na poziomie ośrodka wymiotnego za pośrednictwem neuronów układu autonomicznego,

Transkrypt

1 Maropitant a novel antiemetic drug from te group of neurokinin type- ( ) antagonists. Part I. Mecanisms of action, parmacological effects and parmacokinetics Lewicki J., Division of Parmacology and Toxicology, Department of Preclinical Sciences, Faculty of Veterinary Medicine, Warsaw University of Life Sciences SGGW. Maropitant (CJ-,97, Cerenia TM ) is te fi rst selective nonpeptide -neurokinin receptor antagonist developed to treat and prevent vomiting in dogs. It is tougt to act primarily at receptors located in te emetic centre, particularly in te nucleus tractus solitarius. By inibiting te binding of substance P witin te emetic centre, maropitant is effective against many periperal and central emetics including cisplatin, apomorpine and ipecac. Results of parmacokinetic studies in dogs sow tat te absolute bioavailability of maropitant was markedly iger (F = 90.7%) following subcutaneous (s.c.) injection tan after oral administration (F = %). Moreover, epatic first-pass effect contributes to te low oral bioavailability of maropitant in dogs. Te tree intravenous dosages of maropitant (, and 8 mg/kg b.w.) did not differ significantly wit regard to steady-state volume of distribution (Vd ss ) wit least squares means of.38, 5.7 and 5.7 l/kg, respectively. However, te elimination alf-life (t / ) increased from.36 ( mg/kg b.w.) to 6.3 (8 mg/kg b.w.), wereas total body clearance decreased from 6. ml/min/kg ( mg/kg b.w.) to 8.9 ml/min/kg (8 mg/kg b.w.). Urinary recovery of maropitant and its main metabolite (CJ-8,58) in dogs was minimal (<% of te total multiple dose), tus supporting te evidence tat maropitant total body clearance is primarily epatic. Keywords: maropitant, CJ-,97, neurokinin receptor blocker, tacykinin receptor antagonist, substance P, antiemetic drugs. Wymioty są złożonym odrucem fizjologicznym, który w toku ewolucji najlepiej rozwinął się u naczelnyc, łasicowatyc, psów, kotów oraz świń. Odruc wymiotny ma głównie na celu ocronę przed toksynami przedostającymi się do organizmu drogą pokarmową. Wymioty mogą być także objawem towarzyszącym corobom, m.in. mocznicy, tyreotoksykozie, ropomaciczu, parwowirozie oraz robaczycom przewodu pokarmowego. Jedną z częstszyc przyczyn wymiotów u psów i kotów są leki. Silne wymioty są przede wszystkim rezultatem działania leków wymiotnyc (emetica), takic jak apomorfina, emetyna lub siarczan miedziowy. Wymioty mogą towarzyszyć podawaniu m.in. morfiny, ksylazyny, glikozydów nasercowyc, niesteroidowyc leków przeciwzapalnyc lub antybiotyków. Szczególnie silne Maropitant nowy lek przeciwwymiotny z grupy antagonistów receptora neurokininowego typu-. Część I. Mecanizmy działania, efekty farmakologiczne i farmakokinetyka Jacek Lewicki z Zakładu Farmakologii i Toksykologii Katedry Nauk Przedklinicznyc Wydziału Medycyny Weterynaryjnej w Warszawie wymioty mogą być następstwem działania cemioterapeutyków przeciwnowotworowyc, zwłaszcza cis-platyny, cyklofosfamidu, dakarbazyny oraz metotreksatu. Ponadto towarzyszą one radioterapii (,, 3). Odruc wymiotny jest realizowany i kontrolowany przez ośrodek wymiotny, położony w obrębie tworu siatkowatego rdzenia przedłużonego. Do ośrodka wymiotnego impulsy aferentne docierają za pośrednictwem neuronów z czterec podstawowyc obszarów: ) strefy cemoreceptorowej, położonej w obrębie pola najdalszego na dnie IV komory mózgu; ) ośrodków korowyc i układu limbicznego; 3) aparatu przedsionkowego oraz ) narządów wewnętrznyc za pośrednictwem nerwów autonomicznyc (ryc. ). Aferentna część łuku odrucowego może być stymulowana przez bodźce cemiczne, nerwowe lub psyciczne. Rozciąganie ściany przewodu pokarmowego lub mecaniczne drażnienie np. podniebienia miękkiego, otrzewnej, szyjki macicy oraz wzrost ciśnienia śródczaszkowego, także mogą wywołać reakcję wymiotną. Impulsy eferentne są przekazywane do mięśni przełyku, żołądka, jelita cienkiego oraz mięśni tłoczni brzusznej za pośrednictwem nerwów autonomicznyc oraz somatycznyc. Podstawowym założeniem przedstawionego wyżej modelu odrucu wymiotnego jest to, że reakcja wymiotna może być wywołana pobudzeniem strefy cemoreceptorowej przez toksyny lub leki obecne we krwi (aktywacja umoralna), jak również pobudzeniem ośrodka wymiotnego za pośrednictwem neuronów układu autonomicznego, strefy cemoreceptorowej, aparatu przedsionkowego lub kory mózgu (aktywacja neuronalna). Opisany model zakłada więc istnienie dwóc odrębnyc mecanizmów dla zapoczątkowania wymiotów. W zgodnej opinii neurofarmakologów są to jednak mecanizmy funkcjonujące równolegle, a reakcja wymiotna jest następstwem sumy pobudzeń różnyc receptorów powstałyc na drogac umoralnej i neuronalnej (, 5). Taki model nie jest pozbawiony wad i ograniczeń, dlatego coraz częściej znajduje wielu krytyków, kwestionującyc dominującą rolę pojedynczego ośrodka wymiotnego (6, 7). Ponadto u poszczególnyc gatunków zwierząt oraz ludzi stwierdza się znaczne różnice w zakresie mecanizmów stymulacji oraz przebiegu reakcji wymiotnej (3, 8, 9). Udział różnyc neuroprzekaźników oraz odpowiadającyc im receptorów w regulacji odrucu wymiotnego u psów i kotów przedstawiono w tabeli. Szczegółowe omówienie roli poszczególnyc neuroprzekaźników i receptorów w przebiegu nudności/wymiotów u ludzi i zwierząt zawierają liczne publikacje przeglądowe (0,, ). Szczególną rolę w indukowaniu wymiotów na poziomie ośrodka wymiotnego przypisuje się obecnie substancji P, będącej agonistą receptora -neurokininowego. W marcu 003 r. w USA po raz pierwszy dopuszczono do stosowania w profilaktyce wymiotów wywoływanyc cemioterapią onkologiczną u ludzi specyficznego antagonistę receptora -neurokininowego o nazwie aprepitant (Emend TM ). We wrześ niu 006 r. we wszystkic krajac Unii Europejskiej dopuszczono do stosowania u psów antagonistę receptora -neurokininowego o nazwie maropitant (Cerenia TM ). Lek ten może być stosowany u psów w profilaktyce oraz terapii wymiotów wywołanyc różnymi czynnikami. Jednak szczególnie polecany jest w profilaktyce wymiotów będącyc następstwem cemioterapii onkologicznej lub coroby lokomocyjnej (3, ). Substancja P i receptory -neurokininowe Substancja P (SP) jest tacykininą (neuropeptyd), złożoną z aminokwasów (Arg- Pro-Liz-Pro-Gli-Gli-Fen-Fen-Gli-Leu-Met -NH ). Substancja P jest przede wszystkim agonistą receptora -neurokininowego. Ponadto SP stymuluje receptory neurokininowe NK oraz NK 3, dla któryc głównymi ligandami są odpowiednio neurokinina 86 Życie Weterynaryjne (6)

