Małgorzata Bernas, Anna Czech, Jan Tatoń POstęPy PAtOfIzJOlOGII CUKRzyCy JAKO PODstAWA INNOWACyJNEJ, INDyWIDUAlIzOWANEJ INsUlINOtERAPII ADvANCEs IN DIAbEtEs MEllItUs PAthOPhysIOlOGy As the base for INNOvAtIvE, INDIvIDUAlIzED INsUlINthERAPy SKatedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii, II Wydz. Lekarski, Warszawski Uniwersytet Medyczny. Kierownik: prof. dr hab. med. Anna Czech. Towarzystwo Edukacji Terapeutycznej, Warszawa. Chair and Department of Internal Diseases and Diabetology, II Med Faculty, Warsaw Medical University. Head: prof. dr hab. med. Anna Czech. Association of Therapeutic Education, Warsaw. streszczenie: Streszczenie: prewencyjne ujmowanie celów opieki diabetologicznej, upowszechnienie obiektywnej kontroli jakości wyników leczenia, rozwój analogów insuliny pobudzają rozwój klinicznej metodologii stosowania insuliny. Zmiany w tym zakresie ułatwiają także nowe techniczne rozwiązania dotyczące instrumentów podających insulinę oraz samokontroli glikemii. Problemy monoterapii insuliną lub terapii skojarzonej insuliną i wybranymi doustnymi lekami hipoglikemizującymi znajdują się ciągle w badawczych opracowaniach. W pracy niniejszej kierunki modernizacji insulinoterapii poddano zbiorczej refleksji i ocenie. Innowacyjna, współczesna insulinoterapia powinna zapewnić: wyrównanie bezwzględnego lub względnego niedoboru insuliny z zapewnieniem odpowiednich efektów fizjologicznych i klinicznych, możliwości korekcji wpływu oporności na insulinę przez kojarzenie insulinoterapii z lekami zwiększającymi wrażliwość na ten hormon, usunięcie toksycznych efektów hiperglikemii we wszystkich typach cukrzycy w sytuacji, kiedy inne metody leczenia są mało skuteczne, prewencje lub opóźnienie powstania przewlekłych powikłań cukrzycy, ochronę komórek beta przed apoptotycznymi wpływami hiperglikemii i zachowanie ich częściowej funkcji w wielu przypadkach cukrzycy typu 2, możliwość liberalizacji stylu życia np. wg systemu DAFNE, minimalizację ryzyka poinsulinowej hipoglikemii i otyłości. Słowa kluczowe: insulinoterapia, podstawy patofizjologiczne, innowacyjne wskazania, algorytmy, uboczne działania, patient-centered care. summary: The preventive aims of diabetes mellitus care, popularization of the objective control of the quality of hypoglycemic therapy, developments of the insulin analogues biosynthesis and production stimulate the clinical methodology of insulin application. This is also facilitated by the new proposals of insulin therapeutical delivery and new methods of glycemia self-control. Problems of insulin monotherapy or combined insulin with oral antidiabetic compounds are under continuous scientific observation. In the presented work the directions and reflexions on modernizing the insulinotherapy are presented. Contemporary insulintherapy should assure: compensation of the absolute or relative deficit of insulin secretion and action as the main pathophysiological mechanism of symptoms and complications of diabetes mellitus, the chance for the correction of insulin resistance by combining the insulintherapy with oral insulin-sensitizing drugs, 55
removal of the toxic effects of hyperglycemia in all persons with any kind of diabetes mellitus in whom other medication is not enough effective in this matter, prevention or delaying the appearance of the diabetes mellitus complications, protection of the beta cells against the apoptotic effects of hyperglycemia and preservation of their partial function in many cases of diabetes mellitus type 2, the chance for the liberalization of the life style, better tolerance of its fluctuations (DAFNE system) and improvement in the length and quality of life, minimalization of the risk of post-insulin hypoglycemia and obesity. Key words: insulintherapy, pathophysiological base, innovative indications, algorhytms, side-effects, patient-centered care. Twarze Miliardy twarzy na powierzchni świata Podobno każda inna od tych, co były i będą Wisława Szymborska ( Tutaj, 2009). zasada PAtIENt-CENtERED CARE W INsUlINOtERAPII W wielu opracowaniach odnoszących się do rekomendacji opieki diabetologicznej podkreśla się możliwość jej ulepszenia w wyniku zastosowania zasady patient-centered care opieki skupionej na osobie pacjenta. Podkreślono taka potrzebę we wszystkich opracowaniach American Diabetes Association i European Association for the Study of Diabetes (1), a także International Diabetes Federation (2) i Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (3). Okazuje się, że skuteczność i bezpieczeństwo insulinoterapii są większe przy uwzględnieniu indywidualnych cech pacjentów, jak: charakterystyka genomu, typ kliniczny cukrzycy, faza historii naturalnej cukrzycy, wiek i płeć osoby z cukrzycą, obecność powikłań cukrzycy i chorób towarzyszących, warunki społeczne i ekonomiczne (4, 5). PAtOfIzJOlOGICzNE PODstAWy PRzyDAtNE W PRAKtyCE INsUlINOtERAPII Ustalając wskazania i plan insulinoterapii celowe jest wykorzystanie patofizjologicznych ocen jakie można pośrednio lub bezpośrednio uzyskać badając indywidualnych pacjentów (6, 7). Rycina 1. schemat budowy wyspy trzustkowej. Komórki β pozostają w ścisłej łączności z innymi komórkami. Każda wyspa ma arteriolę doprowadzającą krew, sieć włośniczek i żyłkę odprowadzającą. 56
