Diagnostyka, profilaktyka, klinika i terapia zakażeń HIV/AIDS współczesne możliwości i problemy

Diagnostyka, profilaktyka, klinika i terapia zakażeń HIV/AIDS współczesne możliwości i problemy

Diagnostyka, profilaktyka, klinika i terapia zakażeń HIV/AIDS współczesne możliwości i problemy pod redakcją Andrzeja Gładysza i Brygidy Knysz Wrocław 2009

Autorzy: Prof. dr hab. Andrzej Gładysz Dr hab. n. med. Brygida Knysz Dr hab. n. med. Krzysztof Małyszczak Dr hab. n. med. Wojciech G. Polak Dr hab. n. med. Leszek Szenborn Dr n. med. Jacek Gąsiorowski Dr n. med. Małgorzata Inglot Dr n. med. Violetta Sokolska Dr n. przyr. Małgorzata Zalewska Lek. med. Marcin Czarnecki Lek. med. Tomasz Czerniak Lek. med. Katarzyna Fleischer-Stępniewska Lek. med. Michał Furdal Lek. med. Alina Niedzielska Lek. med. Weronika Rymer Lek. med. Bartosz Szetela Lek. med. Aleksandra Szymczak Wydanie zostało sfinansowane przez Krajowe Centrum ds. AIDS ze środków Ministra Zdrowia Egzemplarz bezpłatny Copyright by Wydawnictwo Continuo, Wrocław 2009 ISBN 978-83-62182-00-8 Projekt okładki: Agnieszka Jermakowicz Redaktor Wydawnictwa: Jan Kuźma Redakcja techniczna i łamanie: Anna Derbin ul. Lelewela 4, pok. 325, 53-505 Wrocław tel./fax (71) 791-20-30, tel. kom. 0 601 77-47-33 e-mail: wydawnictwo@continuo.pl www.continuo.pl Wydrukowano we Wrocławskiej Drukarni Naukowej PAN im. S. Kulczyńskiego Sp. z o.o.

Spis treści Wstęp Andrzej Gładysz................................................. 7 Rozdział 1 Postępy w badaniach nad patogenezą zakażenia HIV oraz AIDS i ich znaczenie w rozwoju nowych metod terapii przeciwwirusowej Brygida Knysz, Jacek Gąsiorowski, Małgorzata Zalewska, Aleksandra Szymczak, Marcin Czarnecki, Weronika Rymer............... 11 Rozdział 2 Historia naturalna zakażenia HIV Weronika Rymer, Aleksandra Szymczak, Bartosz Szetela, Jacek Gąsiorowski, Andrzej Gładysz, Violetta Sokolska................... 21 Rozdział 3 Diagnostyka zakażeń HIV: dotychczasowa wiedza i nowe osiągnięcia mające wpływ na leczenie antyretrowirusowe Małgorzata Zalewska, Brygida Knysz................................... 45 Rozdział 4 Profilaktyka zakażenia HIV możliwości i perspektywy Weronika Rymer, Aleksandra Szymczak, Marcin Czarnecki................. 61 Rozdział 5 Rola cart w profilaktyce wertykalnych zakażeń HIV Michał Furdal, Małgorzata Inglot...................................... 91 Rozdział 6 Leczenie antyretrowirusowe Jacek Gąsiorowski, Brygida Knysz.................................... 107 Rozdział 7 Działanie niepożądane terapii antyretrowirusowej osteopenia, osteoporoza i hiperlaktatemia Aleksandra Szymczak, Jacek Gąsiorowski, Małgorzata Inglot, Weronika Rymer 115

Diagnostyka, profilaktyka i terapia zakażeń HIV/AIDS... Rozdział 8 Działanie niepożądane skutecznej terapii antyretrowirusowej zespoły rekonstrukcji immunologicznej Brygida Knysz, Marcin Czarnecki, Aleksandra Szymczak, Jacek Gąsiorowski, Weronika Rymer, Bartosz Szetela.................... 125 Rozdział 9 Choroby układu krążenia u osób zakażonych HIV i leczonych cart Marcin Czarnecki, Brygida Knysz, Weronika Rymer, Bartosz Szetela........ 135 Rozdział 10 Współzakażenie wirusami hepatotropowymi ograniczenia cart Małgorzata Inglot, Aleksandra Szymczak, Brygida Knysz.................. 149 Rozdział 11 Powikłania nefrologiczne zakażenia HIV i terapii antyretrowirusowej Bartosz Szetela, Marcin Czarnecki, Weronika Rymer..................... 157 Rozdział 12 Zaburzenia psychiczne i neurologiczne w przebiegu zakażenia HIV i związane z jego leczeniem Krzysztof Małyszczak, Brygida Knysz, Violetta Sokolska, Alina Niedzielska, Andrzej Gładysz, Małgorzata Inglot.................... 167 Rozdział 13 Odrębności zakażenia HIV u dzieci Tomasz Czerniak, Leszek Szenborn, Aleksandra Szymczak............... 181 Rozdział 14 Możliwości i ograniczenia przeszczepiania narządów unaczynionych u osób żyjących z HIV Wojciech G. Polak, Katarzyna Fleischer-Stępniewska.................... 199 Nota o Autorach................................................. 213 6