2 A (NKA) oraz neurokinina B (NKB). Obecnie znanyc jest wiele innyc tacykinin m.in. neuropeptyd κ (NPκ) oraz neuropeptyd γ (NPγ). Znane są także emokininy oraz endokininy, które swoje efekty również wywierają za pośrednictwem receptorów -neurokininowyc (5, 6, 7). Receptory neurokininowe należą do rodziny błonowo-powierzcniowyc receptorów metabotropowyc, związanyc z białkami G (dla receptora są to białka G o, G i, G q, G ). Stymulacja białek G prowadzi np. do zmiany aktywności enzymów wewnątrzkomórkowyc (m.in. fosfolipazy C, fosfolipazy A oraz cyklazy adenylanowej), w wyniku czego docodzi do generowania substancji cemicznyc, pełniącyc rolę wtórnyc przekaźników sygnałów wewnątrzkomórkowyc. Następstwem tworzenia wtórnyc przekaźników jest z kolei fosforylacja białek (enzymów/receptorów) przez odpowiednie kinazy białkowe albo modulacja funkcji kanałów jonowyc. Stymulacja fosfolipazy C prowadzi do ydrolizy błonowego difosforanu fosfatydyloinozytolu oraz powstania trifosforanu inozytolu (IP 3 ) i diacyloglicerolu (DAG). Aktywacja fosfolipazy A prowadzi do mobilizacji kwasu aracidonowego. Pobudzenie zaś cyklazy adenylanowej powoduje wzrost stężenia cyklicznego AMP (camp). Jednym z najważniejszyc następstw działania IP 3 i DAG, będącyc skutkiem aktywacji receptorów -neurokininowyc przez tacykininy, jest wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia jonów wapnia. Jest on rezultatem uwalniania jonów Ca + z siateczki śródplazmatycznej, jak również wynika z napływu jonów Ca + z przestrzeni zewnątrzkomórkowej w następstwie otwarcia kanałów wapniowyc typu L (8, 9). Właściwości farmakologiczne substancji P oraz jej udział w czuciowej transmisji bodźców bólowyc zostały po raz pierwszy opisane w 953 r. przez Lambecka (0). Do końca XX w. szeroko opisana została także rola SP, m.in. w regulacji procesów autonomicznyc, zaburzeniac psycicznyc, przebiegu zapalenia oraz rozwoju nowotworów (,, 3). W ostatnic latac szczególnie wiele uwagi poświęcono udziałowi SP oraz receptorów -neurokininowyc w regulacji odrucu wymiotnego (0,, 5). Ponadto przedstawiono dokładną carakterystykę farmakologiczną aprepitantu pierwszego, specyficznego antagonisty receptora -neurokininowego, wprowadzonego do praktyki klinicznej u ludzi (6). Należy jednak przypomnieć, że działanie wymiotne substancji P zostało po raz pierwszy opisane (u psów!) już w 983 r. przez Carpentera i wsp. (7). Pierwsze publikacje opisujące możliwości amowania odrucu wymiotnego u zwierząt laboratoryjnyc pojawiły się natomiast dopiero 0 lat później III komora mózgu przepływ płynu mózgowo-rdzeniowego impulsy aferentne (8, 9, 30). W 995 r. po raz pierwszy opisano działanie przeciwwymiotne antagonistów receptora -neurokininowego (CP-99,99 i GR0300) u psów. Wykazano wtedy m.in., że CP-99,99 skutecznie amował wymioty indukowane działaniem apomorfiny lub CuSO (3). Z kolei GR0300 okazał się skuteczny w amowaniu odrucu wymiotnego u psów, po podaniu wyciągu z korzenia wymiotnicy (3). W 997 r. po raz pierwszy opisano działanie przeciwwymiotne CP-99,99 w modelu coroby lokomocyjnej u kotów (33). Dopiero jednak w 00 r. dowiedziono, że działanie przeciwwymiotne CP-99,99 u psów jest następstwem blokowania receptorów -neurokininowyc na poziomie ośrodka wymiotnego (m.in. jądra pasma samotnego), a nie strefy cemoreceptorowej. U psów, którym cirurgicznie zniszczono obszar strefy cemoreceptorowej obserwowano bowiem wymioty po IV komora mózgu strefa cemoreceptorowa ośrodek wymiotny rdzeń przedłużony Ryc.. Lokalizacja ośrodka wymiotnego i strefy cemoreceptorowej w mózgu psa Do ośrodka wymiotnego impulsy aferentne docierają za pośrednictwem neuronów z czterec podstawowyc obszarów: ) strefy cemoreceptorowej, położonej w obrębie pola najdalszego na dnie IV komory mózgu; ) ośrodków korowyc i układu limbicznego; 3) aparatu przedsionkowego oraz ) narządów wewnętrznyc za pośrednictwem nerwów autonomicznyc doustnym podaniu CuSO lub brak wymiotów po dożylnej iniekcji apomorfiny. Jednocześnie wykazano, że u psów ze zniszczoną strefą cemoreceptorową dożylna iniekcja CP-99,99 zapobiegała wystąpieniu reakcji wymiotnej indukowanej doustnym podaniem CuSO (3). Dlaczego jednak musiało minąć aż 0 lat od odkrycia Carpentera i wsp., aby wprowadzić na rynek nowe leki przeciwwymiotne z grupy antagonistów receptora -neurokininowego, trudno jest jednoznacznie ocenić. Być może jedną z istotnyc przyczyn tego stanu rzeczy były inne odkrycia naukowe z lat osiemdziesiątyc i dziewięćdziesiątyc XX w., kiedy to firmy farmaceutyczne zaczęły szeroko wprowadzać na rynek jako leki przeciwwymiotne (również w medycynie weterynaryjnej) licznyc antagonistów receptora -serotoninergicznego, takic jak np. ondansetron, granisetron, tropisetron i dolasetron (35). Życie Weterynaryjne (6) 87

3 N H 3 CO NH Ryc.. Budowa cemiczna maropitantu Maropitant właściwości fizykocemiczne Maropitant (CJ-,97; CAS No: ; IUPAC: (7S,8S)-N-[(5- tert-butyl--metoxypenyl)metyl]-7- [di(penyl)metyl]--azabicyclo[..] octan-8-amine; C 3 H 0 N O; m.cz. 68,678 g/mol; ryc. ) występuje w postaci cytrynianu (% roztwór do iniekcji) lub cytrynianu jednowodnego (tabletki). Opis szczegółowyc właściwości fizykocemicznyc tego leku nie jest jednak znany, ponieważ substancja cemiczna objęta jest przez wytwórcę ścisłą ocroną patentową. Maropitant nie występuje obecnie w ogólnie dostępnyc, cemicznyc lub farmakologicznyc bazac danyc. Nie zamieszczono również carakterystyki właściwości fizykocemicznyc tego leku w żadnej z dostępnyc farmakopei. Z informacji zawartyc w Europejskim Publicznym Raporcie Oceniającym (European Public Assessment Report EPAR) wynika, że cytrynian maropitantu jest słabo rozpuszczalny w wodzie, dlatego jako rozpuszczalnika w roztworze do iniekcji użyto mieszaniny wody i sulfobutylo-eteru-β-cyklodekstryny (SBECD). Standardowe testy stabilności dla substancji farmakologicznyc wykazały, że cytrynian maropitantu jest związkiem stabilnym cemicznie. Podzielone (na pół) tabletki powinny jednak zostać zużyte w ciągu dni. Roztwór do iniekcji należy zużyć w ciągu 8 dni od pierwszego nakłucia fiolki (3, ). Mecanizmy działania, efekty farmakologiczne H 3 C CH 3 CH 3 Maropitant jest wysoko selektywnym (stała powinowactwa K i = 0,5 nm dla receptorów z obszaru prążkowia u psów), niepeptydowym antagonistą receptora -neurokininowego, carakteryzującym się tylko niewielkim powinowactwem (IC 50 > 000 nm) do receptorów NK lub NK 3 (36). Maropitant, podobnie jak inni antagoniści receptora -neurokininowego, blokuje również kanały wapniowe typu L, cociaż jest to słabe działanie i obecnie nie przypisuje się mu istotnego znaczenia klinicznego (, 6, 36). W dotycczasowyc badaniac farmakologicznyc z użyciem maropitantu, któryc celem było określenie carakteru i specyfiki działania przeciwwymiotnego, zamiast klasycznej reakcji wymiotnej wykorzystano model doświadczalny opisujący inną reakcję neurologiczną tzw. stepowanie/tupanie kończynami (foot-tapping) u gerbili mongolskic (gatunek ten, podobnie jak inne gryzonie i zajęczaki, nie jest zdolny do wymiotowania). Wcześniejsze badania wykazały bowiem, że śródmózgowe (dokomorowe) infuzje selektywnego agonisty -neurokininowego GR7363, będącego zmodyfikowanym