W tym zakresie można, na wstępie, przypomnieć podstawowe informacje dotyczące struktury i funkcji wysp trzustkowych oraz klinicznych testów do ich oceny (8, 9). Stężenie insuliny w surowicy krwi na czczo Przestrzeń dostępna w organizmie dla insuliny 5-20 mj./l 20-30 l Tak więc: W 12-14 tygodniu życia płodowego trzustka jest już ukształtowana i podejmuje funkcję wydzielniczą, Trzustka zdrowego człowieka zawiera 1-3 miliony wysp, co stanowi 13% całkowitej masy trzustki, a więc ok. 0,7-2,1 g. Średnica przeciętnej wyspy wynosi 200 µm, znajduje się w niej 3-5 tys. komórek. Wśród nich można wyróżnić 8-10 rodzajów wyspecjalizowanych komórek: komórki beta wydzielające insulinę, α-glukagon, δ-somatostatynę; inne komórki wydzielające gastrynę, peptyd trzustkowy (PP), oraz inne jeszcze nie zbadane dokładnie hormony. 70% komórkowej populacji wysp stanowią komórki beta (8) Wydzielanie insuliny. Każda komórka beta ma bezpośrednią styczność z układem wrotnym naczyń włosowatych a także komunikuje się z innymi komórkami układu wyspowego i szczególnie z komórkami alfa wydzielającymi glukagon. Możliwe jest zobrazowanie strukturalnych połączeń między komórkami, beta i alfa. Insulina wydzielana jest do krążenia wrotnego, jej stężenie w krwi wrotnej jest 2-4 razy większe aniżeli w obwodowej (9). Komórka beta wytwarza 2 rodzaje stężenia insuliny we krwi, a mianowicie 1) podstawowe okresy międzyposiłkowe oraz 2) reaktywne zwyżki wydzielania po posiłkach lub innych bodźcach. Stężenie podstawowe jest wytworzone przez 40-50% całkowitej ilości insuliny wydzielonej w ciągu 24 h przez komórki beta (tj. ~ 20-30 j.m.). Reaktywne, poposiłkowe wydzielanie insuliny zależy głównie od składu i wielkości posiłku. Wpływ pobudzający mają także tłuszcze i białka. Ilość spożyta w gramach (w mieszanym posiłku) 12,0 glukozy 25,0 białka 11,0 tłuszczu Ilość uwolnionej insuliny przez komórki β 1,2 j.m. 0,5 j.m. 0,5 j.m. Insulina zawarta we krwi ulega transportowi do przestrzeni śródkomórkowej. Jej losy kształtują się w specyficzny, poniżej podany sposób (8, 9). Ilość insuliny w tkankach i płynach poza trzustką Okres półtrwania insuliny Obrót metaboliczny insuliny w organizmie Zapotrzebowanie na insulinę po wycięciu trzustki u człowieka Zawartość insuliny w trzustce 2 j.m. 2-5 min 32 j.m./24 godz. 30-40 j.m./24 godz. 200 j.m. Jako podstawę wykorzystania tych informacji w klinice można by w charakteryzowaniu potrzeb i zakresu insulinoterapii zaproponować określanie wskaźnika insulinogenności. Pomiar wzrostu insuliny we krwi w 30 min po doustnym podaniu 75 g glukozy w odniesieniu do jednoczesnego przyrostu glikemii może być praktycznym instrumentem oceny upośledzenia regulacji metabolizmu. Wskaźnik insulinogenności insulina insulina I w 30 min. na czczo (pmol) = = 30 min. G glikemia w 30 min. (mmol) Punktem odcięcia pomiędzy normą a obniżeniem wskaźnika insulinogenności jest wartość 28 (badanie zdrowych osób z BMI < 27 kg/m2). Osoby wykazujące wskaźnik insulinogenności poniżej 28 charakteryzuje istotne upośledzenie wydzielania insuliny (wg Byrne et al., Diabetologia, 1994, 34, 88). Insulinooporność. Zaburzenia wydzielania insuliny stanowią jedną stronę problemów kształtowania insulinoterapii szczególnie manifestowanych w cukrzycy typu 1. W cukrzycy typu 2, oraz w niektórych podtypach cukrzycy wtórnej, w ustalaniu insulinoterapii ważnym rodzajem czynników etiopatogenetycznych są różne poziomy wrażliwości obwodowych komórek na insulinę lub odwrotnie insulinooporność. Ich powstawanie i nasilenie zależy od zaburzeń wewnątrzkomórkowego układu przenoszącego informacje o działaniu sygnału insuliny na jej receptor do efektorowych genów. Jest to sieć molekuł przenoszących sygnał od receptora do genów regulujących metabolizm (enzymy metaboliczne) a także żywotność i aktywność mitotyczną komórek (11, 12, 13) (ryc. 2). W praktyce do indywidualnej oceny insulinoterapii służą najczęściej pośrednio wskaźniki odnoszące się do wielkości stężenia insuliny do stężenia glukozy. Wyrażają 57