Wstęp Doniesienia o pojawieniu się nowej choroby, która w pierwszym rzędzie dotknęła homoseksualistów, pochodzą sprzed prawie 30 lat, tj. z przełomu roku 1980 i 1981. Stwierdzenie jej następnie wśród hemofilików i osób uzależnionych od stosowanych dożylnie środków odurzających skupiło uwagę badaczy na dążeniu do zidentyfikowania czynnika sprawczego i mechanizmów jego transmisji. Kiedy przed ćwierćwieczem stało się wiadome, że chorobę wywołuje retrowirus, który doprowadza do degradacji układu odpornościowego u osoby zakażonej, uwagę przeniesiono na doskonalenie metod rozpoznania, poznanie patogenezy zakażenia, a także pilnie poszukiwano skutecznych metod zapobiegania infekcji i leczenia. Chorobę nazwano zespołem nabytego upośledzenia odporności (AIDS Acquired Immune Deficiency Syndrome), która jest konsekwencją zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV Human Immunodeficiency Virus), którym zakazić się może każdy, kto oddaje się ryzykownym zachowaniom (przygodne kontakty seksualne bez zabezpieczenia, przyjmowanie dożylnych środków psychotropowych), a także ulegnie ekspozycji na materiał zakaźny zawierający HIV, czy to zawodowo, pozazawodowo lub jatrogennie (ta ostatnia możliwość jest obecnie minimalna). Dzieci natomiast mogą ulec zakażeniu generalnie drogą wertykalną i też jatrogennie, choć ryzyko takie jest praktycznie znikome, aby nie powiedzieć wykluczone. Wyrafinowane metody selekcji dawców krwi i bezpieczna, ciągle doskonalona technologia produkcji preparatów krwiopochodnych uzasadniają powyższe przekonanie. Niestety, droga krwiopochodna nadal jest dominującą wśród osób przyjmujących dożylnie środki odurzające. Dzieje się tak głównie z powodu ciągle utrzymującego się, w tej grupie narażonych, zwyczaju wspólnego używania sprzętu do wstrzykiwań. Warto jednak zwrócić uwagę na fakt, że i w tej populacji szerzenie się zakażenia HIV uległo, w ostatnich latach, znacznemu zróżnicowaniu. Sprzyja temu jak się sądzi zmiana w wielu krajach, w tym i w Polsce, modelu narkomanii, a także zaktywizowanie i poszerzenie zakresu działań prewencyjnych. Dotyczy to również dążenia do optymalizacji warunków bezpiecznego przeszczepiania narządów, szczególnie pochodzących od osób zmarłych. I w tym zakresie doskonali się procedury, choć ryzyka przeniesienia zakażenia HIV w tych wypadkach nie da się całkowicie wykluczyć. Podobnie jest z zapobieganiem zakażeniom wertykalnym. Obecnie dostępna chemioprofilaktyka i sprawdzone, różne schematy jej stosowania wprawdzie do minimum zmniejszają ryzyko transmisji zakażenia odmatczynego, ale w ujęciu ogólnoświatowym problem ten nie został rozwiązany. Wynika to ze zróżnicowania w zależności od regionu świata stanu opieki zdrowotnej, świadomości samych kobiet ciężarnych o potrzebie i możliwościach zapobiegania transmisji wertykalnej, a także z różnic ekonomicznych uniemożliwiających, w porównywalnym stopniu, realizowanie programów prewencyjnych.

Diagnostyka, profilaktyka i terapia zakażeń HIV/AIDS... Z kolei, w erze terapii antyretrowirusowej ryzyko zakażenia się HIV przez pracownika ochrony zdrowia w wyniku ekspozycji zawodowej, mimo że jest znikome, będzie tym mniejsze, im lepiej jest zorganizowana i funkcjonuje służba zdrowia. Ryzyko to można zminimalizować, jeśli sam pracownik będzie kierował się w większym stopniu rozwagą, wyobraźnią i profesjonalizmem w codziennym działaniu zawodowym i konsekwentnie unikał ryzykownych zachowań w życiu prywatnym. Szczególnie należy pamiętać o tych ostatnich, gdyż są najbardziej rzeczywistą przyczyną szerzenia się pandemii HIV. Mimo ciągłych, prowadzonych konsekwentnie i na szeroka skalę kampanii informacyjno-edukacyjnych mamy do czynienia z postępującym wzrostem liczby nowych zakażeń HIV-1. Każdego dnia na świecie przybywa ich około 16 tysięcy. 10% stanowią dzieci, a około połowa dotyczy młodzieży w wieku 15 24 lat. W Polsce szacuje się, że każdego dnia 1 2 osoby dowiadują się o swym zakażeniu HIV-1. Mimo prowadzonej rejestracji trudno jest dziś podać dokładniejszą liczbę osób zainfekowanych HIV-1 w Polsce. Natomiast z powodu AIDS codziennie na świecie umiera około 9 tysięcy chorych. Tymczasem trwają intensywne poszukiwania preparatów, których mechanizm działania byłby w stanie bądź trwale zahamować replikację HIV, a może nawet całkowicie go eradykować z organizmu zakażonego, przy jednoczesnym kontynuowaniu prac nad szczepionką przeciwko HIV. Mimo ogromnego postępu, jaki dokonał się w badaniach nad patogenezą zakażenia HIV i obiecujących wynikach przeprowadzonych już w Tajlandii (RV144) (na 16 tysiącach ochotników) doświadczeń ze szczepionką, perspektywa uzyskania w pełni skutecznego leku jest ciągle odległa. Można jednak przyjąć, że uzyskane informacje zostaną wykorzystane do dalszych badań nad strategiami szczepień przeciwko HIV. Jednocześnie rozwijane są badania nad, na przykład, cząsteczkami antagonistami białka wirusowego Vif HIV-1 jak wiadomo kluczowego w procesie replikacji HIV, z którymi wiąże się nadzieje na zahamowanie tej replikacji, a także nad głębszym poznaniem roli białek regulatorowych (tat, rev) w celu ukierunkowania również na nie terapii retrowirusowej. Zatem do czasu uzyskania środków czy sposobu rzeczywistego unieszkodliwienia HIV w walce z szerzącą się pandemią pozostaje edukacja społeczeństw, której metody muszą być coraz bardziej efektywne, aby umożliwiły każdemu człowiekowi zrozumienie istoty osobistego zagrożenia ze strony HIV i wybranie rzeczywiście skutecznych sposobów zapobiegania i ochrony przed zakażeniem. Służą temu liczne fachowe i popularnonaukowe publikacje. Również i ta przeznaczona dla lekarzy ma na celu dostarczyć wiedzy, która uchroni ich przed nieracjonalnymi i często naiwnymi, a także nierzadko nieetycznymi zachowaniami wobec osób żyjących z HIV. Szczególnie ważna jest edukacja ukazująca zagrożenia we właściwym świetle i proporcjach oraz rzeczywiste możliwości przeciwdziałania im lub ochrony przed nimi. Po latach doświadczeń zaczęto postrzegać AIDS jako chorobę układu immunologicznego, którego przyczyną jest zakażenie HIV. Stale pojawiają się nowe informacje nt. wpływu niedoboru odporności generowanego przez HIV na patologię różnych narządów. Przełomem stały się wyniki badania SMART, w którym wykazano, że prze- 8