analogiem substancji P (δ-ava[l-pro 9, N-Me-Leu 0 ] substance P-[7]), indukowały u gerbili rytmiczne stepowanie/tupanie tylnymi kończynami (37). Ponadto zastosowanie u gerbili specyficznyc, antagonistów -neurokininowyc (m.in. CP-99,99 oraz L-7,69), amowało występowanie tego odrucu. Wykazano jednocześnie, że specyficzni antagoniści receptora - neurokininowego (na drodze mecanizmu ośrodkowego) zapobiegali występowaniu indukowanyc działaniem cis-platyny wymiotów u fretek, oraz że istnieje dla tyc leków wysoka korelacja między siłą działania przeciwwymiotnego a stopniem zaamowania odrucu stepowania/tupania (38, 39). Gerbilom mongolskim, które otrzymały pojedyncze, podskórne dawki maropitantu ( mg/kg m.c.; n = 3) lub innego antagonisty -neurokininowego CP-,7 ( mg/kg m.c.; n = ) po, lub 8 godzinac od iniekcji blokerów do bocznej komory mózgu (w celu wywołania odrucu stepowania/tupania) wstrzykiwano agonistę -neurokininowego GR7363. Następnie w odstępac 5-minutowyc prowadzono obserwacje i rejestrowano obraz video z klatek, w któryc umieszczono pojedyncze zwierzęta. Gerbile kontrolne otrzymały wyłącznie GR7363 (n = 3) bądź tylko rozpuszczalnik (n = ). Po godzinac od iniekcji -antagonistów u gerbili, którym wstrzykiwano GR7363, nastąpiło zaamowanie odrucu stepowania/tupania na poziomie 00% (maropitant) oraz 90% (CP-,7). Po i 8 godzinac stopień zaamowania tego odrucu wynosił odpowiednio 90 i 50% (maropitant) oraz 50% i jedynie % CP-,7 (36). Badania farmakodynamiczne maropitantu zostały przeprowadzone także u psów (0). Celem doświadczeń, któryc wyniki opublikowano w 007 r., było określenie efektywności maropitantu w modelu ostryc wymiotów Tabela. Neuroprzekaźniki/ormony oraz receptory uczestniczące w regulacji odrucu wymiotnego u psów i kotów (na podstawie pozycji piśmiennictwa 5; zmodyfikowano i uzupełniono) Ośrodek wymiotny Strefa cemoreceptorowa Aparat przedsionkowy Kora mózgu Lokalizacja Neuroprzekaźnik/ormon Receptor Narządy wewnętrzne zakończenia aferentne autonomicznego układu nerwowego Narządy wewnętrzne zakończenia eferentne autonomicz nego układu nerwowego oraz mięśniówka gładka przewodu pokarmowego 5-ydroksytryptamina 5-ydroksytryptamina norepinefryna substancja P glikokortykosteroidy endogenne kanabinoidy dopamina 5-ydroksytryptamina norepinefryna acetylocolina istamina met- i leu-enkefalina istamina acetylocolina enkefaliny, endorfiny endogenne benzodwuazepiny 5-HT A -serotoninergiczny -serotoninergiczny 3 α -adrenergiczny 3 -neurokininowy 3 GK-glikokortykosteroidowy CB -kanabinoidowy D /3 -dopaminergiczny 3 5-HT /3/ -serotoninergiczny 3 α -adrenergiczny 3 M -muskarynowy 3 H / -istaminergiczny 3 μ /δ 3 -opioidowy H / -istaminergiczny 3 M -muskarynowy 3 μ-opioidowy kompleks ω /GABA A /Cl 5-ydroksytryptamina / -serotoninergiczny 3 dopamina acetylocolina 5-ydroksytryptamina motylina D -dopaminergiczny 3 M / -muskarynowy 3 5-HT -serotoninergiczny MTL-motylinowy efekt przeciwwymiotny deksametazonu jest prawdopodobnie następstwem stymulacji metabotropowyc (związanyc z białkiem G), błonowyc receptorów GK-glikokortykosteroidowyc, co prowadzi do uwalniania endogennyc kanabinoidów substancji o działaniu neurodepresyjnym i przeciwwymiotnym efekt przeciwwymiotny wywierają agoniści receptora 3 efekt przeciwwymiotny wywierają antagoniści receptora 88 Życie Weterynaryjne (6)

4 indukowanyc działaniem cis-platyny (u psów w odrucu tym pośredniczą receptory -serotoninergiczne umiejscowione na aferentnyc włóknac autonomicznyc oraz w ośrodku wymiotnym; u kotów natomiast, oprócz obwodowyc receptorów, udział biorą również ośrodkowe receptory -serotoninergiczne położone prawdopodobnie w obrębie strefy cemoreceptorowej oraz receptory 5-HT A umiejscowione w ośrodku wymiotnym). W doświadczeniac, któryc celem było określenie skuteczności maropitantu w zapobieganiu wymiotom u psów, lek ten podawano doustnie w dawkac: 0 (placebo),, i 3 mg/kg m.c., na 9 godzin przed dożylną infuzją cis-platyny (tab. ). W doświadczeniac, w któryc badano efektywność terapeutyczną w trakcie wymiotowania (tj. zaraz po wystąpieniu pierwszego epizodu wymiotów), maropitant stosowano natomiast w postaci iniekcji podskórnej w dawce: 0 (placebo) i mg/kg m.c. (tab. 3). W obydwu częściac doświadczenia zwierzęta były obserwowane przez 6 godzin po dożylnej infuzji cis-platyny, po czym oceniano częstotliwość/czas występowania odrucu wymiotnego, jak również częstotliwość/czas występowania nudności (0). We wszystkic grupac psów, które na 9 godzin przed dożylną infuzją cisplatyny otrzymały doustne dawki maropitantu (grupy ), obserwowano zależne od dawki, istotne zmniejszenie średniej liczby epizodów wymiotowania/nudności (tab. ), zwłaszcza w okresie,5,5 godziny po infuzji cis-platyny (0). U 8 spośród 30 psów należącyc do wszystkic trzec grup badawczyc w ogóle nie stwierdzono wymiotów (tj. u, i psów odpowiednio z grupy, 3 i ). Średnia liczba epizodów wymiotowania u psów zmniejszyła się z wartości 0,3 (grupa ) do wartości, w grupie psów, które otrzymały maropitant w dawce mg/kg m.c. (grupa 3). Nie stwierdzono jednocześnie różnicy statystycznej w wynikac uzyskanyc w grupie 3 ( mg/kg m.c.) oraz (3 mg/kg m.c). Na podstawie tej informacji oraz kryteriów selekcji dla minimalnej dawki efektywnej, doustną dawkę maropitantu wynoszącą mg/kg m.c. uznano więc za optymalną w profilaktyce wymiotów, będącyc następstwem działania cis-platyny u psów (0). Niewiele mniejszą skuteczność przeciwwymiotną obserwowano także u psów, którym maropitant wstrzykiwano podskórnie (grupa ) w cwili pojawienia się wymiotów (tab. 3). U badanyc psów stwierdzono zmniejszenie średniej liczby epizodów wymiotowania z wartości 5,8 (grupa ) do wartości 5, (grupa ). Zaobserwowano jednocześnie, że u psów otrzymującyc maropitant, średni czas zaniku odrucu wymiotnego po cis-platynie uległ niemal,5-krotnemu skróceniu, tj. do wartości Tabela. Wpływ maropitantu podawanego profilaktycznie na liczbę epizodów wymiotowania/nudności po dożylnej infuzji cis-platyny u psów (0) Nr grupy/leki Dawka maropitantu, droga wprowadzenia, liczba zwierząt n / placebo 5 0 mg/kg m.c., p.o., n = 0 / maropitant 5 mg/kg m.c., p.o., n = 0 3 / maropitant 5 mg/kg m.c., p.o., n = 0 / maropitant 5 3 mg/kg m.c., p.o., n = 0 Tabela 3. Wpływ maropitantu stosowanego terapeutycznie na liczbę epizodów wymiotowania oraz czas zaniku odrucu wymiotnego po dożylnej infuzji cis-platyny u psów (0) 39 minut. Szczegółowa analiza stopnia zaamowania odrucu wymiotnego w zależności od upływu czasu wykazała jednak, że częste wymioty u psów stwierdzono tylko w ciągu pierwszyc 30 minut po iniekcji maropitantu. Średnia liczba epizodów wymiotowania dla tego przedziału czasowego wynosiła wtedy, (grupa ) i była tylko niewiele mniejsza od wartości 5, stwierdzonej w grupie kontrolnej (grupa ). W okresie 30 min po iniekcji maropitantu, u badanyc zwierząt Liczba epizodów wymiotowania