóry, płuc hexaaminolewulinian HAL, Hexvix, Cysview -2010r., USA, zatwierdzony do diagnozy nowotworów pęcherza -HAL jest przekształcany do PpIX ok. 50-100x efektywniej niż ALA - badania kliniczne faza II/III - liszaje

Chloryny BPD-MA, Verteporfin, Visudyne m-thpc, Foscan Rostaporfiryn, Purlytin TM Talaporfiryn, pochodna chlorofilu a - modyfikacja strukturalna efekt: przesunięcie batochromowe pasma (640-700 nm) + e max ~ 40 000 M -1 cm -1-1999r., USA Visudyne zatwierdzone w leczeniu starczej degeneracji plamki żółtej -Verteporfin poprawa u pacjentów z rakiem skóry (nie melanoma)

Feoforbidy HPPH, Photochlor -absorpcja: 665 nm, e max ~ 47 000 M -1 cm -1 -próby kliniczne faza I/II rak przewodu pokarmowego Bakteriofeoforbidy - l max przesunięte w stronę dłuższych dł. fal (740-800 nm) + e max ~ 50 000 M -1 cm -1 WST11 hydrofilowa pochodna WST09 (Stakel ) faza II, rak prostaty

[Pd]-BChlide TOOKAD (WST09) dokładnie scharakteryzowany absorpcja światła w zakresie długofalowym (760-770 nm) wymiana Mg na Pd wzrost efektu fotodynamicznego wydajność kwantowa ISC 1 długożyciowy stan trypletowy University Collage London, UK Princess Margaret Hospital, Ontario, Kanada wysoka wydajność generowania ROS nietoksyczny w ciemności szybko metabolizowany

Texapiryny Lu-Tex (Lutrin ) -rozpuszczalny w wodzie -absorpcja przy 732 nm, e max ~ 42 000 M -1 cm -1 -faza I rak prostaty, szyi -faza II nowotwory piersi, czerniak -pod nazwą Optrin - faza II starcza degeneracja plamki żółtej -pod nazwą Antrin - badania kliniczne fotoangioplastyka (choroba wieńcowa) Ftalocyjaniny (Pc) -kompleks z metalem -l max : 670-700 nm) + e max ~ 200 000 M -1 cm -1 -AlPcS 4 stosowana w Rosji w leczeniu nowotworów żołądka, skóry, warg, piersi -fototoksyczność utrzymuje się przez kilkanaście tygodni

Inne nieporfirynowe fotouczulacze II generacji Antrachinony hiperycyna -naturalnie występująca pochodna (dziurawiec) -generacja ROS -absorpcja: 590 nm, e max ~ 44 000 M -1 cm -1 -badania kliniczne: rak podstawno-komórkowy, rak płaskonabłonkowy -wyniki: niesatysfakcjonujące -badania kontynuowane Ksantyny róż bengalski -rozpuszczalny w wodzie -absorpcja: 549 nm, e max ~ 100 000 M -1 cm -1 -badania: nowotwór piersi

Fenotiazyny błękit metylenowy, błękit toluidynowy -absorpcja: 666 nm, e max ~ 82 000 M -1 cm -1 -hodowle komórkowe (czerniak) -badania in vitro: nowotwór pęcherza -badania kliniczne: rak podstawno-komórkowy, zapalenie ozębnej, Kurkuminoidy kurkuma -naturalny barwnik (kłącza ostryża długiego) -składnik turmeriku (przyprawa) -absorpcja: 420 nm, e max ~ 55 000 M -1 cm -1 -badania pilotażowe jako czynnik do przedoperacyjnej dezynfekcji jamy ustnej -czynnik antybakteryjny

Strategie rozwoju systemów dostarczania leków: systemy pasywne i aktywne osadzanie fotouczulacza na nośniku koloidalnym (liposomy, cząsteczki polimerowe, olejowe układy zdyspergowane) pułapkowanie fotouczulacza w lipofilowym rdzeniu lipoproteiny niskiej gęstości LDL koniugaty fotouczulacz-przeciwciało monoklonalne, fotouczulacz-nanocząsteczka zalety: wysokie powinowactwo wiążącej cząstki do receptora lub antygenu docelowej powierzchni bezpośrednia lub bardziej specyficzna lokalizacja (zwiększenie wydajności PDT, mniejsze stężenia fotouczulaczy)

Biologiczne aspekty odpowiedzi organizmu na PDT -odpowiedź na uszkodzenie w zależności od czynników zewnętrznych i wewnętrznych -indukcja dopowiedzi immunologicznej, niszczenie struktury nowotworu, umożliwienie bezpośrednich oddziaływań między kom. ukł. immunolog. a nowotworowymi śmierć kom. nowotworowych na drodze bezpośredniej i pośredniej -uszkodzenia w miejscu kumulacji fotouczulacza -bezpośrednia śmierć (nekroza i/lub apoptoza) -trwałe niedotlenienie kom. nowotworowych -efekt naczyniowy lokalizacja fotouczulaczy mitochondria, lizosomy, siateczka endoplazmatyczna, aparat Golgiego, błony komórkowe

ZASTOSOWANIA PDT: Leczenie nowotworów: nowotwór płaskonabłonkowy płuc przełyk, płuca trzustka, jama brzuszna, pęcherz głowa i szyja mózg glejak wielopostaciowy (zabieg chirurgiczny + PDT) skóra narządy rodne oczy Inne: Int. J. Mol. Sci. 2015 dermatologia: leczenie zmian przednowotworowych, nowotworowych, nienowotworowych sterylizacja preparatów krwi niszczenie płytek miażdżycowych terapia wspomagająca po zabiegach chirurgicznych leczenie przewlekłych owrzodzeń, zainfekowanych oparzeń, infekcji ustnych odkażanie powierzchni przemysłowych i szpitalnych

http://www.peaumontreal.com/ Przykłady chorób leczonych PDT: popromienne rogowacenie (AK) -odpowiedź na poziomie 70-90% rak podstawno komórkowy (BCC) -odpowiedź na poziomie 53-87% choroba Bowen a (BD) -odpowiedź na poziomie 86-93% Int. J. Mol. Sci. 2015

Inne zastosowania PDT (próby): -fotodynamiczna antybakteryjna chemioterapia (PACT) -leczenie brodawczakowatości (ludzki wirus brodawczaka HPV) brodawczakowatość ukł. oddechowego, szyjki macicy -trądzik młodzieńczy - łuszczyca -twardzina skóry choroby skóry -znamię łojowe -sarkoidoza -choroba Darier a, choroba Hailey-Hailey

PDT w Polsce: badania diagnostyczne i terapeutyczne z zakresu: dermatologii gastroenterologii laryngologii pulmonologii ginekologii ortopedii stosowane fotouczulacze: 5-ALA, Photofrin ośrodki: Centrum Laserowej Diagnostyki i Terapii Fotodynamicznej w Bytomiu Klinika Urologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi Katedra Ginekologii i Położnictwa Śląskiego Uniwersytetu Medycznego Klinika Ginekologii Onkologicznej B Centrum Onkologii w Warszawie Klinika Chorób Przyzębia Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku