Maropitant (Cerenia TM, Pfizer Animal

Nowe dane na temat maropitantu leku przeciwwymiotnego z grupy antagonistów receptora neurokininowego typu- Jacek Lewicki z Zakładu Farmakologii i Toksykologii Katedry Nauk Przedklinicznyc Wydziału Medycyny Weterynaryjnej w Warszawie Maropitant (Cerenia TM, Pfizer Animal Healt) jest nowym, wysoko selektywnym antagonistą receptora NK -neurokininowego o silnyc właściwościac przeciwwymiotnyc, przeznaczonym do stosowania wyłącznie u psów. Badania neurofarmakologiczne wskazują, że działanie przeciwwymiotne maropitantu jest następstwem blokowania receptorów typu NK, położonyc w obrębie ośrodka wymiotnego, zwłaszcza w jądrze pasma samotnego (, ). Lek ten może być stosowany u psów w profilaktyce oraz terapii wymiotów wywołanyc różnymi czynnikami etiologicznymi. Jednak szczególnie polecany jest w profilaktyce wymiotów będącyc następstwem coroby lokomocyjnej lub cemioterapii onkologicznej, zwłaszcza prowadzonej z użyciem cisplatyny (3, 4). Szczegółowa carakterystyka właściwości farmakologicznyc oraz zastosowań klinicznyc maropitantu u psów została przedstawiona w poprzednic opracowaniac (3, 4). Już wtedy zwrócono uwagę na fakt, że opisy niektóryc właściwości farmakologicznyc maropitantu są oparte wyłącznie na oficjalnyc (EMEA, FDA) streszczeniac dokumentacji rejestracyjnej lub krótkic doniesieniac kongresowyc, ponieważ większość informacji na jego temat objęta jest klauzulą poufności. W grudniu 008 r. pojawiło się kilka nowyc artykułów dotyczącyc działania oraz stosowania maropitantu u psów (5, 6, 7), które stanowią istotne uzupełnienie treści prezentowanyc we wcześniejszym opracowaniu (3, 4). Biorąc to pod uwagę, autor publikacji uznał za właściwe przedstawić stosowne uzupełnienie, zwłaszcza że w nowyc opracowaniac po raz pierwszy uwzględniono wyniki oceny aktywności przeciwwymiotnej maropitantu u psów w przebiegu parwowirozy (7). Ponadto w Journal of Veterinary Parmacology and Terapeutics (nr 3, 008) po raz pierwszy przedstawiono informacje na temat farmakokinetyki oraz wyniki wstępnej oceny bezpieczeństwa i skuteczności przeciwwymiotnej maropitantu u kotów (8). Efekty farmakologiczne Działanie przeciwwymiotne antagonistów receptora NK -neurokininowego (CP-99,994 i GR03040) u psów opisano po raz pierwszy w 995 r. Wykazano wtedy m.in., że CP-99,994 skutecznie amował wymioty indukowane ośrodkowym działaniem apomorfiny (agonista receptora D -dopaminergicznego) lub obwodowym działaniem CuSO 4 (9). Z kolei GR03040 okazał się skuteczny w amowaniu odrucu wymiotnego u psów, po podaniu wyciągu z korzenia wymiotnicy (0). Jednak dopiero w 00 r. dowiedziono, że działanie przeciwwymiotne CP-99,994 u psów jest następstwem blokowania receptorów NK -neurokininowyc na poziomie ośrodka wymiotnego, a nie strefy cemoreceptorowej. U psów, którym cirurgicznie zniszczono obszar strefy cemoreceptorowej obserwowano bowiem wymioty po doustnym podaniu CuSO 4 lub brak wymiotów po dożylnej iniekcji apomorfiny. Jednocześnie wykazano, że u psów ze zniszczoną strefą cemoreceptorową dożylna iniekcja CP-99,994 zapobiegała wystąpieniu reakcji wymiotnej indukowanej doustnym podaniem CuSO 4 (). Podobną zależność wykazano także w najnowszym opisie doświadczeń z użyciem maropitantu (6). U psów, którym roztwór cytrynianu maropitantu wprowadzono podskórnie w dawce mg/kg m.c. (godzinę przed iniekcją apomorfiny lub przed doustnym podaniem syropu zawierającego wyciąg z korzenia wymiotnicy ), obserwowano bowiem niemal całkowite zaamowanie odrucu wymiotnego w obydwóc grupac zwierząt (ryc. ). Ponadto badania porównawcze wykazały, że w amowaniu wymiotów indukowanyc działaniem apomorfiny skuteczne Maropitant a novel antiemetic drug from te group of neurokinin type- antagonists an update Lewicki J., Division of Parmacology and Toxicology, Department of Preclinical Sciences, Faculty of Veterinary Medicine, Warsaw University of Life Sciences SGGW Maropitant (CJ-,97, Cerenia TM ) is te fi rst selective nonpeptide NK -neurokinin receptor antagonist developed to treat and prevent vomiting in dogs. In a series of new experiments performed in dogs, maropitant was very effective in preventing vomiting resulted from stimulation of eiter central or periperal emetic patways, wereas te oter drugs examined prevented vomiting caused only by central (metoclopramide, clorpromazine) or periperal stimulation (ondansetron). In cats, maropitant was also effective in preventing vomiting induced centrally by xylazine. New studies ave also sown tat maropitant is igly effective in preventing motioninduced emesis in dogs and cats, and in emesis due to various etiologies in dogs (e.g. parvoviral enteritis). New data on parmacokinetics and safety of maropitant in cats were also presented. Results of tese experiments sowed tat maropitant as a long terminal alf-live of 37 ours and oral bioavailability of 50%. Moreover, maropitant was well tolerated and safe in different experiments performed in cats. Tis article is an update to te reviews publised in 008. Keywords: maropitant, CJ-,97, neurokinin NK receptor blocker, tacykinin NK receptor antagonist, substance P, antiemetic drugs. są także inne leki przeciwwymiotne, takie jak metoklopramid lub cloropromazyna. Wymioty stymulowane działaniem alkaloidów, zawartyc w wyciągu z korzenia wymiotnicy, były natomiast skutecznie amowane przez ondansetron specyficznego antagonistę receptora 5-HT 3 - serotoninergicznego (ryc. ). Potwierdza to wcześniejsze obserwacje u ludzi i fretek, że mecanizm indukowania wymiotów za pośrednictwem emetyny i cefaliny jest najprawdopodobniej związany (podobnie jak w przypadku cisplatyny) z pobudzaniem obwodowyc receptorów 5-HT 3 -serotoninergicznyc przez serotoninę uwalnianą z komórek enterocromocłonnyc błony śluzowej jelita (3, 4). Obecnie nie można jednak wykluczyć, że w zależności od gatunku ssaka w działaniu wymiotnym alkaloidów wymiotnicy nie uczestniczą także ośrodkowe receptory 5-HT 3 -serotoninergiczne, umiejscowione w strefie cemoreceptorowej lub Wyciąg z korzenia wymiotnicy (w praktyce wykorzystuje się suszone korzenie roślin, tj. Cepaelis acuminata lub Cepaelis ipecacuana) zawiera alkaloidy o silnym działaniu wymiotnym, m.in. emetynę oraz dwukrotnie silniejszą cefalinę, które stanowią ponad 90% alkaloidów zawartyc w sucym ekstrakcie. W 30 ml farmakopealnego syropu (Ipecac Syrup, USP) znajduje się około 4 mg emetyny i około 3 mg cefaliny () Życie Weterynaryjne 009 84(3) 3

Liczba epizodów wymiotowania,5,0,5,0 0,5 0,0 placebo maropitant apomorfina ośrodku wymiotnym, zwłaszcza że taki mecanizm działania wymiotnego jest postulowany dla cisplatyny u psów i kotów (5, 6). W doświadczeniu przeprowadzonym na 4 kotac (n=6/grupę badaną lub kontrolną), w którym wymioty indukowano domięśniową iniekcją ksylazyny (preferencyjny agonista receptora α - adrenergicznego), w dawce 0,44 mg/kg m.c., stopień zaamowania reakcji wymiotnej po iniekcji lub doustnym wprowadzeniu maropitantu ( mg/kg m.c., godziny przed iniekcją ksylazyny) wynosił 76,4% (po iniekcji podskórnej), 90% (po doustnym podaniu kapsułek) oraz 00% po iniekcji dożylnej. Gdy kapsułki z maropitantem ( mg/kg m.c.) były podawane 4 godziny przed iniekcją ksylazyny, stopień zaamowania reakcji wymiotnej u kotów (n = 6) nadal był wysoki i wynosił 66% w stosunku do placebo (n = 6). Wyników działania przeciwwymiotnego maropitantu u kotów po zastosowaniu apomorfiny (0,04 mg/kg m.c., i.v.) lub wyciągu z korzenia wymiotnicy (0,5 ml/kg m.c., p.o. jako syrop) nie przedstawiono, ponieważ w przy takim poziomie dawkowania (użyto dawek zwykle stosowanyc u psów) koty w ogóle nie wymiotowały (8). Dzięki mecanizmowi działania na poziomie ośrodka wymiotnego, maropitant skutecznie amuje wymioty u psów i kotów, niezależnie od rodzaju czynnika cemicznego wyzwalającego reakcję wymiotną (po cisplatynie, alkaloidac zawartyc w wyciągu z korzenia wymiotnicy, apomorfinie, ksylazynie) lub rodzaju aktywacji naurologicznej ośrodkowa/obwodowa. metoklopramid Efektywność terapeutyczna ondansetron wyciąg z korzenia wymiotnicy Nowe wyniki oceny skuteczności przeciwwymiotnej maropitantu przedstawiono także w odniesieniu do profilaktyki coroby lokomocyjnej u klinicznie zdrowyc psów (5). Badania kliniczne (w doświadczeniac użyto 63 psy; maropitant podawano doustnie w postaci tabletek, w jednorazowej dawce 8 mg/kg m.c.) przeprowadzono w etapac w 6 amerykańskic (USA) klinikac weterynaryjnyc. W pierwszym etapie badań z użyciem 38 psów, tabletki podawano godziny przed -godzinną podróżą samocodem. W drugim etapie (5 psów), tabletki podawano 0 godzin przed -godzinną podróżą samocodem. W obydwóc etapac doświadczenia stwierdzono u psów silne zaamowanie reakcji wymiotnej, będącej następstwem coroby lokomocyjnej. W pierwszym etapie badań stopień redukcji dla liczby psów, które wymiotowały był bardzo wysoki i wynosił 86,%; w drugim zaś 76,5% (tab. ). Uzyskane w USA wyniki oceny skuteczności przeciwwymiotnej maropitantu w profilaktyce coroby lokomocyjnej u psów potwierdzają więc wcześniejsze wyniki badań europejskic (stopień redukcji dla liczby psów, które wymiotowały wynosił 78%), w któryc profilaktyczne dawki maropitantu (8 mg/kg m.c., p.o.) testowano tylko w okresie godziny przed podróżą samocodem (7). W kolejnej publikacji dotyczącej skuteczności przeciwwymiotnej maropitantu u psów przedstawiono wyniki testów klinicznyc przeprowadzonyc w 9 klinikac weterynaryjnyc w USA (7). Spośród cloropromazyna Ryc.. Wyniki oceny skuteczności wybranyc leków przeciwwymiotnyc u psów. Liczbę epizodów wymiotowania przedstawiono jako wartości średnie z modelu regresji least squares mean (LS mean). Placebo (0,9% NaCl 0, ml/kg m.c.), maropitant ( mg/kg m.c.), metoklopramid (0,5 mg/kg m.c.) oraz cloropromazynę (0,5 mg/kg m.c.) wstrzykiwano podskórnie. Ondansetron (0,5 mg/kg m.c.) wstrzykiwano dożylnie. Iniekcje 0,9% NaCl oraz leków przeciwwymiotnyc wykonano za każdym razem u 0 psów (0 samic i 0 samców) godzinę przed dożylną iniekcją apomorfiny (0, mg/kg m.c.; n = 0) lub przed doustnym podaniem syropu (0,5 ml/kg m.c.; n = 0) zawierającego wyciąg z korzenia wymiotnicy. Symbole lub oznaczają istotną statystycznie (P < 0,05) różnicę w stosunku do wyniku uzyskanego odpowiednio dla 0,9% NaCl lub maropitantu. Mecanizmy działania wymienionyc wyżej leków przeciwwymiotnyc zostały szczegółowo opisane we wcześniejszym opracowaniu (3, 4) 78 psów włączonyc do doświadczenia, 75 psów (69 w grupie placebo, 06 w grupie maropitant ) było ocenianyc w teście bezpieczeństwa, natomiast 5 psy (64 w grupie placebo, 88 w grupie maropitant ) były oceniane w badaniac skuteczności terapeutycznej (3 psy wykluczono z dalszyc badań głównie z powodu błędów w dawkowaniu maropitantu). Z punktu widzenia etiologii wymiotów największą grupę wśród badanyc zwierząt stanowiły psy, które wymiotowały w przebiegu parwowirozy (n = 7; tab. ). W pozostałyc przypadkac wymioty były następstwem m.in. zapalenia żołądka i jelit (n = 59), zapalenia żołądka (n = 9), ostrego zapalenia trzustki (n = 7) lub nieodpowiedniej diety (n = 7). Spośród 5 psów ocenianyc w teście skuteczności, 3 psy (50%) z grupy placebo nadal wymiotowały (przynajmniej jeden raz) po iniekcji 0,9% roztworu NaCl, podczas gdy w grupie maropitant ( mg/kg m.c., s.c.) liczba psów wymiotującyc po pierwszej iniekcji leku (w kolejnyc dniac psy albo nie otrzymywały maropitantu, albo otrzymywały podskórne lub doustne dawki maropitantu) wynosiła tylko 4 (,8%; tab. ). Ponadto, przy uwzględnieniu wyników pocodzącyc tylko z klinik, w któryc testy skuteczności terapeutycznej lub bezpieczeństwa przeprowadzono z użyciem minimum psów w grupie placebo (placebo: n = 54; maropitant: n = 45), okazało się, że u znacznej większości ospitalizowanyc zwierząt (07 psów 74%), niezbędne było tylko jedno lub maksymalnie dwukrotne zastosowanie maropitantu w celu zaamowania wymiotów (7). Badania kliniczne u psów wskazują, że maropitant bardzo skutecznie zapobiega wystąpieniu wymiotów będącyc następstwem stosowania cisplatyny u pacjentów onkologicznyc. Wysoką skuteczność przeciwwymiotną maropitantu u psów stwierdzono także w profilaktyce coroby lokomocyjnej oraz podczas leczenia różnyc corób/stanów patologicznyc, przebiegającyc z objawami zapalenia przewodu pokarmowego, zwłaszcza w przebiegu parwowirozy. Działania niepożądane Od dawna wiadomo, że specyficzni antagoniści receptora NK -neurokininowego, oprócz silnyc właściwości przeciwwymiotnyc, mają także silne właściwości anksjolityczne i/lub antydepresyjne, będące następstwem modulacji ośrodkowej transmisji adrenergicznej i serotoninergicznej (8, 9). Działania takie, m.in. w odniesieniu do CP-99,994, CP-,7 oraz L-74,694, stwierdzano dotycczas wyłącznie w doświadczeniac przeprowadzanyc na myszac, szczurac, świnkac morskic lub gerbilac (0, ). Objawy 3 Życie Weterynaryjne 009 84(3)