Liczba epizodów nudności średnia 3 95% PU zakres średnia 3 95% PU 0,3* 5,895,36 333,8* 9,835,87,7**,3, ,7,85,60, 0,5, 03,8 0,78,83 0,5 0,0,6 0,6 0,67,58 dawka: 70 mg/m powierzcni ciała w 0 ml 0,9% NaCl ( ml/min) obserwacje prowadzono w okresie do 6 godzin po rozpoczęciu infuzji cis-platyny 3 średnia z modelu regresji least squares mean (LS-mean) 95% przedział ufności 5 tabletki podano 9 godzin przed infuzją cis-platyny * różnica istotna statystycznie (P < 0,05) wobec wyników w grupie, 3 i ** różnica istotna statystycznie (P < 0,05) wobec wyników w grupie 3 i Nr grupy/leki / 0,9% NaCl 5 (placebo) Dawka, droga wprowadzenia, liczba zwierząt n ml/kg m.c., s.c., n = / maropitant 5 mg/kg m.c., s.c., n = Nr grupy/leki / 0,9% NaCl 5 (placebo) Dawka, droga wprowadzenia, liczba zwierząt n ml/kg m.c., s.c., n = / maropitant 5 mg/kg m.c., s.c., n = Liczba epizodów wymiotowania Czas zaniku odrucu wymiotnego (min) średnia zakres średnia 3 95% PU 5, ,* 30 39* 85 Średnia 3 liczba epizodów wymiotowania (95% PU ) w 30-minutowyc przedziałac czasowyc 30 min 360 min 690 min 90 min 5, (3,96,6), (3,5,) 5,9 (,57,) 0,3 (0,0,6)*,7 (,83,7) 0,0 (0,00,)* dawka: 70 mg/m powierzcni ciała w 0 ml 0,9% NaCl ( ml/min) obserwacje prowadzono w okresie do 6 godzin po rozpoczęciu infuzji cis-platyny 3 średnia z modelu regresji least squares mean (LS-mean) 95% przedział ufności 5 iniekcje wykonywano zaraz po wystąpieniu pierwszego epizodu wymiotowania * różnica istotna statystycznie (P < 0,05) wobec wyników w grupie kontrolnej 0,9% NaCl (placebo) 0,3 (0,0,8) 0,0 (0,00,)* (grupa ) wymioty uległy jednak niemal całkowitemu zaamowaniu u wszystkic psów, a po godzinac w ogóle nie występowały (0). Silne działanie przeciwwymiotne antagonisty -neurokininowego u psów, którym wprowadzono dożylnie cis-platynę nie jest jednak obecnie żadnym zaskoczeniem, mimo że mecanizm indukcji wymiotów z użyciem tego leku jest związany przede wszystkim ze stymulacją obwodowyc i ośrodkowyc receptorów Życie Weterynaryjne (6) 89

5 Tabela. Parametry farmakokinetyczne po dożylnym lub doustnym wprowadzeniu maropitantu u psów () Parametr t max F t /el Cl B Vd ss Jednostki μg /l % ml//kg l/kg Wartości średnie parametrów, dawki, drogi wprowadzenia, liczba zwierząt n mg/kg m.c. mg/kg m.c. 8 mg/kg m.c. i.v. (n = 8) i.v. (n = 8) p.o. (n = 8) i.v. (n = 8) p.o. (n = 8) 70, (6,*),38 0 5,9 995 (6,6*) 5,7 8,9 56 3,7, , (8,9*) 5,7 dożylnie wstrzykiwano roztwór maropitantu ( lub 8 mg/ml) w 0,9% NaCl zawierającym 0% etanolu; doustnie podawano cytrynian maropitantu w postaci tabletek (prototyp tabletek komercyjnyc) w oryginalnej publikacji podano również wartości dla odcylenia standardowego (±SD) * w nawiasac podano wartości wyrażone w ml/min/kg stężenie maksymalne, t max czas wystąpienia pole pod krzywą zmian stężenia w czasie od t = 0 do t = F ułamek dawki wcłonietej do krwiobiegu, t /el biologiczny okres półtrwania w fazie eliminacji, Cl B klirens całkowity (osocza), Vd ss objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 776, ,0 5,6 Tabela 5. Parametry farmakokinetyczne po doustnym podaniu maropitantu u psów głodzonyc przez noc lub nakarmionyc godzinę przed podaniem leku () t max AUC 0 Parametr Jednostki μg /l Wartości średnie parametrów, liczba zwierząt n psy głodzone (n = 8) psy nakarmione (n = 8) 8,*,50* 76* dawka: mg/kg m.c. w oryginalnej publikacji podano również wartości dla 95% przedziału ufności * nie stwierdzono różnicy istotnej statystycznie (P > 0,05) między grupami psów stężenie maksymalne, t max czas wystąpienia, AUC 0 pole pod krzywą zmian stężenia w czasie od t = 0 do t = 8,5*,5* 535* Tabela 6. Parametry farmakokinetyczne po dożylnym lub podskórnym wprowadzeniu maropitantu u psów () t max F t /el Cl B Vd ss Parametr Jednostki μg /l % ml//kg l/kg Wartości średnie parametrów, dawki, drogi wprowadzenia, liczba zwierząt n mg/kg m.c., i.v. (n = 8) 98 6,5 080 (8,0*) 6,95 mg/kg m.c., s.c. (n = 8) 9 0, ,7 7,75 dożylnie wstrzykiwano roztwór maropitantu ( mg/ml) w 0,9% NaCl zawierającym 0% etanolu; podskórnie wstrzykiwano % roztwór cytrynianu maropitantu (prototypowy roztwór komercyjny) w oryginalnej publikacji podano również wartości dla odcylenia standardowego (±SD) * w nawiasie podano wartość wyrażoną w ml/min/kg stężenie maksymalne, t max czas wystąpienia pole pod krzywą zmian stężenia w czasie od t = 0 do t = F ułamek dawki wcłonietej do krwiobiegu, t /el biologiczny okres półtrwania w fazie eliminacji Cl B klirens całkowity (osocza), Vd ss objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym -serotoninergicznyc (, ). Wyniki badań opublikowanyc już w 000 r. wykazały bowiem, że m.in. CP-,7, będący wysoko specyficznym antagonistą receptora -neurokininowego, powoduje u psów silne (86,7%) zaamowanie ostryc wymiotów indukowanyc działaniem cisplatyny (3). Ponadto w badaniac tyc wykazano, że CP-,7 jest u psów skutecznym lekiem również w modelu tzw. opóźnionyc wymiotów, będącyc następstwem działania metotreksatu. Po dożylnyc iniekcjac CP-,7 stopień zaamowania odrucu wymiotnego u psów wynosił bowiem 78,% (3). Farmakokinetyka Oprócz zdolności do specyficznego blokowania receptorów oraz szlaków nerwowyc biorącyc udział w powstawaniu wymiotów, jednym z głównyc czynników decydującyc o skuteczności leków przeciwwymiotnyc jest ic zdolność do osiągania efektywnyc stężeń w tkankac lub narządac, a zwłaszcza specyficznyc ośrodkac czynnościowyc, odpowiedzialnyc za regulację odrucu wymiotnego. Szczególnie dotyczy to ic zdolności do pokonywania bariery krew-mózg. Ośrodek wymiotny, będący nadrzędną strukturą w regulacji odrucu wymiotnego, leży bowiem wewnątrz bariery krew-mózg, natomiast strefa cemoreceptorowa położona jest na zewnątrz tej bariery. Dlatego obecność we krwi nawet niewielkic ilości substancji cemicznyc (toksyn, leków) łatwo prowadzi do powstania reakcji wymiotnej. Ponadto niezwykle istotną sprawą w farmakokinetyce leków przeciwwymiotnyc jest poziom dostępności biologicznej po podaniu doustnym, szczególnie wtedy, gdy lek jest polecany do samodzielnego stosowania przez właściciela zwierzęcia w profilaktyce wymiotów o różnej etiologii. Maropitant jest nowym lekiem przeciwwymiotnym, objętym ścisłą ocroną patentową przez wytwórcę i niewiele wiadomo o jego właściwościac farmakokinetycznyc u psów. W 007 r. ukazał się pierwszy, jak dotąd jedyny, artykuł na ten temat (). Wcłanianie U psów maropitant jest dość szybko wcłaniany z przewodu pokarmowego, jednakże ilości zaabsorbowanej do krwiobiegu substancji czynnej są niewielkie (F = 3,7% przy dawce mg/kg m.c. oraz F = 37,0% przy dawce 8 mg/kg m.c.), a wartości stężeń maksymalnyc ( ) stosunkowo niskie (tab. ). Po doustnym podaniu jednorazowyc dawek maropitantu (/8 mg/ kg m.c.) w postaci tabletek, wartości stężenia maksymalnego = 8 i 776 stwierdzano w osoczu krwi po czasie (t max ), 90 Życie Weterynaryjne (6)

