Inwazyjne zakażenia Grzybicze u chorych w Oddziale Anestezjologii i Intensywnej Terapii Krzysztof Kusza Katedra i Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii C.M. Bydgoszcz, U.M.K. Toruń Katedra Anestezjologii i Intensywnej Terapii Uniwersytet Medyczny w Poznaniu
Candida sp. jest najczęstszą przyczyną grzybic inwazyjnych w OIT Należy jako 4 lub 5 patogen do najczęściej izolowanych z posiewów krwi (2004) Papas PG i wsp. Clin Infect Dis
IDSA (Infectious Diseases Society of America (2004) Podsumowanie wiedzy na temat grzybic inwazyjnych. Jako Guidelines for treatment of Candidiasis
Grzybica inwazyjna to inaczej Grzybica układowa Grzybica zajmująca głęboko położone tkanki Grzybica zajmująca ważny lub ważne dla życia narządy Której towarzyszy Znamiennie wysoka chorobowość i śmiertelność
Grzybica inwazyjna to inaczej Zajęte przez proces chorobowy takie narządy jak: Nerki Śledziona Wątroba Płuca Grzybica rozsiana ( disseminated candidiasis)
Grzybica inwazyjna spełnia wszystkie kryteria: - sepsy - ciężkiej sepsy - wstrząsu septycznego Zgodnie z kryteriami diagnostycznymi (SSC) 2004
Rozpoznanie - rzadko charakterystyczne zmiany w siatkówce - rzadko guzki skórne - raczej objawy ogólne związane z aktywnym zakażeniem + wzrost patogenu z materiału z natury jałowego - u chorych z obniżoną odpornością Za wynik pozytywny można uznać wzrost kultur pochodzących z miejsc z natury nie jałowych
Rozpoznanie - mikrobiologiczne często z opóźnieniem - mikrobiologiczne często negatywne - w obecności niekwestionowanej sepsy - wielokrotnie z tego powodu terapia ma charakter empiryczny - dowiedziono, że tylko wczesna terapia zmniejsza śmiertelność Pelz RK i wsp. J Intensive Care Med. 2000; 15;255 SENTRY Programme: Diagn Microbial Infect Dis 1999
Candida sp. - Candida albicans jest nadal przodującym patogenem grzybiczym w OIT - Candida glabrata staje się dominującym patogenem grzybiczym w OIT Pappas PG i wsp. Clin Inf Dis 2003; 37:634
Candida sp. zmiana warty - bezpośredni skutek nadużywania fluconazolu w ostatniej dekadzie Zarówno w: Profilaktyce Terapii długoterminowej u chorych wysokiego ryzyka Jako pierwszy wybór w terapii empirycznej u nie neutropenicznych chorych!!! Kontoyiannis DP i wsp. Lancet 2002;359:1135
Zmiana warty - w rezultacie flukonazol zmniejszając częstość występowania candidozy spowodował zagrożenie wystąpienia incydentów zakażeń grzybiczych opornych na azole Singh N. Clin Infect Dis 2001; 33:1692
Zakażenie wieloma patogenami candida sp. USA - 1995-97 wielogrzybicze zakażenia spotykano w 5% Śmiertelność wynosiła 15% Pappas 2003 Clin Infect Dis
1447 chorych z candydemią(usa) - śmiertelność ogólna 47% - śmiertelność bezpośrednio związana z zakażeniem = 10-15% - najwyższa śmiertelność Candida albicans (14%) - jeśli 2 patogeny grzybicze (15%) - większość zgonów w przeciągu 10-14 dni od uzyskania pozytywnego wyniku mikrobiologicznego - terapia zatem =14 dni od ostatniego (+) badania Mora-Duarte J i wsp. N Engl J Med. 2002 347:2020 (2004) Papas PG i wsp. Clin Infect Dis
Cóż zatem pozostało w terapii??? Skoro zwiększyła się dramatycznie liczba leków przeciwgrzybiczych A Chorobowość i śmiertelność wzrastają odpowiednio 17% i 19% Rex JH i wsp. 2003 Clin Infect Dis 36:1221