Rycina 2. Molekularne układy (sieć informatyczna między insuliną a genami) działania insuliny na kierunki docelowe. Działanie insuliny na błonę komórkową: a) receptor dla insuliny podlega autofosforylacji oraz poprzez białka IRS (Insilin Receptor Substrate) już w dalszym procesie regulacyjnym za pomocą sygnałów pośrednich (peptydy sygnalizujące?) wpływa na kinazy białkowe, b) działanie aktywizujące na transporter glukozy do komórek, c) transporter aminokwasów do komórek, d) uruchomienie kaskady fosforylacji i defosforylacji białek (aktywacja kinaz białkowych) i indukcja zmian w aktywności wielu enzymów efektorowych, katalizujacych bezpośrednio metabolizm glukozy aminokwasów, tłuszczów, e) aktywizacja syntezy DNA i RNA w jądrze komórkowym. W ten sposób pojawiają się efekty w zakresie wzrostu komórek i ich replikacj, syntezy DNA i RNA (ekspresja genów), syntezy białka utylizacji glukozy i tłuszczów wywołane pierwotne faktem przyłączenia cząsteczki insuliny do podjednostki alfa receptora. one także proporcje za pomocą liczbowych wskaźników (4, 8, 9). Miernikiem ich klinicznej przydatności jest stopień korelacji ze złotym standardem pomiaru wrażliwości tkanek na insulinę metodą klamry metabolicznej. KlAsyCzNE I INNOWACyJNE WsKAzANIA DO INsUlINOtERAPII Wskazania do stosowania insulinoterapii można podzielić na klasyczne, to znaczy nie podlegające dyskusji oraz innowacyjne to znaczy ustalone w wyniku nowych badań i klinicznych ocen (14). Wskazania klasyczne. Insulinę stosuje się w dwóch głównych, odmiennych sytuacjach patofizjologicznych i klinicznych (4, 15). Po pierwsze jako substytucję bezwzględnego niedoboru wydzielania i w konsekwencji braku tego hormonu we krwi i w tkankach, czyli: w cukrzycy typu l, pierwotnie wynikającej z autoimmunologicznej lub idiopatycznej destrukcji komórek β; w cukrzycy typu LADA a także skojarzonej z mukowiscydozą; w cukrzycy wtórnej, spowodowanej uszkodzeniem trzustki i wtórnie układu wyspowego przez różne procesy patologiczne, np. stan po pankreatektomii z powodu nowotworu złośliwego, choroba alkoholową i przewlekłe zapalenie trzustki; w długotrwałej cukrzycy typu 2 z dużym niedoborem endogennej insuliny, po powstaniu wtórnej niewrażliwości na doustne leki hipoglikemizujące. Po drugie w przypadku konieczności szybkiego uzupełnienia względnego niedoboru insuliny w szczególnych okolicznościach, takich jak: konieczność szybkiej i pełnej normalizacji wskaźników metabolicznych u osób ze świeżo wykrytą cukrzycą typu 2, szczególnie wykazujących znaczną hiperglikemię mimo zastosowania leczenia dietetycznego i modyfikacji stylu życia oraz doustnych leków hipoglikemizujących. przy konieczności szybkiej normalizacji ostrego zwiększenia glikemii w przebiegu cukrzycy typu 2, spowodowanego dodatkową chorobą (uraz, infekcja), a także leczeniem ubocznie nasilającym insulinooporność np. stosowanie β-blokerów I i II generacji, tiazydów, steroidów. stanach nasilenia zaburzeń metabolicznych z jakichkolwiek innych przyczyn niepoddających się leczeniu za 58
pomocą doustnych leków hipoglikemizujących, a także inkretynomimetyków. w okresach okołooperacyjnych specjalny algorytm. przy istnieniu przeciwwskazania, z różnych przyczyn, do stosowania doustnych leków hipoglikemizujących. Obok wskazań klasycznych w insulinoterapii coraz szerzej stosuje się wiele nowych wskazań opartych na wynikach dużych badań terapeutycznych. Można je określić mianem wskazań innowacyjnych. Wskazania innowacyjne do insulinoterapii cukrzycy typu 2. Wynikają one z postępów klinicznych badań i nowych dyskusji. Do takich wskazań należą np. dążenie do osiągania prawie-normoglikemii za pomocą leczenia skojarzonego insuliną i odpowiednio dobranymi, lekami głównie uwrażliwiającymi obwodowe tkanki na działanie insuliny (metformina i inne), wczesna ochrona komórek beta przed toksycznym działaniem hiperglikemii, zmniejszenie tempa narastania ich niewydolności, wykorzystywanie szansy prewencji lub opóźniania powstawania przewlekłych powikłań cukrzycy, obecność powikłań narządowych cukrzycy szczególnie z objawami ich niewydolności (nefropatia cukrzycowa), przygotowanie do ciąży, specjalny algorytm i bardziej ostre kryteria wyrównania, insulinoterapia w ostrym okresie i po przebyciu zawału serca. Leczenie insuliną wszystkich chorych na cukrzycę w ostrym okresie zawału serca oraz po przebyciu zawału poprawia odległe rokowanie. Z tego powodu okoliczności te można uznać za względne wskazanie do insulinoterapii, cukrzyca typu 2 w okresie wykonywania angioplastyki tętnic wieńcowych i po interwencjach kardiochirurgicznych, wybór