6 wynoszącym odpowiednio,9 i,7 (). Dla dawki mg/kg m.c. podobne wartości tyc parametrów ( = 8, i 8,5 oraz t max =,5 i,5 ) stwierdzono także w innej części doświadczeń, w której badano potencjalny wpływ pokarmu na biodostępność maropitantu podawanego doustnie. W doświadczeniac tyc nie stwierdzono jednak, aby u psów obecność pokarmu w jakikolwiek sposób wpływała na stopień wcłaniania tego leku z przewodu pokarmowego, bowiem wszystkie parametry dostępności biologicznej (, t max, oraz AUC 0 ) nie różniły się w sposób istotny u psów głodzonyc przez całą noc lub karmionyc godzinę przed jego podaniem (tab. 5). Obliczone dla doustnej drogi podania maropitantu wartości biologicznego okresu półtrwania w fazie eliminacji, mimo -krotnej różnicy dawek, były zbliżone do siebie (t /el =,03 dla mg/kg m.c. oraz t /el = 5,6 dla 8 mg/kg m.c.) i nie stwierdzono dla nic różnicy w poziomie istotności statystycznej tab. (). Maropitant jest szybko wcłaniany do krwi po iniekcji podskórnej. U psów po iniekcji maropitantu w dawce mg/kg m.c. obserwowane w osoczu wartości stężenia maksymalnego = 9 stwierdzano po czasie (t max ) wynoszącym zaledwie 0,75 tab. 6 (). Szczególnie interesujące nie jest jednak wysokie tempo absorpcji tego leku z miejsca iniekcji, ale fakt, że obliczone dla iniekcji podskórnej parametry (, t max ) są niemal identyczne z wartościami uzyskanymi u psów po doustnym podaniu dawki -krotnie większej (tab. 5), przy jednoczesnym,5-krotnym zwiększeniu wielkości pola pod krzywą po iniekcji podskórnej ( = 56 μg /l tab. ; = 98 μg /l tab. 6). Występowanie tego rodzaju wzajemnyc zależności parametrów farmakokinetycznyc w oczywisty sposób wskazuje na około 3-krotnie niższą biodostępność maropitantu po podaniu doustnym w porównaniu z iniekcją podskórną. Około 3-krotny wzrost wartości pola pod krzywą ( = 839 μg /l) po iniekcji podskórnej maropitantu w dawce mg/kg m.c., w stosunku do wielkości pola pod krzywą ( = 56 μg /l tab. ) po doustnym podaniu takiej samej dawki maropitantu, obserwowano w innej części badań, w której analizowano liniowość parametrów farmakokinetycznyc (tab. 7). W doświadczeniu tym wykazano m.in., że wartość stężenia maksymalnego maropitantu w osoczu krwi może być uzależniona np. od płci, cociaż w treści artykułu nie przedstawiono do tego żadnego komentarza (). U psów ułamek dawki (F) wcłoniętej do krwiobiegu po iniekcji podskórnej maropitantu ( mg/kg m.c.) wynosi 90,7%, a więc jest około 3-krotnie Tabela 7. Parametry farmakokinetyczne po podskórnym wprowadzeniu maropitantu u psów () Parametr Jednostki Wartości średnie parametrów, dawki, liczba zwierząt n 0,5 mg/kg m.c., (n = 6) mg/kg m.c., (n = 6) mg/kg m.c., (n = 6) (samce)* (samice)* t max t /el μg /l, 0,,6 (0,53,0**) 7,55 6,3 59,8, (,06,0**) 8 9,0 5,5 76,5 3, ,76 podskórnie wstrzykiwano % roztwór cytrynianu maropitantu (prototypowy roztwór komercyjny) w oryginalnej publikacji podano również wartości dla 95% przedziału ufności * różnica istotna statystycznie (P = 0,0) między samcami a samicami ** w nawiasac podano zakres wartości stężenie maksymalne, t max czas wystąpienia pole pod krzywą zmian stężenia w czasie od t = 0 do t = t /el biologiczny okres półtrwania w fazie eliminacji Tabela 8. Stężenia antagonistów receptora -neurokininowego, tj. maropitantu, jego głównego metabolitu CJ-8,58 oraz CP-,7 w osoczu krwi i tkance mózgowej, po jednokrotnej, podskórnej iniekcji maropitantu lub CP-,7 u gerbili mongolskic (36) Czas po iniekcji () Tkanka mózgowa (TM) (μg/kg) Osocze krwi (OK) () Stosunek stężeń TM/OK (średnia) maropitant CJ-8,58 CP-,7 maropitant CJ-8,58 CP-,7 maropitant CP-,7 36,5 33, 3,,5 0, 6,7 5, 5,9 8,8 0,9,0 05,3 7,5 9, 7,9,8 5, 5,8,6,5 0,0,8,,8,9,,,3,5,8 0,9 0,6 3,5 5,6 9,5 7,,6 doświadczenie przeprowadzono na 5 gerbilac: (n = 3 maropitant, s.c., mg/kg m.c.) oraz (n = CP-,7, s.c., mg/kg m.c.) wartość nominalna, ponieważ //8 godzin przed pobraniem próbek (przed eutanazją) wstrzykiwano zwierzętom do bocznej komory mózgu agonistę -neurokininowego (GR7363), a następnie, już po wystąpieniu odrucu stepowania/tupania kończynami, gerbile obserwowano jeszcze przez 5 minut mniejszy niż po podaniu doustnym; biologiczny okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi natomiast t /el = 7,75 (tab. 6) lub t /el = 7,559,0 (tab. 7). Powodem stosunkowo małej biodostępności maropitantu z przewodu pokarmowego u psów nie jest jednak wyłącznie jego niedostateczne wcłanianie w jelitac, wynikające np. ze stosunkowo słabej rozpuszczalności cytrynianu maropitantu w wodzie. W doświadczeniac przeprowadzonyc u psów z kateterami założonymi do żyły wrotnej (szczegółowyc wyników nie podano) wykazano bowiem, że ilość wcłoniętego do krążenia wrotnego maropitantu wynosiła 5055%, a współczynnik ekstrakcji wątrobowej przy dawce mg/kg m.c. wynosił 0,5 (). W równym stopniu przyczyną małej dostępności biologicznej okazał się więc efekt pierwszego przejścia, będący,76,9 3,59 8,89,58,07 następstwem intensywnego metabolizmu wątrobowego maropitantu. Dystrybucja Na podstawie nielicznyc informacji dotyczącyc właściwości fizykocemicznyc maropitantu można przypuszczać, że lek ten jest dobrze rozpuszczalny w niektóryc rozpuszczalnikac organicznyc, m.in. metanolu i etanolu. Pośrednim dowodem wysokiej lipofilności tego leku mogą być także wyniki badań poziomu jego dystrybucji do tkanki mózgowej u gerbili mongolskic. W doświadczeniac tyc wykazano, że po iniekcji podskórnej maropitantu lub innego antagonisty -neurokininowego CP-,7, obydwa związki szybko przecodzą przez barierę krew-mózg, przy czym obserwowane w tym samym czasie Współczynnik ekstrakcji wątrobowej = klirens wątrobowy/wątrobowy przypływ krwi Życie Weterynaryjne (6) 9

7 Tabela 9. Parametry farmakokinetyczne po doustnym podaniu maropitantu u psów () Dawka, liczba zwierząt n mg/kg m.c., (n = 6) mg/kg m.c., (n = 6) mg/kg m.c., (n = 6) 8 mg/kg m.c., (n = 6) 6 mg/kg m.c., (n = 6) Wartości średnie parametrów () t max () (μg /l) t /el () 3,7 83, 0,0 6,6 69,,,0,5,8, w oryginalnej publikacji podano również wartości dla 95% przedziału ufności * różnica istotna statystycznie (P 0,0077) w porównaniu z pozostałymi wynikami stężenie maksymalne, t max czas wystąpienia pole pod krzywą zmian stężenia w czasie od t = 0 do t = t /el biologiczny okres półtrwania w fazie eliminacji stężenia maropitantu w postaci niezmienionej osiągały w tkance mózgowej wartości znacznie wyższe niż w osoczu krwi (36). Przeprowadzona analiza wykazała, że już po około godzinac od iniekcji, stężenia maropitantu w tkance mózgowej były,76-krotnie wyższe niż w osoczu krwi (tab. 8). W przypadku CP-,7 stężenia te były jednak niemal 9-krotnie wyższe. Po 8 godzinac od iniekcji stosunek stężeń maropitantu w tkance mózgowej i osoczu był jednak jeszcze wyższy i wynosił 3,59, podczas gdy dla CP-,7 wartość ta wynosiła już tylko,07. Przeprowadzona równocześnie analiza stężeń aktywnego farmakologicznie (posiadającego porównywalne działanie przeciwwymiotne), głównego metabolitu maropitantu (CJ-8,58), wykazała, że związek ten w niewielkic ilościac przecodzi przez barierę krew-mózg (tab. 8), co może potęgować działanie przeciwwymiotne substancji macierzystej (36). Podobna sugestia na temat aktywności przeciwwymiotnej głównego metabolitu została zamieszczona również w publikacji dotyczącej farmakokinetyki ezlopitantu u psów (5). Szczególnie interesującym w tym względzie wydaje się jednak fakt, że w porównaniu z CP-,7, maropitant w okresie 8 godzin po iniekcji, mimo znacznie niższyc wartości współczynnika stężeń tkanka mózgowa/osocze krwi, powodował jednak u gerbili o wiele silniejsze zaamowanie odrucu stepowania/tupania kończynami tab. 3 (36). Być może jedną z istotnyc przyczyn silniejszego działania maropitantu niż CP-,7 było stosunkowo długie pozostawanie tego leku w strukturac ośrodkowego układu nerwowego (długotrwałe wiązanie receptorowe), ponieważ przy takim samym poziomie dawkowania obu leków ( mg/kg m.c.) stosunek stężeń tkanka mózgowa/osocze krwi był po 8 godzinac dla maropitantu ponad 3-krotnie wyższy, cociaż jego stężenia w osoczu były w tym samym czasie 3-krotnie niższe (tab. 8). Ponadto u gerbili, które otrzymały dootrzewnowo aprepitant, zaamowanie odrucu stepowania/ 5,9 6,95 6,9 7,63,86* tupania kończynami było związane z zajmowaniem 00% populacji receptorów -neurokininowyc w obrębie prążkowia przez ponad 8 godzin, cociaż stężenia aprepitantu w tkance mózgowej były poniżej granicy wykrywalności metody analitycznej już po godzinac od iniekcji (6). Oprócz danyc dotyczącyc dystrybucji maropitantu w obrębie ośrodkowego układu nerwowego u gerbili, nie są znane jakiekolwiek informacje na temat jego dystrybucji do tkanek/narządów u innyc gatunków zwierząt, zwłaszcza u psów. Na podstawie parametru, jakim jest objętość dystrybucji (Vd ss =,386,95 l/kg tab., 6), teoretycznie można zakładać, że stężenia maropitantu w różnyc tkankac i narządac wewnętrznyc będą wyższe niż w osoczu. Takie przypuszczenie jest jednak mało prawdopodobne, jeśli dodatkowo uwzględni się fakt, że maropitant (podobnie jak większość innyc antagonistów receptora -neurokininowego) carakteryzuje się bardzo wysokim współczynnikiem wiązania z białkami osocza krwi, wynoszącym u psów powyżej 99% (36). Eliminacja Maropitant jest lekiem carakteryzującym się u psów średnim tempem eliminacji z osocza, a wartości jego klirensu całkowitego (Cl B ) w zakresie dawek mg/kg m.c. wynoszą około 68 ml/min/kg. Po dożylnej iniekcji maropitantu w dawce 8 mg/kg m.c. wartość klirensu jest jednak -krotnie mniejsza i wynosi Cl B = 8,9 ml/min/kg (tab., 6). Wartości biologicznego okresu półtrwania (t /el ) maropitantu po jednokrotnej iniekcji dożylnej ( mg/kg m.c.) lub podskórnej (0,5 mg/kg m.c.), lub po doustnym podaniu dawek w zakresie 8 mg/kg m.c., wynoszą u psów:,366,30 (i.v.), 7,559,0 (s.c.) oraz,037,63 (p.o.) tab., 6, 7, 9. U psów po doustnym podaniu maropitantu w dawce 6 mg/kg m.c. wartość biologicznego okresu półtrwania (t /el ) wzrasta jednak aż do,86 (tab. 9). Nieliniową zależność tempa eliminacji maropitantu z osocza krwi, wskazującą na kumulowanie się leku wraz ze wzrostem jego dawki, stwierdzono także u psów po doustnym lub podskórnym zastosowaniu dawek wielokrotnyc. Po podskórnyc iniekcjac maropitantu w dawce mg/kg m.c./dzień przez 5 kolejnyc dni stężenia maropitantu w osoczu krwi, obserwowane po iniekcji pierwszej dawki (C = 0, tab. 0), były bowiem znacznie niższe niż analogiczne stężenia obserwowane po piątej ostatniej dawce tego leku (C = 5, ). Po doustnym podaniu maropitantu w dawce 8 mg/kg m.c./dzień przez dni stężenia maropitantu w osoczu, obserwowane po iniekcji pierwszej dawki (C = 83, ), były również znacznie niższe niż analogiczne stężenia obserwowane po drugiej ostatniej dawce tego leku (C = 70 ). Podobną zależność stwierdzono także w odniesieniu do wielkości pola pod krzywą wyznaczonego w -godzinnym przedziale czasu (AUC 0 tab. 0). Szczególnie interesujący jest fakt, że przy kumulowaniu się maropitantu w organizmie psa, zacodzącym na skutek zwiększania jego dawki całkowitej, wartość biologicznego okresu półtrwania (t /el = 7,78 tab. 0) obliczona dla ostatniej, doustnej dawki maropitantu (dawka całkowita = 6 mg/kg m.c.), była jednak -krotnie mniejsza od wartości t /el =,86, obliczonej dla takiej samej całkowitej dawki maropitantu podanej u psów jednorazowo (tab. 9). Biorąc pod uwagę fakt, że jednym z głównyc powodów stosunkowo niewielkiej doustnej biodostępności maropitantu u psów (F = 3,737,0%) jest intensywnie przebiegający metabolizm wątrobowy tego leku (współczynnik ekstrakcji wątrobowej = 0,5), można zakładać, że prawdopodobną przyczyną takiego zacowania się maropitantu w osoczu jest specyficznie przebiegający proces jego biotransformacji. Potwierdzeniem takiego scenariusza może być krótka informacja (szczegółowyc wyników nie podano) zamieszczona w cytowanym artykule na temat metabolizmu wątrobowego maropitantu u psów (). Głównym metabolitem maropitantu u psów (w sumie zidentyfikowano metabolitów), osiągającym w osoczu krwi stężenia porównywalne ze stężeniami substancji macierzystej, jest aktywna farmakologicznie pocodna ydroksylowa o nazwie CJ-8,58. Według autorów publikacji w oksydacyjny metabolizm wątrobowy maropitantu in vitro zaangażowane są dwa izoenzymy cytocromu P-50, tj. CYPD5 oraz CYP3A. Pierwszy z nic (CYPD5) jest izoenzymem o niskiej pojemności metabolicznej, który 9 Życie Weterynaryjne (6)

8 Tabela 0. Parametry farmakokinetyczne po podskórnym lub doustnym wprowadzeniu wielokrotnyc dawek maropitantu u psów () Dawka, droga wprowadzenia, liczba zwierząt n mg/kg m.c./dzień, s.c., przez 5 dni, (n = 8) mg/kg m.c./dzień, p.o., przez 5 dni, (n = 8) 8 mg/kg m.c/dzień, p.o., przez dni, (n = 8) dawka Wartości średnie parametrów () C () AUC 0 (μg /l) t /el () ostatnia dawka dawka w oryginalnej publikacji podano również wartości dla 95% przedziału ufności * różnica istotna statystycznie (P < 0,05) między pierwszą a ostatnią dawką ** w nawiasac podano wartości dla głównego metabolitu CJ-8,58 w nawiasac podano wartości wyrażone w ml/min/kg ostatnia dawka dawka ostatnia dawka ostatnia dawka Wydalanie nerkowe (%) 86,7 0, 5,* 85 0* 8,6 0, (0,5**) = 0,6 Cl R (ml//kg) 65 7,, , , 70* * 7,78 0, (0,65**) = 0,79,70 (0,08 ),0 (0,03 ) stężenie maksymalne, C stężenie po, AUC 0 pole pod krzywą zmian stężenia w czasie od t = 0 do t =, t /el biologiczny okres półtrwania w fazie eliminacji, Cl R klirens nerkowy bierze udział w eliminacji maropitantu z osocza krwi przy niskic dawkac maropitantu ( 6 mg/kg m.c.). Obserwowane in vivo (w przedziale dawek 6 mg/kg m.c.) zmniejszenie wartości klirensu całkowitego jest więc przede wszystkim następstwem saturacji CYPD5. Przy wyższyc dawkac, to CYP3A staje się głównym izoenzymem, odpowiedzialnym za metabolizm maropitantu