Wstęp rywanie terapii antyretrowirusowej prowadzi do rozwoju wielu objawów, m.in. ze strony układu krążenia, nerek, wątroby, których bezpośrednią przyczyną jest HIV. Czynnikiem wywołującym szereg działań niepożądanych jest wysoce aktywna kombinowana terapia antyretrowirusowa. Ich poznanie stało się możliwe dopiero po kilku latach stosowania cart. Ponieważ pojawiają się stale nowe leki, należy oczekiwać coraz bogatszej symptomatologii działań niepożądanych. Często objawy wynikające z zakażenia HIV i działania niepożądane terapii antyretrowirusowej nakładają się na siebie i nie można ich jednoznacznie wiązać z jedną z przyczyn. Problemy związane z prowadzeniem pacjentów żyjących z HIV, często niemożliwe do rozwiązania z powodu złożoności i braku informacji, skłoniły nas do przygotowania niniejszej publikacji. Mamy nadzieję, że publikacja, którą oddajemy do rąk Czytelników wypełni to zadanie i stanie się implikacją do rzeczowego, profesjonalnego podejścia do złożonej problematyki, jaką jest HIV/AIDS. Opracowanie to nie jest pełną monografią na temat HIV/AIDS. Jego założeniem jest przede wszystkim przedstawienie aktualnych możliwości rozpoznawania, zapobiegania i leczenia ciągle jeszcze śmiertelnego zakażenia, a jednocześnie zwrócenie szczególnej uwagi na problemy, jakie implikuje współczesna diagnostyka, jak również terapia antyretrowirusowa, z jednej strony coraz bardziej skuteczna, ale i bardziej agresywna, co wywiera wpływ na przebieg kliniczny zakażenia. Analizując postępy w walce z HIV/AIDS nie można nie wspomnieć o próbach wykorzystania w tym zakresie terapii genowej, których pierwsze wyniki ogłoszono w Nature Medicine. Przedstawiono w nich możliwość wprowadzenia do komórek macierzystych, pobranych ze szpiku kostnego pacjenta, genów, które chronią przed zakażeniem komórki (głównie CD4 + ) stanowiące cel ataku HIV-1. Autorzy opracowania poza bieżącym piśmiennictwem, wiedzą pozyskaną podczas udziału w licznych konferencjach, kongresach i zjazdach tematycznych, a także uczestnicząc w warsztatach kierunkowych, tworząc to dzieło, wykorzystali również własne obserwacje (dokumentowane fotografiami) oraz publikacje, dzieląc się z Czytelnikami swym bogatym doświadczeniem klinicznym, również w zakresie HIV/AIDS, gromadzonym przez lata. Skupiliśmy się na tych aspektach patomechanizmu zakażenia i cart, które ukazują i wyjaśniają nowe, często zaskakujące zjawiska, jakim jest choćby zespół rekonstrukcji immunologicznej, rozpatrywany jako sukces leczenia i jako problem, bo implikujący nowy obraz kliniczny zakażenia, ale i obnażający niesprawność funkcjonalną odtworzonej puli komórek odpornościowych. Autorzy nie unikali też prognoz dotyczących dalszych kierunków badań nad HIV/AIDS. Dlatego też mimo wielu już dotąd rozczarowań związanych z pracami nad szczepionką przeciw HIV można uznać wyniki ogłoszone 24 września br. w Rockville (USA), a dotyczące preparatu RV144 za znaczące powodzenie w tym zakresie, podobnie jak nie można wykluczyć zarejestrowania kolejnych leków przeciwwirusowych o działaniu zbliżającym możliwość eradykacji HIV, czy to przez ich bezpośredni 9

Diagnostyka, profilaktyka i terapia zakażeń HIV/AIDS... wpływ na wirusa, czy też w połączeniu z dotychczas stosowanymi preparatami oraz przy uwzględnieniu problemu, jakim jest zjawisko oporności HIV na leki. Przykładem ciągłej walki z wszechobecną pandemią zakażenia HIV/AIDS niech będą doniesienia (Nick Lane, 2009) o próbach wykorzystania w leczeniu tej infekcji również terapii fotodynamicznej, oczywiście pozaustrojowo lub za pośrednictwem skóry. Technika ta wykorzystując wzbudzone światłem związki chemiczne, jakimi są porfiryny, niszczy szybko dzielące się komórki w przypadku AIDS zainfekowane immunocyty, podstawowe ogniwo zakażenia. Mimo wcześniejszych niepowodzeń i tylko około 30% skuteczności testowanych przeciw HIV-1 żelów dopochwowych badania nad wykorzystaniem mikrobiocydów w blokowaniu transmisji zakażenia drogą płciową są kontynuowane. Wykazano, między innymi, że zastosowanie monolaurynianu glicerolu naturalnego składnika organizmu ludzkiego i używanego też w produkcji kosmetyków w doświadczeniach na małpach uchroniło te zwierzęta zabezpieczone preparatem przed ekspozycją HIV w przeciwieństwie do grupy kontrolnej. Badania nad mechanizmem działania preparatu trwają. Monografię przygotował Zespół doświadczonych specjalistów Katedry i Kliniki Chorób Zakaźnych, Chorób Wątroby i Nabytych Niedoborów Odpornościowych przy współudziale Kolegów z Katedry i Kliniki Pediatrii i Chorób Infekcyjnych AM we Wrocławiu oraz współpracujących z nami specjalistów: chirurgów, neurologów i radiologów. Niełatwe to zadanie i z całą pewnością jego wykonanie nie byłoby możliwe bez udziału i przychylności pozostałych współpracowników, a także i pacjentów, za co im wszystkim szczerze dziękujemy. Mamy nadzieję, że wykazaliśmy się w tym dziele umiejętnością łączenia praktyki klinicznej z coraz doskonalsza teorią, a ocenę, czy tak jest na prawdę pozostawiamy PT Czytelnikom. W imieniu wszystkich Autorów pragnę przekazać też wyrazy wdzięczności Paniom Annie Marzec-Bogusławskiej i Barbarze Kuli dyrektorom Krajowego Centrum ds. AIDS za umożliwienie wydania tej monografii, która, mamy nadzieję, spełni oczekiwania tych Czytelników, którzy tematyką HIV/AIDS zajmują się również poznawczo. Panu redaktorowi Janowi Kuźmie składamy szczególne podziękowania za nieocenioną pomoc redaktorsko-wydawniczą i osobiste zaangażowanie w wydanie tej monografii. Celem autorów było stworzenie publikacji, która opisze współczesne osiągnięcia w walce z zakażeniem HIV, które dzisiaj śmiało można uznać za imponujące, a zarazem wskaże problemy z nimi związane mogące pojawić się w przyszłości. W przekonaniu, że dzieło niniejsze spełni cele zarówno dydaktyczne, jak i poznawcze oddajemy go w ręce PT Czytelników. 10 Redaktorzy Prof. zw. dr hab. med. Andrzej Gładysz Dr hab. med. Brygida Knysz