osłabienia i depresji, zmniejszenie masy ciała, pojedyncze przypadki braku apetytu, wymiotów oraz luźnyc stolców lub biegunki stwierdzano także u pojedynczyc psów (szczenięta rasy beagle w wieku 78 tygodni), podczas toksykologicznyc testów tolerancji doustnyc dawek maropitantu (8 i 4 mg/kg m.c./dzień przez 6 dni), jednakże szczegółowyc wyników tyc badań dotycczas nie opublikowano (4). Wyniki badań toksykologicznyc oraz wstępne rezultaty oceny bezpieczeństwa maropitantu w warunkac klinicznyc wskazują, że stosowanie tego leku u psów w wieku 6 tygodni nie stwarza poważnyc zagrożeń dla zdrowia lub życia tyc zwierząt. Jedyną właściwością maropitantu, która może być powodem nielicznyc działań niepożądanyc, wydaje się być drażniące działanie cytrynianu maropitantu w obrębie błony śluzowej przewodu pokarmowego, prowadzące do anoreksji, pojedynczyc epizodów nudności/wymiotów lub przemijającej biegunki. Takie działania mogą być częściej obserwowane u psów, którym tabletki z maropitantem podawano na czczo (4). W najnowszyc badaniac z użyciem 38 psów, w któryc oceniano skuteczność terapeutyczną maropitantu w przebiegu coroby lokomocyjnej (8 mg/kg m.c.; tabletki podawano u klinicznie zdrowyc psów godziny przed -godzinną podróżą samocodem), również stwierdzono występowanie tylko nielicznyc działań niepożądanyc. Po raz pierwszy w badaniac klinicznyc u psów, zaobserwowano jednak objawy działania neurodepresyjnego w postaci osłabienia i/lub senności. Działania takie stwierdzono u trzec psów; u jednego psa stwierdzono natomiast obecność śluzu w kale (5). Podobnyc działań niepożądanyc maropitantu nie obserwowano jednak w najnowszyc badaniac klinicznyc przeprowadzonyc z udziałem 06 psów, u któryc wymioty były następstwem ciężkic corób (głównie stanów zapalnyc w obrębie przewodu pokarmowego; tab. ), przebiegającyc z wysoką gorączką, biegunką oraz niewydolnością narządów wewnętrznyc. W badaniac tyc nie stwierdzono działań niepożądanyc maropitantu, mimo że częstotliwość występowania różnyc objawów patologicznyc była u psów bardzo wysoka 37,7% (w grupie placebo ) oraz 4,8% (w grupie maropitant ). Według opinii lekarzy, którzy nadzorowali przebieg leczenia zwierząt, stwierdzane objawy były związane z przebiegiem coroby, a nie z działaniem maropitantu. W badaniac tyc nie stwierdzono także przypadków złej tolerancji miejscowej po iniekcjac podskórnyc roztworu cytrynianu maropitantu (7). Tabela. Wyniki badania skuteczności przeciwwymiotnej maropitantu u psów podatnyc na wymioty będące następstwem coroby lokomocyjnej (5) Badanie, liczba zwierząt n Tabela. Etiologia wymiotów oraz wyniki ogólnej skuteczności terapeutycznej maropitantu u psów ospitalizowanyc przez 35 dni (7) Maropitant jest lekiem bezpiecznym, carakteryzującym się dobrą tolerancją oraz niewielką częstotliwością występowania działań niepożądanyc. U psów obserwowano przede wszystkim luźne stolce lub biegunkę, anoreksję, nudności, wymioty, a także ogólne osłabienie i senność. Sporadycznie stwierdzano także złą tolerancję iniekcji podskórnyc, manifestującą się bolesnością i/lub obrzękiem miejsca iniekcji oraz wokalizacją. Wstępne badania na kotac Liczba psów, które wymiotowały placebo Badania przedkliniczne maropitantu na kotac uwzględniały miejscową tolerancję iniekcji podskórnyc, badanie toksyczności dawek wielokrotnyc, analizę farmakokinetyki, ocenę efektywności przeciwwymiotnej po zastosowaniu różnyc substancji farmakologicznyc o znanym mecanizmie działania wymiotnego oraz ocenę skuteczności w profilaktyce coroby lokomocyjnej (8). maropitant Badania tolerancji leku Stopień redukcji dla liczby psów, które wymiotowały. etap, n = 38 7 (5,%) 0 (7,%) 86,% [(70)/7] 00%. etap, n = 5 7 (68,0%) 4 (6,0%) 76,5% [(74)/7] 00% maropitant (w postaci tabletek doustnyc) podano w jednokrotnej dawce 8 mg/kg m.c., godziny przed -godzinną podróżą samocodem; w grupie placebo podano takie same tabletki, ale bez maropitantu maropitant (w postaci tabletek doustnyc) podano w jednokrotnej