Stan faktyczny Wg. IDSA (Infectious Diseases Society of America) Badania randomizowane wieloośrodkowe dotyczą analizy pozytywnych badań mikrobiologicznych we krwi Brak badań oceniających hodowle z wolnej jamy otrzewnowej lub układu moczowego (nagminne w OIT) Yamaura DLR i wsp. CMAJ, 1999 160:493
Amphoterycin B deoxycholate (fungizone) - stosowana od 1959 do dnia dzisiejszego. - kliniczne ograniczenia dla stosowania leku - dawka nie powinna przekraczać 0,6 mg/kg - dawka maksymalna 1,0 mg/kg - oporność wyjątkowo rzadka - C. lusitaniae oraz niektóre patog. C. g., C. k. - mogą wymagać większych toksycznych dawek Ostrosky-Zeichner L. i wsp. Amphotericin B: time for a new gold standard Clin Infect Dis 37:415
Ambisome, Abelcet - zmniejszenie toksyczności - zwiększenie dawek ( 3mg/kg) i (5mg/kg) - uznane za złoty standard Ostrosky-Zeichner L. i wsp. Amphotericin B: time for a new gold standard Clin Infect Dis 37:415
Ambisome, Abelcet - korzyści z ich stosowania w OIT wynikają raczej z Mniejszej toksyczności niż z większej skuteczności U chorych z kryptokokowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych nadal Fungizone (24h infuzji dożylnej) Imhof A i wsp. Clin Infect Dis, 2003, 36:943
Fluconazol - alternatywna terapia u chorych bez neutropenii - nieskuteczny dla C. g. oraz C. k. - C. g. może odpowiadać na leczenie wysokimi dawkami - zwiększa oporność C. albicans na azole - raczej hamuje wzrost, nie zabija! - odpowiada za wzrost zakażeń Candida G. w OIT Singh N Clin Infect Dis 2001 33:1692
Vorikonazol - triazol drugiej generacji - zarejestrowany w celu leczenia grzybic inwazyjnych Candida sp. w tym C. krusei - ryzyko krzyżowej oporności z azolami - aktywność raczej fungistatyczna niż grzybobójcza - zależność od genetycznej aktywności P-450 - potencjalnie zdolny do nieprzewidzianych interakcji, zależny od izoenzymu cytochromu P-450 - leczenie czasami należy kontynuować>12 tyg. Jonhson LB i wsp. Clin Infect Dis 2003; 36:630
Caspofungin - działanie grzybobójcze w zakresie C. sp. w podobnym zakresie jak Amfoterycyna B postać klasyczna - badania wieloośrodkowe wskazują na większą skuteczność caspofunginy (śmiertelność mniejsza o 4-7%) - jednak wykluczono chorych z terapią błędnie rozpoczętą - tylko kilku chorych z grzybicą jamy brzusznej i w obrębie klatki piersiowej - 18% chorych dotkniętych było C. parapsilosis charakteryzująca się niską śmiertelnością (2%) Walsh TJ 2002; N Eng J Med. 347:2070
Caspofungin v. Amphoterycyna B - stanowi pełną alternatywę - jednak może pojawić się Spontaniczna mutacja enzymu odpowiadającego za syntezą glucanu (in vitro) (oporność) - interakcje (cyklosporyna, tacrolimus)-obniżenie poziomu leku w surowicy krwi (cytochrom P- 450) Jonhson i wsp. Expert Opin Pharmacother 2003; 4:807
Wnioski - żaden z leków nie posiada jednoznacznej wyższości w leczeniu inwazyjnej candydozy w OIT - toksyczność (amphoterycyna, voriconazol) - oporność + ograniczenia (caspofungin, fluconazol) - interakcje (caspofungin, voriconazol) - niestabilność poziomu w sur. (voriconazol) Svoboda P i wsp. Yerbook of Intensive Care and Emergency Medicine, Springer 2006