Rozdział 1 Postępy w badaniach nad patogenezą zakażenia HIV oraz AIDS i ich znaczenie w rozwoju nowych metod terapii przeciwwirusowej Brygida Knysz, Jacek Gąsiorowski, Małgorzata Zalewska, Aleksandra Szymczak, Marcin Czarnecki, Weronika Rymer Pojawienie się AIDS na świecie, a zwłaszcza identyfikacja HIV spowodowała zainteresowanie tym problemem wielu tysięcy naukowców, a także zaangażowanie firm farmaceutycznych i intensywne badania nad opracowaniem nowych leków antyretrowirusowych oraz szczepionki. Znaczne fundusze rządów wielu krajów i prywatnych sponsorów zostały przekazane na badania podstawowe w celu poznania patogenezy zakażenia HIV i opracowania nowych skutecznych leków. Trwają poszukiwania preparatów o odmiennym mechanizmie działania w celu trwalszego zahamowania replikacji HIV, a nawet całkowitej eradykacji wirusa. Być może będzie to możliwe przy zastosowaniu kompleksowej terapii zawierającej na przykład leki hamujące poszczególne etapy replikacji HIV, czynniki komórkowe wykorzystywane przez wirusa w cyklu replikacyjnym oraz preparaty immunomodulujące. HIV ludzki wirus upośledzenia odporności (Human Immunodeficiency Virus) należy do rodziny Retroviridae, rodzaju Lentivirus, może powodować postępujące zaburzenie odpowiedzi immunologicznej prowadząc do rozwoju AIDS zespołu nabytego upośledzenia odporności (Acquired Immune Deficiency Syndrome). Do komórek wrażliwych na zakażenie HIV należą limfocyty T CD4 (LT CD4), monocyty/makrofagi, komórki dendrytyczne, komórki nabłonka, eozynofile, mikroglej, astroglej, oligodendroglej, komórki prekursorowe szpiku i komórki prekursorowe grasicy. Taki rodzaj komórek zakażanych implikuje chorobotwórczość HIV [1]. HIV różni się od innych wirusów między innymi wysoką zmiennością genetyczną, która wynika z dynamiki cykli replikacyjnych, prowadzących do dużej częstości mutacji. Ostatecznie podczas dobowej replikacji u jednego osobnika dochodzi do powstania wielu wariantów HIV. Takie zjawisko dotyczy przede wszystkim komórek ulegających w tym samym czasie zakażeniu kilkoma wariantami HIV, ponieważ pozwala na wymianę RNA. Biorąc pod uwagę różnice strukturalne w zakresie otoczki env, wyodrębniono trzy zasadnicze grupy HIV-1: M (main), O (outlier), N (non-m, non-o). Natomiast w obrębie grupy M wyróżniono dziewięć podtypów oznaczonych kolejnymi literami alfabetu (A D, F H, J i K) oraz dziewiętnaście rekombinantów (CRF circulating recombinant forms) [1].