dawce 8 mg/kg m.c., 0 godzin przed -godzinną podróżą samocodem; w grupie placebo podano takie same tabletki, ale bez maropitantu Etiologia wymiotów Parwowiroza (zapalenie jelit) Zapalenie żołądka i jelit Zapalenia żołądka Ostre zapalenie trzustki Nieodpowiednia dieta Zapalenie jelit Krwotoczne zapalenie żołądka i jelit Ostra niewydolność nerek Ciało obce w przewodzie pokarmowym wszystkie (n = 75) 7 (6,%) 59 (,5%) 9 (0,5%) 7 (9,8%) 7 (6,%) 8 (,9%) 7 (,5%) 4 (,5%) 4 (,5%) Liczba psów użytyc w doświadczeniu placebo (n = 69) (3,9%) (5,9%) 3 (4,3%) 8,6%) 6 (8,7%) 3 (4,3%) (,9%) (,9%) (,4%) maropitant 3 (n = 06) 50 (4,3%) 48 (3,3%) 6 (,6%) 9 (9,%) (5,3%) 5 (,4%) 5 (,4%) (,0%) 3 (,5%) podano tylko najczęstsze przyczyny wymiotowania podskórnie 0,9% NaCl lub doustnie w postaci tabletek bez maropitantu 3 podskórnie w dawce mg/kg m.c. (pierwsza i kolejne dawki) lub doustnie (w postaci tabletek) w dawce mg/kg m.c. (z wyjątkiem pierwszej dawki) Etiologia wymiotów Ogólna skuteczność terapeutyczna liczba psów nadal wymiotującyc po pierwszej dawce placebo (n = 64) maropitant 4 (n = 88) Nie określono w publikacji 3 (50%) 4 (,8%) podskórnie 0,9% NaCl lub doustnie w postaci tabletek bez maropitantu 4 podskórnie w dawce mg/kg m.c. Przeprowadzono oddzielne doświadczenia. Pierwsze doświadczenie przeprowadzono z użyciem 6 kotów o masie ciała 8 kg. Eksperymentalny roztwór cytrynianu maropitantu (substancję rozpuszczono w 0% roztworze wodnym sulfobutyloeteru-β-cyklodekstryny; SBECD) wstrzykiwano podskórnie w jednokrotnej dawce wynoszącej: mg/kg m.c. (n = );,5 mg/kg m.c. (n = ) oraz 5 mg/kg m.c. (n = ). Koty były obserwowane przed iniekcją, przez 4 godziny po iniekcji w sposób ciągły, a następnie co godzinę przez kolejne 4 godziny. W drugim doświadczeniu użyto natomiast 5 kotów (8 kg m.c.), którym przez 4 kolejne dni wstrzykiwano roztwór cytrynianu maropitantu w dawce 0,5 mg/kg m.c. (iniekcje podskórne wykonywano w tym samym miejscu, w okolicy lewej łopatki). Koty były obserwowane Życie Weterynaryjne 009 84(3) 33

Tabela 3. Parametry farmakokinetyczne maropitantu u psów i kotów (8, ) Parametr t max F t /el Cl B V d t max F t /el Cl B V d Jednostki μg/l % ml/min/kg l/kg μg/l % ml/min/kg l/kg przed iniekcją oraz, 8 i 4 godziny po każdej iniekcji. W obydwóc doświadczeniac nie stwierdzono żadnyc nienormalnyc zacowań, zmian w przytomności, apetycie, ani zmian w czynności układu krążenia. Wielokrotne iniekcje podskórne były dobrze tolerowane przez wszystkie koty i nie stwierdzano występowania żadnyc miejscowyc objawów złej tolerancji, takic jak bolesność lub obrzęk (8). Toksyczność dawek wielokrotnyc Doświadczenie przeprowadzono na 30 zdrowyc kotac (użyto 5 samców i 5 samic 5 grup po 6 kotów, w wieku około 6 miesięcy i masie ciała,4,0 kg w momencie rozpoczęcia doświadczenia). W poszczególnyc grupac zwierząt roztwór cytrynianu maropitantu (0 mg/ml) wstrzykiwano podskórnie, w dziennej dawce: 0 (placebo), 0,5 mg/kg m.c.,,5 mg/kg m.c.,,5 mg/kg m.c. oraz 5 mg/kg m.c. przez 5 kolejnyc dni. Wszystkie koty były ważone i badane dnia i 5 dnia przed eutanazją. Ponadto każdego dnia rutynowe obserwacje kliniczne prowadzono u kotów godzinę przed iniekcją, przez 0 minut po iniekcji oraz po, 4 i 8 godzinac od iniekcji. W trakcie doświadczenia oceniano Wartości średnie parametrów, dawka, drogi wprowadzenia, liczba zwierząt n mg/kg m.c., i.v. n = 8 / 8 (psy) Psy 4,36 / 6,5 6, / 8 4,38 / 6,95 Koty 6,5 4,6 6, mg/kg m.c., s.c. n = 6 / 8 (psy) 9 / 46,3 0,75 /,4 90,7 / 7,75 / 9 69 0,5 7 7, mg/kg m.c., p.o. 3 n = 6 (psy) 3,7, 3,7 / 37 5,9 56 50 3, u psów wstrzykiwano 0,% roztwór maropitantu w 0,9% NaCl zawierającym 0% etanolu; u kotów wstrzykiwano 0,5% roztwór cytrynianu maropitantu w 0,9% NaCl u psów wstrzykiwano % roztwór cytrynianu maropitantu (prototypowy roztwór komercyjny); u kotów wstrzykiwano 0,5% roztwór cytrynianu maropitantu w 0% SBECD 3 u psów podawano cytrynian maropitantu w postaci tabletek; u kotów podawano cytrynian maropitantu w postaci kapsułek dane pocodzą z dwóc różnyc doświadczeń wartość dla dawki mg/kg m.c. (n = 8) wartość dla dawki 8 mg/kg m.c. (n = 8) zakres wartości wartość ustalona na podstawie analizy wykresu; w treści artykułu