insulinoterapii wynikający z uzasadnionego życzenia osoby leczonej. Według zaleceń Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (3) leczenie insuliną jest zawsze konieczne u osób z cukrzycą rozpoznaną de novo przy hiperglikemii ok. 300 mg/dl ze współistniejącymi objawami hiperglikemii (poliuria, polidypsja, zmniejszenie masy ciała). Około 25% takich pacjentów to osoby chore na cukrzycę typu 2. Leczenie insuliną należy także z reguły rozważyć u osób z cukrzycą typu 2, u których poziom HbA1C przekracza 7% przy wtórnej nieskuteczności leków doustnych. Według uzgodnionego stanowiska American Diabetes Association (ADA) i European Association for the Study of Diabetes (EASD) wartość HbA 1C 7% wymaga intensyfikacji leczenia cukrzycy, tak by został osiągnięty cel HbA 1C < 7%. INsUlINOtERAPIA A PROGREsJA zmian PAtOGENEtyCzNyCh W CUKRzyCy typu 2 W populacji ogólnej osób z cukrzycą typu 2 można wyróżnić dwa rodzaje patogenezy cukrzycy, a mianowicie: podgrupę chorych, u których ewolucja uszkodzenia komórek β jest szybka jest to grupa progresywnej patogenezy choroby, oraz podgrupę, która nie wykazuje tak dużej dynamiki uszkodzenia komórek β i powstawania hipoinsulinizmu jest to podgrupa nieprogresywnej patogenezy cukrzycy typu 2. W programach leczenia cukrzycy typu 2 ważne jest, aby przyczyniło się ono do utrzymywania przez jak najdłuższy czas nieprogresywnego charakteru patogenezy. Leczenie powinno zwiększać tę podgrupę chorych, a zmniejszać podgrupę progresywną. Do tego celu może także posłużyć wczesne zastosowanie insulinoterapii w grupie szybko progresywnej cukrzycy typu 2. farmakodynamiczne I KlINICzNE PODstAWy WybORU PREPARAtóW INsUlINy: INsUlINA ludzka, WIęKszE MOżlIWOŚCI ANAlOGóW INsUlINy Stosowana w praktycznej insulinoterapii insulina obejmuje grupę preparatów biotechnologicznej insuliny ludzkiej oraz szybko rozwijającą się grupę analogów insuliny ludzkiej. Do realizacji terapeutycznych wskazań do insulinoterapii wytworzono szereg grup preparatów insuliny oraz jej analogów o różnej ich farmakodynamice (17). Szczególnie nowe możliwości w tym zakresie dało wprowadzenie do lecznictwa różnych grup analogów insuliny. Ich charakterystykę podaje tab. 1 (18, 19, 20, 21, 22, 23). W wielu pracach porównywano kliniczną skuteczność i bezpieczeństwo stosowania preparatów biotechnologicznej insuliny ludzkiej i różnych jej analogów. W większości takich porównań podkreślono przewagę analogów (27, 28, 29, 30, 31, 32). Przypomnijmy jednak w tym miejscu zasadę patient centered care, która skłania do spojrzenia na wyniki takich porównań przez pryzmat indywidualnych potrzeb pacjenta (4). UstAlANIE DAWKI INsUlINy Do ustalenia dobowej dawki insuliny w cukrzycy typu 1 może, w sposób orientacyjny, służyć zasada, w myśl której podaje się 0,5-0,7 jm insuliny na 1 kg masy ciała. Nie istnieje żaden matematyczny sposób obliczania dawki insuliny na poszczególne wstrzyknięcia lub na całą dobę, który by a priori dobrze służył praktyce. 59
tabela 1. farmakodynamiczna charakterystyka preparatów insuliny i jej analogów. Rodzaje preparatów zastosowanie Początek działania Czas działania 1. Preparaty szybkie Okołoposiłkowe 5-15 minut do 5 godzin Szybko działające analogi 2. Preparaty krótko działające Okołoposiłkowe 30-60 minut 5-8 godzin Biotechnologiczne insuliny ludzkie w roztworze 3. Preparaty o pośrednio długim działaniu Biotechnologiczna insulina ludzka typu NPH wytwarzanie stężenia podstawowego 2-4 godziny 10-16 godzin 4. Preparaty o mieszanym działaniu szybkim i także przedłużonym a) mieszanki insuliny ludzkiej w roztworze i protaminowej (NPH) b) mieszanki analogów szybkich i bezszczytowych 5. Preparaty bezszczytowe o działaniu okołodobowym, Bezszczytowe analogi Lewemir, Lantus 6. Preparaty bezszczytowe o działaniu ponad 1 dobę w okresie badań analog insuliny deglutec działanie posiłkowe i także międzyposiłkowe działanie około posiłkowe i także międzyposiłkowe wytworzenie równomiernego stężenia podstawowego wytworzenie długo działającego stabilnego stężenia podstawowego 30-60 minut (insulina w roztworze) 10-16 godzin insulina protaminowa 5-15 minut (analog szybki) 16-24 godziny analog bezszczytowy 1-2 godziny 20-24 godziny 2-4 godziny 24-36 i więcej godzin W dużej mierze trafność decyzji w zakresie wyboru dawki i algorytmu insulinoterapii zależy od doświadczenia lekarza i diagnostycznej skuteczności w określaniu indywidualnych cech patogenetycznych cukrzycy. Zazwyczaj dawka ustalona na wstępie jest później empirycznie korygowana zgodnie z wynikami oznaczeń glikemii w przekroju dobowym (tab. 2) (4, 8, 9). Znaczne różnice w dobowej dawce