B. Knysz i wsp. Cząstka HIV zawiera dwie pojedyncze nici RNA, które kodują 9 genów. Są one zawarte w obrębie nukleokapsydu złożonego z 2000 kopii wirusowego białka p24. Pojedyncza nić RNA jest ściśle związana z białkami nukleokapsydu, białkiem p7 i enzymami niezbędnymi do replikacji, takimi jak: odwrotna transkryptaza, proteaza, rybonukleaza i integraza. Z kolei nukleokapsyd otoczony jest macierzą złożoną z wirusowego białka p17, a całość wirusową otoczką zawierającą dwie warstwy fosfolipidowe pochodzące z błony komórkowej gospodarza. W obrębie otoczki wirusowej znajdują się glikoproteina gp120 związana z otoczką za pomocą gp 41. Taki kompleks umożliwia połączenie z komórką gospodarza i następnie jej zakażenie. Badania nad ustaleniem jego dokładnej struktury oraz mechanizmów powodujących fuzję HIV z komórką docelową są przedmiotem stałych badań dotyczących opracowania szczepionek i kolejnych, nowych leków działających na tym etapie cyklu replikacyjnego [1]. Czynniki wirusowe biorące udział w replikacji HIV [2 4] RNA HIV zawiera 7 struktur biorących udział w replikacji (LTR, TAR, RRE, PE, SLIP, CRS, INS) i dziewięć genów (gag, pol i env, tat, rev, nef, vif, vpr, vpu) kodujących 19 białek, w tym gag, pol i env kodują białka strukturalne HIV-1 (Gag group antygen kodowanie nukleokapsydu białka p24 i białek strukturalnych macierzy, Pol polymerase kodowanie enzymów wirusowych i Env envelope kodowanie białek otoczki). Na obu końcach wirusowego genomu znajdują się powtarzalne sekwencje LTR (long terminal repeat), które nie kodują żadnych białek, uczestniczą natomiast w połączeniu wirusowych i komórkowych DNA, biorąc tym samym udział w transkrypcji. Pozostałych sześć genów (tat, rev, nef, vif, vpr, vpu lub vpx) koduje białka regulatorowe biorące udział w zakażaniu komórek, replikacji lub progresji zakażenia. Są one badane jako cel terapii przeciwwirusowej. 1. Tat (Trans-Activator of Transcription) ma zasadnicze znaczenie w procesie replikacji HIV. Produkty genu tat wiążą się z sekwencjami genów HIV i aktywują proces transkrypcji. Dlatego są pozytywnym regulatorem syntezy białek, w tym również samych siebie. Białko Tat zlokalizowane w jądrze i pozakomórkowo działa we wczesnej fazie zakażenia HIV, wiąże się z HIV RNA. Aktywuje ekspresję wielu genów komórkowych, np. kodujących czynnik martwicy nowotworów TNF-alfa i czynnik wzrostu nowotwórów TGF-alfa 1. Interakcja Tat i cykliny T (kofaktora komórkowego) prowadzi do rozpoznania miejsca wiązania Tat do HIV RNA (TAR). Białko Tat zwiększa również aktywność LTR. Brak ekspresji Tat powoduje syntezę krótszych odcinków nukleotydowych, co upośledza tworzenie cząsteczki wirusa. 2. Rev (Regulator of Virion protein expression) wiąże się z fragmentem mrna odpowiedzialnym za syntezę białek strukturalnych (Gag/Pol/Env). Reguluje również 12

Postępy w badaniach nad patogenezą zakażenia HIV oraz AIDS... równowagę między syntezą białek strukturalnych i niestrukturalnych. Wysokie stężenie Rev wpływa na wzrost syntezy białek strukturalnych HIV i spadek syntezy białek regulatorowych (Tat/Rev). W ten sposób REV hamuje syntezę samego siebie i Tat. Ułatwia też transport mrna z jądra do cytoplazmy i w ten sposób proces translacji. 3. Vif (Viral Infectivity Factor regulatorowe białko wirusowe) ma zasadnicze znaczenie w zakażeniu HIV i jest ważnym czynnikiem hamującym oporność komórki gospodarza na zakażenie HIV. Wydaje się, że jego rola polega na hamowaniu odporności nieswoistej w LT i makrofagach. Jego brak uniemożliwia zakaźność HIV. Vif hamuje wbudowywanie czynnika komórkowego o działaniu przeciwwirusowym APOBEC 3G do wirionu, może również powodować degradację APOBEC 3G, umożliwiając w ten sposób dalsze etapy replikacji HIV. APOBEC 3G został omówiony w dalszej części niniejszego rozdziału. Zarówno APOBEC 3G, jak i białko Vif są przedmiotem badań pod względem wykorzystania ich w terapii anty-hiv [2]. Ostatnio udało się opracować sekwencje RNA, które działają w konserwatywnych częściach obu nici RNA w genach tat i vif. Wykazano wysoką aktywność takiego działania w hamowaniu replikacji HIV. 4. Nef (Negative Regulatory Factor) białko syntetyzowane we wczesnej fazie zakażenia. Pomimo małych rozmiarów posiada kilka różnych funkcji. Nazwa czynnik negatywny była związana z obserwacją, z której wynikało, że replikacja wirusów pozbawionych Nef przebiegała wydajniej niż dzikiego typu HIV-1. Obecnie uważa się, że cząstki wirusa zawierające Nef są bardziej infekcyjne niż pozbawione tego białka. Nef reguluje ekspresję receptora CD4 i antygenów HLA klasy I na powierzchni zakażonej komórki, uniemożliwiając w ten sposób jej zabicie przez limfocyty T-cytotoksyczne. Makrofagi zakażone HIV z ekspresją Nef wydzielają chemokiny MIP-1 alfa i MIP-1 beta, które mogą wiązać się z koreceptorem dla HIV. Jednak najważniejsze są ich właściwości chemotaktyczne, wpływające na migrację spoczynkowych LT CD4 do miejsca zakażonych makrofagów, co zwiększa prawdopodobieństwo kontaktu tych dwóch rodzajów komórek zanim makrofagi opuszczą układ siateczkowo-śródbłonkowy. Dodatkowym czynnikiem ułatwiającym takie działanie jest wydzielanie przez makrofagi zakażone HIV-1 z ekspresją Nef bliżej nieidentyfikowanego czynnika aktywującego spoczynkowe LT CD4, co ułatwia zakażenie tych limfocytów. Obserwacje te tłumaczą istotną rolę makrofagów w rozprzestrzenianiu zakażenia. Nef hamuje uwalnianie wirusów z komórki przez hamowanie działania teteryny. Wyniki ostatnio przeprowadzonych badań wskazują na rolę Nef w rozwoju zaburzeń sercowo-krążeniowych u osób zakażonych HIV-1, wskutek hamowania uwalniania cholesterolu z makrofagów i hepatocytów, z następowym zaburzeniem metabolizmu HDL [10]. 5. Vpu (Viral Protein U) również posiada wiele funkcji. Między innymi zapobiega połączeniu receptora CD4 i Gp120, zanim białka te zostaną przetransportowane na powierzchnię komórki, ponieważ mogą być syntetyzowane w tym samym czasie. Vpu powoduje proteolizę CD4, uniemożliwiając niszczenie komórki przez mechanizmy immunologiczne. Ułatwia również uwalnianie wirusów z komórki gos- 13