podano natomiast 3 (?) Objaśnienia skrótów: stężenie maksymalne, t max czas wystąpienia, F ułamek dawki wcłonietej do krwiobiegu, t /el biologiczny okres półtrwania w fazie eliminacji, Cl B klirens całkowity (osocza), V d objętość dystrybucji m.in. ogólny stan zdrowia, ilość pobieranego pokarmu, prowadzono kliniczną ocenę miejsca iniekcji podskórnej, wykonywano podstawowe badania ematologiczne oraz biocemiczne (krew, mocz). Próbki krwi pobierano także do badania farmakokinetyki maropitantu (patrz niżej). Po eutanazji, która nastąpiła po 4 godzinac od ostatniej iniekcji roztworu cytrynianu maropitantu, przeprowadzono autopsję. Oceniono masę narządów wewnętrznyc i wykonano badania istopatologiczne różnyc tkanek, w tym tkanki podskórnej z miejsca iniekcji. Przeprowadzone doświadczenia wykazały dobrą tolerancję wielokrotnyc dawek maropitantu u kotów. Kliniczna ocena miejsca iniekcji % roztworu cytrynianu maropitantu nie wykazała istotnyc różnic w stosunku do zwierząt w grupie kontrolnej. Podczas autopsji stwierdzano jednak liczne ogniska przekrwienia w miejscu iniekcji. W badaniac istopatologicznyc tkanki podskórnej pobranej z miejsca iniekcji wykazano zapalenie włóknikowe oraz wybroczyny (tylko koty z dawką maropitantu,5 mg/kg m.c.), przy czym nasilenie i rozległość obserwowanyc zmian były wprost proporcjonalne do użytej dawki maropitantu. Ponadto u kotów nie stwierdzono występowania żadnyc innyc nieprawidłowości będącyc następstwem działania maropitantu (8). Farmakokinetyka Przeprowadzono dwa oddzielne doświadczenia. W pierwszym doświadczeniu z użyciem 30 kotów (opis patrz wyżej), po podskórnyc iniekcjac % roztworu cytrynianu maropitantu w dawkac 0,55 mg/kg m.c./dzień przez 5 kolejnyc dni (próbki do analizy pobierano bezpośrednio przed pierwszą/kolejną iniekcją maropitantu, tj. 0,, 7, 4 dnia oraz 5 dnia tj. po 4 godzinac od ostatniej iniekcji), zaobserwowano znaczny wzrost stężenia maropitantu w osoczu krwi w okresie 7 dni, szczególnie po iniekcji najwyższej dawki, tj. 5 mg/kg m.c./dzień. Obserwowane dla danego poziomu dawkowania maropitantu wartości stężeń (mierzone 7 i 4 dnia) były już jednak niemal identyczne (w publikacji przedstawiono jedynie wykresy bez podawania wartości liczbowyc), a odpowiednie krzywe zmian stężenia (wyznaczone w przedziale 74 dni) układały się prawie równolegle (8). Taki przebieg zmian stężenia maropitantu w osoczu krwi jednoznacznie wskazuje na stopniową kumulację tego leku w organizmie kota; podobny proces obserwowano także u psów (). Wobec zastosowania u kotów stosunkowo niewielkic dawek maropitantu i uproszczonego modelu kinetycznego, a także z powodu całkowitego braku danyc dla metabolitów, trudno jest jednak określić szczegółowy carakter procesu eliminacji maropitantu, zacodzący u tego gatunku. Znacznie dokładniejszą carakterystykę procesów eliminacji tego leku u psów przedstawiono we wcześniejszym opracowaniu autora (3). W drugim doświadczeniu badanie farmakokinetyki przeprowadzono po dożylnym, podskórnym lub doustnym wprowadzeniu pojedynczej dawki cytrynianu maropitantu, wynoszącej mg/kg m.c. (8). Próbki krwi do badań pobierano bezpośrednio przed iniekcją/podaniem maropitantu oraz w różnym czasie po wprowadzeniu leku, tj. do 4 godzin po iniekcjac; do 7 godzin po podaniu kapsułek. Przeprowadzone doświadczenie wykazało, że u kotów maropitant był bardzo szybko wcłaniany z przewodu pokarmowego do krwi. Stężenie maksymalne ( = 56 μg/l) obserwowano bowiem po czasie (t max ) wynoszącym godzinę. Ilość (F) zaabsorbowanej do krwiobiegu substancji czynnej wynosiła u kotów tylko 50% dawki (tab. 3); u psów doustna biodostępność maropitantu wynosiła jednak zaledwie 3,737% (). U kotów, po dożylnym lub doustnym wprowadzeniu cytrynianu maropitantu, wartości biologicznego okresu półtrwania 34 Życie Weterynaryjne 009 84(3)