insuliny (0,4-0,8 j.m./kg m.c.) wynikają w dużej mierze z indywidualnej zmienności nasilenia niedoboru insuliny endogennej oraz wahań wrażliwości komórek na insulinę. Dawki insuliny do wytworzenia stężenia podstawowego Dawka przeznaczona na kształtowanie insulinemii międzyposiłkowej czyli podstawowej, stanowi jak już podano najczęściej 30-45% całkowitej dawki dobowej. Do tego celu służą preparaty insuliny ludzkiej o wydłużonym okresie działania typu NPH oraz przede wszystkim bezszczytowe analogi. Preparaty tego rodzaju analogów (Lewemir lub Lantus) odznaczają się większą stabilnością i przewidywalnością działania, zmniejszają ryzyko wystąpienia hipoglikemii oraz otyłości poinsulinowej. Insulinę podstawową podaje się najczęściej raz na dobę wieczorem lub rano albo przy szczególnej charakterystyce pacjentów 2 razy na dobę rano i wieczorem. Dawkę insuliny podstawowej ustala się przeważnie mnożąc 0,2-0,4 j.m. przez masę rzeczywistą ciała pacjenta w kg. Ustalanie przedposiłkowych dawek insuliny. Dawki przedposiłkowe insuliny ustala się w relacji do wielkości i jakościowego składu posiłku. Stosuje się najczęściej relacje dawki do ilości spożywanych węglowodanów wyrażonej w postaci liczby wymienników węglowodanowych (WW). Jeden WW to taka ilość produktu spożywczego, która zawiera 10 g węglowodanów (40 kcal). Przewidywaną do spożycia ilość produktów charakteryzuje się w formie liczby WW. Na każdy WW podaje się 0,5-2,0 j.m. (najczęściej 1,0 j.m.) insuliny w postaci preparatów szybko działających insuliny ludzkiej w roztworze lub szybko dzialających analogów insuliny. Dodatkowo produkty przewidziane do spożycia tabela 2. Orientacyjne ustalanie dawki insuliny. Przeciętna dobowa dawka insuliny w cukrzycy typu 1 zawiera się w granicach 0,5-0,7 jm. insuliny na 1 kg należnej masy ciała. Z tej ilości 35-50% służy do uzyskiwania podstawowego stężenia insuliny i odnosi się do preparatów o wydłużonym okresie wchłaniania, stosowanych w zasadzie raz na dobę. 50-65% ogólnej dawki dobowej przeznacza się na insulinę szybko wchłanianą (w roztworze), którą podaje się w postaci bolusów przed głównymi posiłkami 3-5 razy na dobę. Wstępnie dawkę dobową insuliny podstawowej można także wybrać na zasadzie empirycznych formuł przez: podzielenie średniej glikemii na czczo z 3 dni przez 18, np. 180 mg/dl podzielone przez 18 = 10 jm. insuliny izofanowej lub bezszczytowego ( wolnego ) analogu insuliny wieczorem podzielenie rzeczywistej masy ciała przez 7, np. 70 kg podzielono przez 7 = 10 jm. insuliny izofanowej lub bezszczytowego ( wolnego ) analogu insuliny wieczorem 60
w formie posiłków charakteryzuje się przez wyliczenie wymienników białkowo-tłuszczowych. Wymiennik białkowo-tłuszczowy to ilość białka i tłuszczu w produkcie świeżym (np. mięso wołowe), która łącznie dostarcza 100 kcal. Na jeden taki wymiennik podaje się dodatkowo 0,5-1,0 j.m. insuliny. Dawka insuliny a poziom glikemii przed wstrzyknięciem. Wielkość wstrzykiwanej dawki insuliny uzależnia się także od wysokości glikemii oznaczonej przed wstrzyknięciem insuliny i przed posiłkiem. W tym zakresie stosuje się dodatkowe reguły wpływające na ostateczne określenie dawki insuliny lub jej analogu o szybkim działaniu. Ustalono, że spożycie 1 WW podnosi glikemię przeciętnie o ok. 30-50 mg/dl, a wstrzyknięcie podskórnie 1 j.m. insuliny szybko działającej obniża glikemię również o ok. 30-50mg/dl. WybóR systemu PlANOWEJ, DłUGOtRWAłEJ INsUlINOtERAPII Potrzeby lecznicze osób z cukrzycą w zakresie insulinoterapii są zróżnicowane. Wynikają one z różnic o charakterze patogenetycznym. Są indywidualnie zmienne w różnych formach objawowych zarówno cukrzycy typu 1 jak i 2 oraz cukrzycy wtórnej i ciążowej, zależą od odmienności klinicznych cukrzycy, a także niekiedy od wpływów społeczno-organizacyjnych. Z tego względu stosuje się różne rodzaje i algorytmy insulinoterapii jak np. leczenie wyłącznie insuliną lub insulinoterapię skojarzoną, insulinoterapię planową i stałą lub okresową. Wyróżnia się także odmienne systemy insulinoterapii. Istnienie różnych rodzajów i systemów insulinoterapii stwarza szansę na jej wybór odpowiednio dostosowany do potrzeb i możliwości indywidualnych pacjentów (1, 2, 8, 33). W zakresie systemów insulinoterapii wybór może dotyczyć stosowania systemu konwencjonalnego lub czynnościowego w 2 jego odmianach, a mianowicie insulinoterapii zintensyfikowanej (algorytm 4 wstrzyknięć) lub intensywnej (osobiste pompy insulinowe) (ryc. 3). Insulinoterapia konwencjonalna kiedy i dla jakich pacjentów? Algorytmy insulinoterapii konwencjonalnej obejmują 1 lub 2 wstrzyknięcia insuliny na dobę. Są to najczęściej