u psów (). Słusznym uzasadnieniem dla takiej argumentacji może być fakt, że w przedziale doustnyc dawek maropitantu u psów, wynoszącym 6 mg/kg m.c., wykres przedstawiający zależność dawka/auc przybiera kształt półparaboliczny; w przedziale dawek 650 mg/kg m.c. jest natomiast linią prostą (). Podobnie jak w przypadku metabolizmu, niewiele wiadomo na temat wydalania maropitantu. Wyniki analizy moczu pobieranego od psów w okresie stosowania dawek wielokrotnyc oraz 96 godzin po ostatniej dawce maropitantu wykazały, że tylko niewielkie jego ilości (0,0,%) są wydalane z moczem w postaci niezmienionej (tab. 0). Ilości wydalonego z moczem głównego metabolitu (CJ-8,58) także były niewielkie i wynosiły 0,50,65% dawki. Łącznie (w postaci niezmienionej oraz CJ-8,58) zostało wydalone z moczem tylko 0,60,79% dawki maropitantu. Obliczone na podstawie stężeń w moczu wartości klirensu nerkowego (Cl R ) maropitantu były więc bardzo niskie i wynosiły u psów zaledwie 0,030,08 ml/min/kg (tab. 0). W praktyce oznacza to, że wartości klirensu całkowitego (Cl B = 68 ml/min/kg tab., 6) są równoznaczne z wartością klirensu wątrobowego (Cl H ), ponieważ Cl B = Cl H + Cl R. Niestety nie są znane losy pozostałyc 0 metabolitów, które zostały zidentyfikowane u psów. Nie wiadomo również, jakimi drogami są one usuwane z organizmu, cociaż z pewnością badania takie zostały przeprowadzone. Z informacji zawartyc w Europejskim Publicznym Raporcie Oceniającym (EPAR) wynika jednak, że u psów po doustnym podaniu wielokrotnyc dawek maropitantu (5 mg/kg m.c./dzień) suma stężeń metabolitów obserwowanyc w osoczu była około -krotnie większa niż stężenie związku w postaci niezmienionej (). Szczegółowe wyniki badań w zakresie metabolizmu/ wydalania aprepitantu u psów (w sumie zidentyfikowano 8 metabolitów) wskazują, że ogólny carakter metabolizmu aprepitantu i maropitantu może być jednak podobny. Okazało się bowiem, że w moczu psów, w okresie 7 dni po dożylnej iniekcji znakowanego [ C]-aprepitantu w dawce mg/kg m.c., w ogóle nie stwierdzono obecności aprepitantu w postaci niezmienionej. Cztery metabolity obecne w moczu psów stanowiły jednak 3,70,8% dawki radioaktywności związku macierzystego. Osiem innyc metabolitów obecnyc w kale stanowiło natomiast kolejne 39,039,% dawki [ C]. Łącznie, w okresie 7 dni od iniekcji [ C]-aprepitantu u psów, w moczu oraz kale odzyskano niemal 85% dawki radioaktywności związku macierzystego, przy czym 6065% dawki [ C] zostało wydalone w ciągu pierwszyc 3 dni (7). Badania metabolizmu wątrobowego in vitro przeprowadzone z użyciem ludzkic mikrosomów lub rekombinowanyc ludzkic izoenzymów cytocromu P-50 (CYP3A/3A5) wykazały, że u ludzi maropitant podlega intensywnej biotransformacji z wytworzeniem metabolitów, będącyc głownie produktami procesów oksydacji i/lub demetylacji (8). Piśmiennictwo. Berger A.M., Clark-Snow R.A.: Adverse effects of treatment. Nausea and vomiting. W Cancer. Principles and Practice of Oncology, wyd. VII, pod red. DeVita V.T., Jr., Hellman S., Rosenberg S.A., Lippincott Williams & Wilkins 005, str Quigley E.M.M., Hasler W.L., Parkman H.P.: AGA tecnical review on nausea and vomiting. Gastroenterology 00, 0, Naylor R.J., Rudd J.A.: Mecanisms of cemoterapy/radioterapy-induced emesis in animal models. Oncology 996, 53(Suppl. ), 87.. Harding R.K.: Concepts and conflicts in te mecanism of emesis. Can J. Pysiol. Parmacol. 990, 68, Wasabau R.J., Elie M.S.: Antiemetic terapy. W Kirk s Current Veterinary Terapy XII. Small Animal Practice, pod red. Bonagura J.D., Kirk R.W., W.B. Saunders Company 995, str Hornby P.J.: Central neurocircuitry associated wit emesis. Am. J. Med. 00, (Suppl 8A), 06SS. 7. Onisi T., Mori T., Yanagiara M., Furukawa N., Fukusa H.: Similarities of te neuronal circuit for te induction of fictive vomiting between ferrets and dogs. Auton. Neurosci. Basic Clin. 007, 36, King G.L.: Animal models in te study of vomiting. Can. J. Pysiol. Parmacol. 990, 68, Veyrat-Follet C., Farinotti R., Palmer J.L.: Pysiology of cemoterapy-induced emesis and antiemetic terapy. Predictive models for evaluation of new compounds. Drugs 997, 53, Saito R., Takano Y., Kamiya H.: Roles of substance-p and receptor in te brainstem in te development of emesis. J. Parmacol. Sci. 003, 9, Sanger G.J., Andrews P.L.R.: Treatment of nausea and vomiting: gaps in our knowledge. Auton. Neurosci. Basic Clin. 006, 9, 36.. Jordan K., Scmoll H.J., Aapro M.S.: Comparative activity of antiemetic drugs. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 007, 6, EMEA/CVMP: Cerenia. Product Information (EN). European Public Assessment Report (EPAR), 9/09/006 Cerenia V-C , str.. ttp: // EMEA/CVMP: Cerenia. Scientific Discussion (EN). European Public Assessment Report (EPAR), EMEA/V/C/006, EMEA/CVMP/59/006, str.. ttp: // europa.eu/vetdocs/pdfs/epar/cerenia/v-06-en6.pdf 5. Brain S.D., Cox H.M.: Neuropeptides and teir receptors: innovative science providing novel terapeutic targets. Br. J. Parmacol. 006, 7(Suppl. ), S0S. 6. Pennefater J.N., Lecci A., Candenas M.L., Patak E., Pinto F.M., Maggi C.A.: Tacykinins and tacykinin receptors: a growing family. Life Sci. 00, 7, Almeida T.A., Rojo J., Nieto P.M., Pinto F.M., Hernandez M., Martin J.D., Candenas M.L.: Tacykinins and tacykinin receptors: structure and activity relationsips. Curr. Med. Cem. 00,, Życie Weterynaryjne (6) 93

9 8. Quartara L., Maggi C.A.: Te tacykinin receptor. Part I: ligands and mecanisms of cellular activation. Neuropeptides 997, 3, Satake H., Kawada T.: Overview of te primary structure, tissue-distribution, and functions of tacykinins and teir receptors. Curr. Drug Targets 006, 7, Lambeck F.: Central transmission of afferent impulses. III. Incidence and significance of te substance P in te dorsal roots of te spinal cord. Naunyn Scmiedebergs Arc. Exp. Patol. Parmakol. 953, 9, Quartara L., Maggi C.A.: Te tacykinin receptor. Part II: distribution and patopysiological roles. Neuropeptides 998, 3, 9.. Saria A.: Te tacykinin receptor in te brain: parmacology and putative functions. Eur. J. Parmacol. 999, 375, Severini C., Improta G., Falconieri-Erspamer G., Salvadori S., Erspamer V.: Te tacykinin peptide family. Parmacol. Rev. 00, 5, Diemunsc P., Grélot L.: Potential of substance P antagonists as antiemetics. Drugs 000, 60, Navari R.M.: Role of neurokinin- receptor antagonists in cemoterapy-induced emesis: summary of clinical trials. Cancer Invest. 00,, Dando T.M., Perry C.M.: Aprepitant. A review of its use in te prevention of cemoterapy-induced nausea and vomiting. Drugs 00, 6, Carpenter D.O., Briggs D.B., Strominger N.: Response of neurons of canine area postrema to neurotransmitters and peptides. Cell Mol. Neurobiol. 983, 3, Bountra C., Bunce K., Dale T., Gardner C., Jordan C., Twissell D., Ward P.: Anti-emetic profile of a non-peptide neurokinin receptor antagonist, CP-99,99, in ferrets. Eur. J. Parmacol. 