w końcowej fazie eliminacji (t /el ) były natomiast aż 3-krotnie większe niż u psów i wynosiły odpowiednio 6,5 i 3, godziny; po iniekcji podskórnej wartość t /el wynosiła 7, godziny. Biorąc pod uwagę fakt, że objętość dystrybucji maropitantu u kotów (V d = 6, l/kg) jest tylko nieco większa niż u psów, należy zakładać, że główną przyczyną znacznie wolniejszego tempa eliminacji maropitantu u kotów jest przede wszystkim znacznie wolniejsze u tego gatunku tempo jego wątrobowej biotransformacji. Wskazuje na to przede wszystkim niemal 4-krotnie niższa u kotów wartość klirensu całkowitego (Cl B ), wynosząca 4,6 ml/min/kg (tab. 3). Efektywność terapeutyczna Obecnie przedstawiono wyniki wstępnej oceny skuteczności przeciwwymiotnej maropitantu w modelu coroby lokomocyjnej u kotów (8). Jedną z głównyc przesłanek dla takiego doświadczenia były wyniki podobnego eksperymentu, przeprowadzonego w 997 r. z użyciem innego antagonisty NK -neurokininowego CP-99,994. W badaniac tyc wykazano u kotów m.in. zależne od dawki CP-99,994 (ED 50 = 44 μg/ kg m.c.) amowanie reakcji wymiotnej (3). U kotów (n = 7), którym % roztwór cytrynianu maropitantu wstrzykiwano podskórnie w dawce mg/kg m.c. (iniekcje wykonywano 4 godziny przed trwającym 30 min testem koła Ferrisa, czyli testem diabelskiego młyna, w którym szybkość poruszania klatki wokół osi wynosiła 7 obr./min), nastąpiło całkowite (00%) zaamowanie wymiotów w stosunku do wyniku uzyskanego w grupie kontrolnej (SBECD, s.c.; n = 7). Maropitant jest lekiem bezpiecznym dla kotów, carakteryzującym się także dobrą tolerancją podczas stosowania iniekcji podskórnyc ( mg/ kg m.c.). W porównaniu do psów, tempo eliminacji maropitantu jest jednak aż 4-krotnie wolniejsze, a biologiczny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 37 godzin. Dlatego właśnie znacznie wyższe niż u psów stężenia maksymalne (Cmax) maropitantu w osoczu krwi, mogą być główną przyczyną (lub jedną z przyczyn) bardzo dużej (00%) skuteczności przeciwwymiotnej i relatywnie niskiej dawki leku ( mg/kg m.c., s.c.), w badaniac z użyciem modelu coroby lokomocyjnej. Podsumowanie W podsumowaniu zawartym we wcześniejszyc opracowaniac zwrócono uwagę, że wiele elementów carakterystyki farmakologicznej maropitantu wymaga dalszego wyjaśnienia lub uzupełnienia, a także bardziej otwartej i niezależnej dyskusji naukowej (3, 4). Wszystkie wcześniejsze Życie Weterynaryjne 009 84(3) publikacje (łącznie 6 artykułów) na temat działania/zastosowania lub farmakokinetyki maropitantu pocodziły bowiem wyłącznie z ośrodków naukowyc oraz laboratoriów zarządzanyc przez przedstawicieli przemysłu farmaceutycznego. Dlatego pojawienie się w ostatnic miesiącac 4 nowyc artykułów dotyczącyc właściwości farmakologicznyc oraz zastosowań terapeutycznyc maropitantu u psów i kotów, stało się ważnym wydarzeniem, znacząco poszerzającym wiedzę w zakresie farmakologii odrucu wymiotnego, mimo że wszystkie te publikacje pocodzą także z ośrodków związanyc z przemysłem farmaceutycznym. Główną intencją autora tego artykułu nie było jednak podkreślanie monopolistycznego carakteru działania firm farmaceutycznyc (ze wszystkimi tego konsekwencjami), lecz jedynie szybkie dostarczenie lekarzom weterynarii w Polsce nowyc informacji w zakresie możliwości stosowania maropitantu u psów i kotów w przebiegu wymiotów o różnej etiologii, zwłaszcza w parwowirozie u psów. Należy jednak podkreślić, że lista zagadnień związanyc z właściwościami/działaniem i zastosowaniem maropitantu, wymagającyc wyjaśnienia oraz dalszego uzupełnienia, nie została całkowicie wyczerpana. Piśmiennictwo. De la Puente-Redondo V., Tingley F.D., III, Scneider R.P., Hickman M.A.: Te neurokinin- antagonist activity of maropitant, an antiemetic drug for dogs, in a gerbil model. J. Vet. Parmacol. Ter. 007, 30, 8-87.. De la Puente-Redondo V.A., Tilt N., Rowan T.G., Clemence R.G.: Efficacy of maropitant for treatment and prevention of emesis caused by intravenous infusion of cisplatin in dogs. Am. J. Vet. Res. 007, 68, 48-56. 3. Lewicki J.: Maropitant nowy lek przeciwwymiotny z grupy antagonistów receptora neurokininowego typu-. Część I. Mecanizmy działania, efekty farmakologiczne, farmakokinetyka. Życie Wet. 008, 83, 486-494. 4. Lewicki J.: Maropitant nowy lek przeciwwymiotny z grupy antagonistów receptora neurokininowego typu-. Część II. Toksyczność, działania niepożądane, zastosowanie kliniczne. Życie Wet. 008, 83, 594-60. 5. Conder G.A., Sedlacek H.S., Boucer J.F., Clemence R.G.: Efficacy and safety of maropitant, a selective neurokinin receptor antagonist, in two randomized clinical trials for prevention of vomiting due to motion sickness in dogs. J. Vet. Parmacol. Ter. 008, 3, 58-53. 