preparaty insuliny ludzkiej protaminowo-cynkowej izofanowej (NPH) lub wolne analogi insuliny 1 wstrzyknięcie, albo dwufazowe mieszanki insuliny lub jej analogów w 2 wstrzyknięciach. Niekiedy dodaje się 3. wstrzyknięcie szybko działającej insuliny przed obiadem. Insulinoterapię konwencjonalną kojarzy się w cukrzycy typu 2 z podawaniem metforminy, tiazolidinedionów lub akarbozy, a niekiedy także z inkretynami. Insulinoterapia w systemie konwencjonalnym nie odtwarza podstawowego i posiłkowych stężeń insuliny. Mimo to u niektórych chorych z cukrzycą typu 2, u których występuje insulinooporność, a sekrecja endogennej insuliny jest obniżona, istnieją wskazania do takiego jej stosowania. Dotyczą one np. często osób w zaawansowanym wieku. Rycina 3. Rodzaje insulinoterapii. 61
Rycina 4a. Algorytm jednego wstrzyknięcia - terapia skojarzona. Rycina 4b. Algorytm 2 wstrzyknięć. Konwencjonalne ujęcie sposobu insulinoterapii ulega coraz większemu ograniczeniu. Wykazuje bowiem wiele wad i nie umożliwia osiągnięcia kryteriów prawie normoglikemii i odsetka HbA 1C < 6,5%. Insulinoterapia czynnościowa, zintensyfikowana kiedy i dla jakich pacjentów? System ten ma na celu osiągnięcie stężenia podstawowego i posiłkowego insuliny wystarczającego do uzyskania metabolicznych (glikemia) celów leczenia za pomocą wielokrotnych wstrzyknięć. Algorytmy czynnościowej insulinoterapii umożliwiają zbliżenie wytwarzania zmian w stężeniu insuliny we krwi zbliżonych do regulacji fizjologicznej. 62
Rycina 4c. Algorytm 3 wstrzyknięć. Rycina 4d. Algorytm 4 wstrzyknięć. Do leczniczego wytworzenia podstawowego stężenia insuliny stosuje się wieczorne (przed I lub II kolacją) wstrzyknięcie insuliny wolno działającej NPH lub wolnego bezszczytowego analogu insuliny Levemir (detemir) lub Lantus (glargina). Jak już wspomniano, preparaty insuliny protaminowej izofanowej NPH służące do wytwarzania podstawowego stężenia insuliny, nie zapewniają u większości pacjentów utrzymania glikemii na czczo w pożądanych granicach. Zbyt duża dawka wieczorna tych preparatów może powodować hipoglikemie nocne. Dawka wieczorna nie może więc być zbytnio podnoszona tylko z powodu wysokiej glikemii na czczo. Trudności tego rodzaju są o wiele mniejsze przy stosowaniu bezszczytowych analogów w wieczornej daw- 63
Rycina 4e. Algorytm 4 wstrzyknięć. ce. Lewemir lub Lantus działają równomiernie w nocy i także w godzinach porannych. W ten sposób skuteczniej kontrolują zależną od wpływu insulinooporności wątrobową hiperglikemię na czczo bez ryzyka hipoglikemii w nocy. INDyWIDUAlIzACJA WybORU AlGORytMU INsUlINOtERAPII Wybór algorytmu insulinoterapii zależy od wielu patofizjologicznych, indywidualnych uwarunkowań potrzeb leczniczych a także od konwencjonalnego lub czynnościowego ich ujęcia. Wśród czynników wpływających na wybór algorytmu można wymienić następujące okoliczności (1, 9, 16, 29, 33). 1. Charakterystyka pacjenta Typ cukrzycy Wielkość hiperglikemii i profil glikemii Czynniki psychologiczne i kulturowe Wiek i preferencje pacjenta Współistniejące choroby Zgoda na przestrzeganie zaleceń 2. Charakterystyka algorytmu insulinoterapii Możliwość naśladowania sekrecji endogennej insuliny Możliwe działania niepożądane Koszt leczenia Złożoność algorytmu. Wzorce algorytmów. Poniżej w ryc. 4 A, B, C, D i E podano wzorce algorytmów insulinoterapii sprawdzone także we własnym doświadczeniu. W praktyce codziennego życia pojawia się niekiedy potrzeba personalistycznego ujęcia intensywnej insulinoterapii (wg badań DAFNE). Wzorcem w tym zakresie może być algorytm obejmujący zintensyfikowaną samokontrolę glikemii i odpowiednie indywidualne przystosowanie dawek insuliny w ramach decyzji samego pacjenta. Koniecznymi warunkami algorytmu DAFNE są: dodatkowa edukacja zwiększenie częstości samokontrolnych oznaczeń glikemii samodzielne, racjonalne modyfikowanie dawek i pór podawania insuliny. JAK UPOWszEChNIć leczenie zewnętrznymi OsObIstyMI POMPAMI INsUlINOWyMI? Stosowanie osobistych pomp insulinowych ulega ciągłym udoskonaleniom. Wytworzono pompy inteligentne, które dają duże możliwości ustalania indywidualnie zmiennych w różnych porach doby wielkości wlewów ciągłych insuliny do wytworzenia podstawowego stężenia insuliny, jak i wielkości oraz dynamiki wlewu okołoposiłkowych jej bolusów (8, 25, 26) (ryc. 5). Pompy takie mogą sygnalizować ryzyko hipoglikemii lub też nadmiernej hiperglikemii. Przy ich pomocy uzy- 64