B. Knysz i wsp. podarza. Mechanizm tego działania nie został dokładnie poznany, jednak na podstawie dotychczasowych wyników badań uważa się, że bierze udział w tworzeniu kanałów jonowych w błonie plazmatycznej komórki gospodarza. Wiąże się również z białkiem komórkowym (Vpu-binding protein lub UBP), hamującym uwalnianie HIV. 6. Vpr (Viral Protein R) ma istotny wpływ na patogenezę zakażenia HIV i podstawowe znaczenie w procesie zakażania makrofagów oraz w mniejszym stopniu innych komórek. Występuje w obrębie wirionów, komórek, w surowicy i w płynie mózgowo-rdzeniowym osób zakażonych HIV, co świadczy, że istnieje wiele różnych możliwości jego działania. Odgrywa rolę w prawidłowym przebiegu odwrotnej transkrypcji, jako składnik kompleksu przedintegracyjnego, bierze udział w jego transporcie przez pory błony jądrowej i aktywuje transkrypcję przez wpływ na HIV-1 LTR. Wpływa na zahamowanie cyklu komórki w fazie G2 i apoptozę zakażonej komórki. Ma także znaczenie w długotrwałym zakażeniu HIV, albowiem może indukować zakażenie spoczynkowych monocytów i makrofagów. Ponadto Vpr hamuje wydzielanie interleukiny 12 (IL-12) pobudzającej L Th1, wpływając tym samym na przewagę L Th2 i progresję zakażenia. Znaczenie kofaktorów komórkowych i komórkowych białek restrykcyjnych w replikacji HIV [1, 5, 6] HIV, podobnie jak inne wirusy, angażuje podczas replikacji mechanizmy komórkowe, prowadząc do interakcji między wirusem a czynnikami komórkowymi, białkowymi kofaktorami komórkowymi, które ułatwiają namnażanie [2, 8]. Dotychczas zidentyfikowano in vitro około 200 czynników komórkowych zaangażowanych w replikację HIV. Ich funkcja w tym procesie nie została jednak do końca poznana. Dalej przedstawiono niektóre z tych kofaktorów, których poznanie przyczyniło się do opracowania nowych preparatów przeciwwirusowych. Należą do nich kofaktory komórkowe zjawiska integracji. W zjawisku integracji bierze udział wiele kofaktorów komórkowych, które działają przez bezpośrednią interakcję z integrazą wirusową, wiązanie się z wirusowym DNA, a także naprawę ewentualnych dziur DNA. Zapobiegają również samobójczej autointegracji DNA. Większość tych białek zidentyfikowano w badaniach in vitro, a ich rola in vivo nie jest do końca poznana. Każde z nich jest rozpatrywane jako nowy cel terapii antyretrowirusowej. Transportyna SR2 [4, 7] Istnieje szereg kofaktorów komórkowych, które ułatwiają przemieszczenie cdna związanego z integrazą do jądra komórki. Ze względu na wielkość kompleksu, w jego przemieszczeniu do jądra bierze udział związana z nim transportyna SR2, 14

Postępy w badaniach nad patogenezą zakażenia HIV oraz AIDS... co ma miejsce niezależnie od stanu pobudzenia komórki. Zablokowanie transportyny skutkowało zahamowaniem translokacji materiału wirusowego do jądra. LEDGF/p75 [1, 2,4] W ostatnim okresie zwrócono uwagę na białko LEDGF/p75 (lens epithelium- -derived growth factor/p75). Jest ono zlokalizowane w jądrze. Posiada w komórce działanie antyapoptotyczne i ułatwiające transkrypcję. W zakażeniu HIV natomiast chroni integrazę przed degradacją enzymatyczną oraz bierze udział w wiązaniu kompleksu przedintegracyjnego z odpowiednim miejscem w łańcuchu DNA gospodarza. Dotychczas udało się opracować preparat, który hamuje działanie LEDGF/p75 przez wiązanie się z miejscem wiążącym na tym białku [2, 13]. Posiada działanie przeciwwirusowe w odniesieniu do szczepów HIV-1 opornych na inhibitor integrazy raltegrawir. Dodatkowo okazało się, że nowoodkryty preparat hamuje interakcje między LEDGF/p75 a integrazą wirusową, a nie czynnikiem komórkowym. Taki mechanizm działania nie powinien zaburzać prawidłowych funkcji komórkowych odbywających się przy udziale LEDGF/p75 [2, 13]. Komórkowe białka restrykcyjne Kolejną grupę stanowią komórkowe białka restrykcyjne przeszkadzające w replikacji HIV, stanowiące element nieswoistych mechanizmów odpowiedzi immunologicznej. Czynniki komórkowe uruchamiają zjawisko dominującej restrykcji, obecne po wniknięciu wirusa do komórki, do momentu połączenia z genomem gospodarza [4]. Do niedawna uważano, że spoczynkowe LT CD4 są oporne na zakażenie HIV. Ostatnie obserwacje wykazały, że mogą one ulegać zakażeniu i tworzą latentny rezerwuar wirusowy [4, 7]. Wykazano, że kompleksy zawierające cdna lentiwirusów mogą przemieszczać się do jądra przez nienaruszoną błonę jądrową dzięki posiadaniu odpowiednich domen. Innym wytłumaczeniem transdukcji niedzielących się komórek jest zdolność lentiwirusów i retrowirusów do neutralizacji zjawiska restrykcji komórkowej, które hamuje odwrotną transkrypcję lentiwirusów. Zjawisko dominującej restrykcji uniemożliwia transdukcję niedzielących się, zróżnicowanych komórek, co może dotyczyć zarówno makrofagów, jak i komórek dendrytycznych. Przypuszcza się, że ta niewrażliwość na zakażenie jest związana z blokowaniem odwrotnej transkrypcji z powodu spadków stężenia trójfosforanów deoksynukleotydowych lub obecności hamujących kompleksów APOBEC 3G. Zjawisku dominującej restrykcji przeszkadza białko Vpx HIV-2. Zaobserwowano, że po wprowadzeniu Vpx do HIV-1 wirus nabywał zdolności zakażania spoczynkowych monocytów [4]. 15