6. Sedlacek H.S., Ramsey D.S., Boucer J.F., Eagleson J.S., Conder G.A., Clemence R.G.: Comparative efficacy of maropitant and selected drugs in preventing emesis induced by centrally or periperally acting emetogens in dogs. J. Vet. Parmacol. Ter. 008, 3, 533-537. 7. Ramsey D.S., Kincaid K., Watkins J.A., Boucer J.F., Conder G.A., Eagleson J.S., Clemence R.G.: Safety and efficacy of injectable and oral maropitant, a selective neurokinin receptor antagonist, in a randomized clinical trial for treatment of vomiting in dogs. J. Vet. Parmacol. Ter. 008, 3, 538-543. 8. Hickman M.A., Cox S.R., Maabir S., Miskell C., Lin J., Bunger A., McCall R.B.: Safety, parmacokinetics and use of te novel NK- receptor antagonist maropitant (Cerenia TM ) for te prevention of emesis and motion sickness in cats. J. Vet. Parmacol. Ter. 008, 3, 0-9. 9. Watson J.W., Gonsalves S.F., Fossa A.A., McLean S., Seeger T., Obac S., Andrews P.L.: Te anti-emetic effects of CP-99,994 in te ferret and te dog: role of te NK receptor. Br. J. Parmacol. 995, 5, 84-94. 0. Gardner C.J., Twissell D.J., Dale T.J., Gale J.D., Jordan C.C., Kilpatrick G.J., Bountra C., Ward P.: Te broad-spectrum Leki weterynaryjne anti-emetic activity of te novel non-peptide tacykinin NK receptor antagonist GR03040. Br. J. Parmacol. 995, 6, 358-363.. Andrews P.L.R., Kovacs M., Watson J.W.: Te anti-emetic action of te neurokinin receptor antagonist CP-99,994 does not require te presence of te area postrema in te dog. Neurosci. Lett. 00, 34, 0-04.. Anonim: Position paper: Ipecac syrup. J. Toxicol. Clin. Toxicol. 004, 4, 33-43. 3. Minton N.A.: Volunteer models for predicting antiemetic activity of 5-HT 3 -receptor antagonists. Br. J. Clin. Parmacol. 994, 37, 55-530. 4. Hasegawa M., Sasaki T., Sadakane K., Tabuci M., Takeda Y., Kimura M., Fujii Y.: Studies for te emetic mecanisms of ipecac syrup (TJN-9) and its active components in ferrets: involvement of 5-ydroxytryptamine receptors. Jpn. J. Parmacol. 00, 89, 3-9. 5. Hesket P.J., van Belle S., Aapro M., Tattersall F.D., Naylor R.J., Hargreaves R., Carides A.D., Evans J.K., Horgan K.J.: Differential involvement of neurotransmitters troug te time course of cisplatin-induced emesis as revealed by terapy wit specific receptor antagonists. Eur. J. Cancer 003, 39, 074-080. 6. Minami M., Endo T., Hirafuji M., Hamaue N., Liu Y., Hirosige T., Nemoto M., Saito H., Yosioka M.: Parmacological aspects of anticancer drug-induced emesis wit empasis on serotonin release and vagal nerve activity. Parmacol. Ter. 003, 99, 49-65. 7. Bencaoui H.A., Siedek E.M., De la Puente-Redondo V.A., Tilt N., Rowan T.G., Clemence R.G.: Efficacy of maropitant for preventing vomiting associated wit motion sickness in dogs. Vet. Rec. 007, 6, 444-447. 8. Blier P., Gobbi G., Haddjeri N., Santarelli L., Matew G., Hen R.: Impact of substance P receptor antagonism on te serotonin and norepineprine systems: relevance to te antidepressant/anxiolytic response. J. Psyciatry Neurosci. 004, 9, 08-8. 9. Gobbi G., Blier P.: Effect of neurokinin- receptor antagonists on serotoninergic, noradrenergic and ippocampal neurons: comparison wit antidepressant drugs. Peptides 005, 6, 383-393. 0. Varty G.B., Coen-Williams M.E., Morgan C.A., Pylak U., Duffy R.A., Lacowicz J.E., Carey G.J., Coffin V.L.: Te gerbil elevated plus-maze II: anxiolytic-like effects of selective neurokinin NK receptor antagonists. Neuropsycoparmacology 00, 7, 37-379.. Ebner K., Singewald N.: Te role of substance P in stress and anxiety responses. Amino Acids 006, 3, 5-7.. Bencaoui H.A., Cox S.R., Scneider R.P., Boucer J.F., Clemence R.G.: Te parmacokinetics of maropitant, a novel neurokinin type- receptor antagonist, in dogs. J. Vet. Parmacol. Ter. 007, 30, 336-344. 3. Lucot J.B., Obac R.S., McLean S., Watson J.W.: Te effect of CP-99994 on te responses to provocative motion in te cat. Br. J. Parmacol. 997, 0, 6-0. Dr Jacek Lewicki, Zakład Farmakologii i Toksykologii, Katedra Nauk Przedklinicznyc, Wydział Medycyny Weterynaryjnej SGGW, ul. Ciszewskiego 8, 0-786 Warszawa, e-mail: jacek_lewicki@sggw.pl 35