993, 9, R3R. 9. McLean S., Ganong A., Seymour P.A., Snider R.M., Desai M.C., Rosen T., Bryce D.K., Longo K.P., Reynolds L.S., Robinson G., Scmidt A.W., Siok C., Heym J.: Parmacology of CP-99,99; a nonpeptide antagonist of te tacykinin neurokinin- receptor. J. Parmacol. Exp. Ter. 993, 67, Tattersal F.D., Rycroft W., Hargreaves R.J., Hill R.G.: Te tacykinin NK receptor antagonist CP-99,99 attenuates cisplatin induced emesis in te ferret. Eur. J. Parmacol. 993, 50, R5R6. 3. Watson J.W., Gonsalves S.F., Fossa A.A., McLean S., Seeger T., Obac S., Andrews P.L.: Te anti-emetic effects of CP-99,99 in te ferret and te dog: role of te NK receptor. Br. J. Parmacol. 995, 5, Gardner C.J., Twissell D.J., Dale T.J., Gale J.D., Jordan C.C., Kilpatrick G.J., Bountra C., Ward P.: Te broad-spectrum anti-emetic activity of te novel non-peptide tacykinin receptor antagonist GR0300. Br. J. Parmacol. 995, 6, Lucot J.B., Obac R.S., McLean S., Watson J.W.: Te effect of CP-9999 on te responses to provocative motion in te cat. Br. J. Parmacol. 997, 0, Andrews P.L.R., Kovacs M., Watson J.W.: Te anti-emetic action of te neurokinin receptor antagonist CP-99,99 does not require te presence of te area postrema in te dog. Neurosci. Lett. 00, 3, Lewicki J.: Ondansetron nowy lek w terapii nudności i wymiotów wywołanyc cemioterapią lub radioterapią antynowotworową. Życie Wet. 00, 76, De la Puente-Redondo V., Tingley F.D., III, Scneider R.P., Hickman M.A.: Te neurokinin- antagonist activity of maropitant, an antiemetic drug for dogs, in a gerbil model. J. Vet. Parmacol. Ter. 007, 30, Bristow L.J., Young L.: Cromodacryorrea and repetitive ind paw tapping: models of periperal and central tacykinin NK receptor activation in gerbils. Eur. J. Parmacol. 99, 53, Rupniak N.M.J., Williams A.R.: Differential inibition of foot tapping and cromodacryorroea in gerbils by CNS penetrant and non-penetrant tacykinin receptor antagonists. Eur. J. Parmacol. 99, 65, Rupniak N.M.J., Tattersall F.D., Williams A.R., Rycroft W., Carlson E.J., Cascieri M.A., Sadowski S., Ber E., Hale J.J., Mills S.G., MacCoss M., Seward E., Huscroft I., Owen S., Swain C.J., Hill R.G., Hargreaves R.J.: In vitro and in vivo predictors of te anti-emetic activity of tacykinin receptor antagonists. Eur. J. Parmacol. 997, 36, De la Puente-Redondo V.A., Tilt N., Rowan T.G., Clemence R.G.: Efficacy of maropitant for treatment and prevention of emesis caused by intravenous infusion of cisplatin in dogs. Am. J. Vet. Res. 007, 68, Hesket P.J., van Belle S., Aapro M., Tattersall F.D., Naylor R.J., Hargreaves R., Carides A.D., Evans J.K., Horgan K.J.: Differential involvement of neurotransmitters troug te time course of cisplatin-induced emesis as revealed by terapy wit specific receptor antagonists. Eur. J. Cancer 003, 39, Minami M., Endo T., Hirafuji M., Hamaue N., Liu Y., Hirosige T., Nemoto M., Saito H., Yosioka M.: Parmacological aspects of anticancer drug-induced emesis wit empasis on serotonin release and vagal nerve activity. Parmacol. Ter. 003, 99, Yamakuni H., Sawai H., Maeda Y., Imazumi K., Sakuma H., Matsuo M., Muton S., Seki J.: Probable involvement of te 5-ydroxytryptamine receptor in metotrexateinduced delayed emesis in dogs. J. Parmacol. Exp. Ter. 000, 9, Bencaoui H.A., Cox S.R., Scneider R.P., Boucer J.F., Clemence R.G.: Te parmacokinetics of maropitant, a novel neurokinin type- receptor antagonist, in dogs. J. Vet. Parmacol. Ter. 007, 30, Reed-Hagen A.E., Tsuciya M., Simada K., Wentland J.-A., Obac R.S.: Parmacokinetics of ezlopitant, a novel non-peptidic neurokinin- receptor antagonist in preclinical species and metabolite kinetics of te parmacologically active metabolites. Bioparm. Drug Dispos. 999, 0, Lindström E., von Mentzer B., Pålman I., Alstedt I., Uvebrant A., Kristensson E., Martinsson R., Novén A., de Verdier J., Vauquelin G.: Neurokinin receptor antagonists: correlation between in vitro receptorinteraction and in vivo efficacy. J. Parmacol. Exp. Ter. 007, 3, Huskey S.-E.W., Dean B.J., Doss G.A., Wang Z., Hop C.E-.C.A., Anari R., Finke P.E., Robicaud A.J., Zang M., Wang B., Strauss J.R., Cunningam P.K., Feeney W.P., Franklin R.B., Baillie T.A., Ciu S.-H.L.: Te metabolic disposition of aprepitant, a substance P receptor antagonist, in rats and dogs. Drug Metab. Disp. 00, 3, Prakas C., Lin J., Colizza K., Miao Z.: Carakterization of metabolites of receptor antagonist, CJ-,97, in uman liver microsomes and recombinant uman CYP isoforms by liquid cromatograpy/tandem mass spectrometry. Rapid Commun. Mass Spectrom. 007,, 883. Dr Jacek Lewicki, Zakład Farmakologii i Toksykologii, Katedra Nauk Przedklinicznyc, Wydział Medycyny Weterynaryjnej SGGW, ul. Ciszewskiego 8, Warszawa, jacek_lewicki@sggw.pl Suvaxyn M. Hyo Szczepionka dla świń przeciwko Mycoplasma yopneumoniae Zawiesina do wstrzyknięć domięśniowyc Skład dawka ( ml) szczepionki zawiera: inaktywowany antygen Mycoplasma yopneumoniae 0 9,0 MHDCE (Mycoplasma yopneumoniae DNA cell equivalents). Właściwości Suvaxyn M.Hyo jest inaktywowaną szczepionką zawierającą antygeny szczepów Mycoplasma yopneumoniae izolowanyc z tkanki płucnej coryc świń. Jako adiuwant zastosowano karbapol. Szczepienie prosiąt preparatem Suvaxyn M.Hyo zabezpiecza zwierzęta przed Mycoplasma yopneumoniae przez cały okres tuczu. Wskazania Suvaxyn M.Hyo jest inaktywowaną szczepionką przeznaczoną do czynnego uodparniania zdrowyc świń przeciwko zakażeniom wywołanym przez Mycoplasma yopneumoniae. Przeciwwskazania Nie szczepić zwierząt coryc, zarobaczonyc, w złym stanie ogólnym, niekompetentnyc immunologicznie lub poddanyc immunosupresji. Nie szczepić na dni przed ubojem. Działania niepożądane Szczepionka jest dobrze tolerowana przez zwierzęta, niekiedy w miejscu wstrzyknięcia może wystąpić obrzęk, bardzo rzadko może nastąpić wzrost ciepłoty ciała. Powyższe objawy ustępują samoistnie. Podanie szczepionki może wywołać reakcję anafilaktyczną, w takim wypadku stosować leczenie objawowe. Interakcje Nie stwierdzono. Dawkowanie i stosowanie Przed użyciem wstrząsnąć. Podawać prosiętom w tygodniu życia, dwukrotnie, w odstępie tygodni. Wstrzykiwać domięśniowo (w kark, za ucem), w dawce ml na zwierzę. Szczepienie można wykonywać u zwierząt starszyc, jednak jedynie do 0 tygodnia życia. Karencja Nie obowiązuje. Warunki przecowywania Przecowywać w ciemnym miejscu, w temperaturze 8 C. Trwałość 8 miesięcy od daty produkcji. Ostrzeżenia Przecowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Podczas podawania szczepionki przestrzegać zasad aseptyki. W okresie szczepienia cronić zwierzęta przed czynnikami stresowymi. W przypadku wstrzyknięcia szczepionki człowiekowi skontaktować się niezwłocznie z lekarzem. Opakowania Polietylenowe flakony o pojemności 00 ml zawierające 50 dawek szczepionki pakowane po 0 sztuk w pudełka kartonowe. 9 Życie Weterynaryjne (6)