B. Knysz i wsp. APOBEC 3G deaminaza cytydyny (apolipoprotein B mrna editing enzyme catalytic polypeptide-like 3G) [5] APOBEC 3G posiada aktywność deaminazy cytydyny [11]. Hamowanie replikacji HIV ma związek z aktywnością tego enzymu, który powoduje deaminację deoksycytydyny do deoksyurydyny w ujemnej nici DNA. Łączenie się takiej ujemnej nici DNA z dodatnią nicią DNA prowadzi do destrukcji wirionu. Jednocześnie wykazano, że działanie przeciwwirusowe zależy nie tylko od aktywności enzymatycznej APOBEC 3G, lecz również hamowania odwrotnej transkrypcji wirusowej. Wielkość ekspresji APOBEC 3G w komórce ma istotny wpływ na przebieg zakażenia HIV. Zaobserwowano, że w przypadku dużej ekspresji tego czynnika dochodzi do niepełnej supresji replikacji wirusowej. Również zróżnicowanie ekspresji APOBEC 3G w subpopulacjach limfocytów T-pomocniczych koreluje z wrażliwością na zakażenie [2, 11]. Wyższa ekspresja APOBEC 3G w limfocytach Th1 jest związana z replikacją wirusów o mniejszej infekcyjności niż w limfocytach Th2. Ta istotna obserwacja wskazuje, że farmakologiczne zwiększenie ekspresji APOBEC 3G mogłoby wpływać na skuteczność hamowania replikacji HIV-1. Ponadto udało się zidentyfikować struktury APOBEC 3G odpowiedzialne za jego wiązanie z substratem i z działaniem przeciwwirusowym [2, 11]. Odkrycie to również budzi nadzieję na opracowanie kolejnego skutecznego leku przeciwwirusowego o odmiennym mechanizmie działania. TRIM-5 alfa (tripartite motif protein 5α) [6] Ostatnio pojawiły się doniesienia dotyczące komórkowych białek rodziny TRIM-5 alfa, które hamują uwalnianie do cytoplazmy zawartości nukleokapsydu i w konsekwencji uniemożliwiają dalsze etapy replikacji HIV. Dzięki istnieniu nowoczesnych technik badawczych zaobserwowano, że czas utrzymywania się, po fuzji wirusa z komórką, kompleksu nukleokapsydu i czas powolnego uwalniania materiału genetycznego wirusa wynosił około 4 godzin. Jednocześnie stwierdzono wzrost liczby związanych z HIV RNA kapsydów po zadziałaniu inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Wyniki tego badania wskazują na rolę zjawiska odwrotnej transkrypcji w procesie odpłaszczania. Okazało się, że istnieją różnice międzygatunkowe dotyczące TRIM-5 alfa i dlatego niemożliwe jest zakażenie ludzi wirusem małpim i odwrotnie. Białka TRIM-5 są obecnie przedmiotem intensywnych badań w aspekcie wykorzystania ich w terapii antyretrowirusowej. Dotychczas udało się opracować rekombinant TRIM-5 alfa zawierający domenę RING ludzkiego TRIM-21, który łącząc się bezpośrednio z kapsydem HIV-1, hamuje odpłaszczanie wirusa [4, 6]. 16

Postępy w badaniach nad patogenezą zakażenia HIV oraz AIDS... Teteryna (BST-2) Teteryna (BST-2) białko komórkowe, produkowane pod wpływem interferonu, jest antagonistą komórkowym Vpu HIV-1 i hamuje uwalnianie wirusa z komórki [8]. Pomimo naturalnego braku Vpu w HIV-2 stwierdza się hamowanie działania teteryny, co oznacza, że na działanie przeciwwirusowe mają wpływ jeszcze inne czynniki, np. białko Nef [3]. Wykazano na modelach zwierzęcych jego wpływ na uwalnianie z komórki cząstek wirusowych przez hamowanie teteryny. Tworzenie cząstki wirusowej i jej uwalnianie z komórki Ostatni etap cyklu replikacyjnego HIV odbywa się w obrębie błon plazmatycznych zakażonej komórki. Białko otoczki gp160 jest transportowane z siateczki endoplazmatycznej do aparatu Golgiego i cięte przez proteazę na dwie glikoproteiny gp41 i gp120. Następnie są one transportowane do błony plazmatycznej zakażonej komórki i umocowane w niej. W tym samym czasie w wewnętrznej powierzchni błony plazmatycznej zostają umieszczone białka p55 (Gag) i p160 (Gag-Pol) łącznie z RNA wirusowym i rozpoczyna się proces tworzenia wirionu i przygotowania do opuszczenia komórki (pączkowania budding). Dojrzewanie stanowi ostatni etap replikacji, powodując powstanie infekcyjnej cząstki wirusowej. Podczas procesu dojrzewania proteazy HIV tną białka wirusowe na mniejsze fragmenty spełniające rolę enzymów i inne, niezbędne do powstania dojrzałego wirionu. Proces dojrzewania odbywa się w tworzących się pączkach lub w niedojrzałych wirionach po opuszczeniu komórki. Dojrzały wirus jest zdolny do zakażenia następnej komórki [1, 4]. Obecnie trwają badania nad inhibitorami dojrzewania. Ich działanie ma hamować powstanie (złożenie) cząstki wirusowej, tworzenie otoczki i uwalnianie z komórek zakażonych. Jedyny inhibitor dojrzewania Bevirimat, przeszedł pomyślnie badania I i II fazy. Jego działanie uniemożliwia formowanie dojrzałego białka kapsydu. Wykazano jego skuteczność nawet u osób zakażonych lekoopornym wirusem. Inny preparat Dolabella diterpene jest naturalnym ekstraktem z brązowych alg brazylijskich. W badaniach na modelu zwierzęcym wykazano jego aktywność hamującą powstanie nukleokapsydu, jednak w innym punkcie uchwytu niż Bevirimat [9]. Rola aktywacji immunologicznej w patogenezie zakażenia HIV i czynniki wpływające na pobudzenie układu immunologicznego Nieswoista aktywacja immunologiczna posiada istotne znaczenie w patogenezie zakażenia HIV i jest warunkiem replikacji wirusa [1, 10]. Wielkość aktywacji 17