Rycina 5. Rodzaje bolusów posiłkowych - szansa indywidualizacji. skuje się poprawę skuteczności leczenia przy jednoczesnym zmniejszeniu ryzyka hipoglikemii. Poprawiają także jakość życia pacjentów przez: Niemal dowolną porę i skład posiłków Komfort psychiczny wynikający z poczucia bezpieczeństwa Mniejszą liczbę wkłuć (tylko raz na 3 dni). Wskazania do ciągłego podskórnego wlewu insuliny za pomocą zewnętrznych pomp osobistych mogą być następujące: niemożność spełnienia kryteriów dobrego wyrównania metabolicznego za pomocą wielokrotnych wstrzyknięć insuliny nawracające, nieprzewidywalne hipoglikemie nieświadomość hipoglikemii (brak wstępnych, prodromalnych objawów) dążenie pacjenta z konieczności (np.: zawód) do liberalnego, nieregularnego stylu żywienia i życia niemożność zapobiegania częstym hospitalizacjom z powodu ketozy (chwiejność cukrzycy). Należy dążyć do rozszerzenia wskazań do stosowania osobistych pomp insulinowych podających szybkie analogi insuliny. Konieczne jest w tym względzie usunięcie przeszkód ekonomicznych. OGRANICzANIE NIEPOżąDANyCh EfEKtóW INsUlINOtERAPII W stosowanych obecnie systemach insulinoterapii istnieje wiele niezgodności fizjologicznych. Insulinę podaje się do tkanki podskórnej a więc do krążenia dużego a nie do krążenia wrotnego, do którego przedostaje się insulina z komórek beta. Takie naśladowanie rytmu zmian w sekrecji insuliny za pomocą dostępnych obecnie metod nie jest w pełni zadowalające (1, 4, 9). Wynika stąd ryzyko hipoglikemii poinsulinowej. Efekty hiperinsulinizacji obrazuje ryc. 6. Tego rodzaju ograniczenie powoduje, że w takich stanach jak choroba naczyń mózgu, niestabilna choroba wieńcowa, zaawansowany wiek, a także powikłania cukrzycy z upośledzeniem czynności nerek, wątroby lub mózgu powstają przeciwwskazania do intensywnej insulinoterapii. PODsUMOWANIE Coraz bardziej wymagające cele leczenia cukrzycy, upowszechnianie kryteriów dobrej jakości leczenia ukierunkowanego na prewencję przewlekłych powikłań oraz rozwój produkcji preparatów insuliny, jej analogów oraz technik podawania przyczyniają się do nowych ulepszeń w klinicznych metodach stosowania insulinoterapii. Problem ten, tak w leczeniu wyłącznie insuliną jak i w leczeniu skojarzonym, jest pod stałą obserwacją badawczą (34, 35, 37). W pracy przedstawiono kierunki osiągnięć i dalszych działań w tym zakresie. Powinny one zapewnić: Wyrównanie niedoboru insuliny jako istotnego mechanizmu objawów i powikłań cukrzycy typu 2. Możliwość liberalizacji stylu życia, zwiększenie jego zmienności i poprawa jakości życia. Wykorzystywanie szansy prewencji lub opóźniania powstawania przewlekłych powikłań cukrzycy. 65
Rycina 6. Niepożądane działania nadmiernej insulinizacji. PIŚMIENNICtWO 1. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB i wsp.: Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD), Diabetologia 2012, 55/6, 1577. 2. International Diabetes Federation task Force: Global Guideline for Type 2 Diabetes, 2012. 3. Pol. Tow. Diabetologiczne: Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2012, Diabetologia Kliniczna 2012, 1, Supl. A. 4. Tatoń J, Czech A, Bernas M: Diabetologia kliniczna, Wydawnictwo lekarskie PZWL, Warszawa, 2008. 5. Tatoń J, Czech A, Bernas M, Szczeklik-Kumala Z: Cukrzyca w Polsce można lepiej, Wyd. Towarzystwo Edukacji Terapeutycznej i Sekcji Diabetologii Społecznej PTD, Egraf, Warszawa, 2009. 6. LeRoith D, Taylor SI, Olefsky JM: Diabetes Mellitus A Fundamental and Clinical Text. Wyd. 3, Lippincott Williams and Wilkins, Filadelfia, 2004. 7. Gerich JE: Mathing treatment to pathophysiology in type 2 diabetes, Clin. Ther, 2001, 23, 646. 8. Grimaldi A (red.): Traité de Diabétologie. Médicine-Sciences, Wyd. 2, Flammarion, Paris, 2009. 9. DeFronzo RA, Ferranini E, Keen H i wsp. (red.): International Textbook of Diabetes Mellitus, John Wiley and Sons, Chichester, 2004. 10. Bolli GB: Physiological insulin replacement in type 1 diabetes mellitus. Exp Clin Endocrinol, Diabetes, 2001, 109 (supl 2), S317. 11. Plum L, Belgardt BF, Brüning JC: Central insulin action in energy and glucose homeostasis. J Clin Invest, 2006, 116, 1761. 12. White MF, Kahn CR: Yhe insulin signaling system. J Biol Chem 1994, 269, 1-4. 13. Nielsen JH, Galsgaard ED, Möldrup A i wsp.: Regulation of beta-cell mass by hormones and growth factors. Diabetes, 2001, 50 suppl. 1, S25-S29. 14. Barnett AH (red.): Diabetes Best Practices and Research Compedium, Elsevier, Edinburgh, 2006. 15. Tatoń J, Czech A: Insulinoterapia cukrzycy oparta na patofizjologii EBM, Wyd. Med. Termedia, 2010. 16. Riddle MC: The Treat-to-Target Trial and related studiem. Endocr. Pract, 2006, 12 (Suppl. 1), 71. 17. Heinemann L: Time-Action Profiles of Insulin Preparations, Kirchheim and Co GmbH, Mainz, 2004. 18. Plank J, Siebenhofer A, Berghold A i wsp.: Systematic review and meta-analysis of short acting insulin analogues in patients with diabetes mellitus, Arch. Intern Med., 2005, 165, 1337. 19. Hermansen K, Fontaine P, Kukoija KK i wsp.: Insulin analogues (insulin detemir and insulin aspart) versus traditional human insulin (NPH insulin and regular human insulin) in basal-bolus therapy for patients with type 1 diabetes, Diabetologia 2004, 47, 622. 20. Hermansen K, Davies M, Dereziński T i wsp.: A 26-week, randomized, parallel, treat-to-target trial comparing insulin detemir with NPH insulin as add-on therapy to oral glucose- -lowering drugs in insulin-naïve people with type 2 diabetes. Diabetes Care, 2006, 29, 1269. 66
21. Peterson GE: Intermediate and long-acting insulins: a review of NPH insulin, insulin glargine and insulin detemir. Curr Med Research and Opin 2006, 22, 2613. 22. Gumprecht J, Hansen JB, Borzi V: Glycemic Control with NovoMix 30 (BIAsp 30) in insulin-naïve patients with diabetes: subgroup analysis from the IMPROVE study. Diabetes, 2008, 57 (supl. 1), A577. 23. Hermansen K, Colombo M, Storgaard H i wsp.: Improved postprandial glycemic control with biphasic insulin aspart relative to biphasic insulin lispro and biphasic human insulin in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care, 2002, 25, 883. 24. Pańkowska E: Ciągły podskórny wlew insuliny w terapii dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1. Diabetol Pol, 2002, 9, 96. 25. Noczyńska A.: Ciągły podskórny wlew insuliny u dzieci z cukrzycą typu 1. Med. Metab, 2009, 12, 58. 26. Tatoń J, Milicevic A, Możejko-Pastewka B, Bernas M, Czech A: W jaki sposób rekombinowane analogi insuliny doskonalą insulinoterapię cukrzycy: patofizjologia, klinika i rekomendacje. Med. Science Monitor, 2001, 7/4, 848. 27. Orlewska E: Insulina glargina w leczeniu cukrzycy: systematyczny przegląd literatury na temat skuteczności, bezpieczeństwa i opłacalności stosowania w cukrzycy typu 1 i 2. Centrum Farmakoekonomiki, Warszawa, 2005. 28. Sieradzki J (red.): Cukrzyca T.1, Via Medica, Gdańsk, 2006. 29. Pharmacotherapy of Diabetes: New Developments, Improving Life and Prognosis for Diabetic Patients. Mogensen CE (red.). Springer Science and Business Media. New York, 2007. 30. Garber AJ, Kim H, Draeger E: Treatment with insulin detemir provides improved glycaemic control and less weight gain compared to NPH insulin in people with diabetes (abstract 150), Diabetologia. 2004, 47(Suppl 1), A58. 31. Feinglos MN, Bethel M (red.): Type 2 Diabetes Mellitus: An Evidence Based Approach to Practical Management, Humana Press, 2008. 32. Jabbour S: Primary care physicians and insulin initiation multiple barriers, lack of knowledge or both? Int J Clin Pract, 2008, 62, 845. 33. Le Roith D, Vinik AI (red.): Controversies in Treating Diabetes Clinical and Research Aspects, Humana Press, Totova, 2009. 34. Tatoń J.: Insulinoterapia jako centralny problem diabetologii. patofizjologia, innowacyjne zasady kliniczne i rozszerzenie wskazań. Med. Metabol 2009, 12, 47-57. 35. Rosenstock J, Davies M, Home PD i wsp.: A randomized, 52-week, treat-to-target trial comparing insulin detemir with insulin glargine when administered as add-on-to glucose-lowering drugs in insulin-naïve people with type 2 diabetes. Diabetologia 2008, 51, 408. 36. Bode BW, Sabbah HT, Gross TM i wsp.: Diabetes management in the new millennium using insulin pump therapy. Diab Metab Res Rev 2000, 18 (supl. 1), S14. Adres do korespondencji: Małgorzata Bernas Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii WUM ul. Kondratowicza 8 03-242 Warszawa e-mail: diabetologia@wum.edu.pl Nadeslano: 10.08.2012 Zakwalifikowano do druku: 21.09.2012 DążENIE DO funkcjonalnej INsUlINOtERAPII Insulinoterapia cukrzycy podlega ciągłym i szybkim udoskonaleniom zarówno pod względem lepszej farmakokinetycznej charakterystyki nowych preparatów insuliny i jej analogów, jak i w zakresie systemów i algorytmów ich podawania. Także polepszeniom podlega sprzęt do insulinoterapii w tym także zewnętrzne pompy insulinowe. Upowszechniono bardziej skuteczne metody samokontroli cukrzycy oraz prewencji powikłań insulinoterapii. Wszystkie te zmiany przybliżają szansę takiego hipoglikemizyjącego leczenia zarówno cukrzycy typu 1 jak i 2 oraz innych klinicznych kategorii hiperglikemii, które umożliwią bezpieczne osiąganie kryteriów normalizacji metabolizmu, zapewniających ograniczenie ryzyka powikłań naczyniowych, neurologicznych i innych cukrzycy. Powstają w ten sposób przesłanki do upowszechnienia intensywnego i bezpiecznego ujęcia insulinoterapii w coraz większe] liczbie przypadków cukrzycy typu 2 (red.) 67