B. Knysz i wsp. immunologicznej jest wprost proporcjonalna do nasilenia replikacji HIV. W jej wyniku dochodzi do wzrostu w obwodowej tkance chłonnej ekspresji cząstek adhezyjnych i liczby limfocytów dotychczas krążących. W następstwie obserwuje się aktywację limfocytów T i B, przyspieszony obrót LT z zaburzeniami regulacji cyklu komórkowego, wysokie stężenie cytokin prozapalnych. Pobudzenie układu immunologicznego jest wynikiem działania różnych sygnałów: HIV lub wolnych gp120, białek regulatorowych HIV, innych antygenów i produktów genów: CMV, HBV, HSV, bakterii i pasożytów [1, 10]. W ostatnim okresie zwrócono uwagę na znaczenie destrukcji jelitowej tkanki limfoidalnej z ubytkiem liczby limfocytów Th17 (L Th17) w wyniku zakażenia HIV [11, 12]. W następstwie tego uszkodzenia dochodzi do translokacji bakteryjnych ze światła jelita do układu krążenia i przetrwałego pobudzenia układu immunologicznego. W osoczu osób z przewlekłym zakażeniem HIV stwierdza się podwyższone stężenie lipopolisacharydu (LPS) oraz bakteryjnego DNA [11, 12]. LPS wiąże się z niektórymi receptorami Toll-podobnymi i powoduje aktywację limfocytów sąsiadujących, które nie są swoiste dla HIV. Poziom LPS i bakteryjnego DNA spada w przebiegu skutecznej cart, a jego wielkość po roku leczenia pozwala na określenie skali odbudowy odpowiedzi immunologicznej, wyrażającej się liczbą limfocytów T CD4. Wysoka replikacja HIV i ubytek limfocytów T CD4 koreluje z obniżoną ekspresją genów mających wpływ na utrzymanie bariery komórek nabłonkowych [12]. Ubytek limfocytów Th17 jest największy w porównaniu z innymi subpopulacjami komórek z powodu nagromadzenia na ich powierzchni receptorów CD4, co zwiększa ich wrażliwość na zakażenie [11, 12]. Wrażliwość na zakażenie dotyczy zwłaszcza tych limfocytów Th17, które wydzielają interleukinę 17A i interferon gamma. Ulegają zakażeniu szczepami wykazującymi tropizm zarówno do koreceptora CCR5, jak i CXCR4. Destrukcja tych komórek może być spowodowana bezpośrednim działaniem cytopatycznym HIV, co obserwuje się zwłaszcza w początkowej fazie zakażenia. Dodatkowo stwierdzono, że proces niszczenia LTh17 odbywa się nadal podczas skutecznej cart [11]. Interleukina 17A stymuluje wydzielanie cytokin powodujących przyciąganie leukocytów obojętnochłonnych i rozwój reakcji zapalnej w miejscu wniknięcia drobnoustrojów, wspomagając odpowiedź przeciw patogenom zewnątrzkomórkowym, takim jak bakterie i grzyby. Ponadto pobudza komórki nabłonka, śródbłonka, fibroblasty, makrofagi do produkcji cytokin prozapalnych, a także dojrzewanie komórek dendrytycznych [11, 13]. Nie wiadomo, do jakiego stopnia skuteczna cart może wpłynąć na odbudowę liczby LT CD4 w jelitach. U osób z niewykrywalną wiremią w przebiegu cart stwierdzano replikację HIV w układzie chłonnym jelit, wykazano również, że nawet włączenie cart podczas pierwotnego zakażenia HIV u części pacjentów nie przywraca pełnej odpowiedzi immunologicznej w tkance chłonnej jelit [11, 12]. W pierwotnym zakażeniu HIV spadek LT CD4 w układzie chłonnym jelit przyczynia się do rozsiewu HIV i ustalenia przewlekłej infekcji, natomiast w przewlekłym zakażeniu postępujący spadek liczby tych komórek w jelitach koreluje 18

Postępy w badaniach nad patogenezą zakażenia HIV oraz AIDS... ze spadkiem krążących LT CD4 i ma zasadnicze znaczenie w patogenezie AIDS [3, 4]. Poznanie patogenezy zakażenia HIV w układzie chłonnym jelit może wpłynąć na ustalenie zasad dotyczących włączania cart. Wcześniejsze zastosowanie cart może zahamować skuteczniej upośledzenie odpowiedzi immunologicznej, ale obok korzyści wynikających z zachowania funkcji immunologicznych, należy mieć na uwadze możliwość wystąpienia licznych działań niepożądanych cart. Rola limfocytów T regulatorowych (LTreg) Limfocyty T regulatorowe stanowią grupę komórek posiadających zdolność hamowania odpowiedzi innych komórek przez bezpośredni kontakt między komórkami lub wskutek wydzielania cytokin [14]. Takie działanie supresorowe upośledza eliminację drobnoustrojów i sprzyja przejściu w przewlekłe zakażenie. Do najważniejszych komórek tego typu należą naturalne LTreg o fenotypie CD4 + CD25 + Foxp3 [14]. Ich rola w patogenezie zakażenia HIV nie została jednoznacznie ustalona, jednak na podstawie dotychczasowych obserwacji wykazano ich związek z limfocytami T: nasilenie działania LTreg powoduje przewagę odpowiedzi LTh2 i progresję zakażenia HIV. HIV bezpośrednio indukuje ekspresję LTreg i ich nagromadzenie w tkance limfoidalnej. U osób z wysoką wiremią HIV (wczesna faza zakażenia) stwierdza się więcej LTreg i tym samym upośledzenie swoistej dla wirusa odpowiedzi LT. Odwrotnie, niższa liczba LTreg związana jest z niższą wiremią HIV. W zaawansowanym zakażeniu HIV stwierdzono zaburzenie funkcji LTreg, które prowadzi do pobudzenia układu immunologicznego, spadku LT CD4 i ostatecznie progresji zakażenia [6]. Biorąc pod uwagę rolę LTreg w patogenezie zakażenia HIV, zwrócono uwagę na te komórki jako cel terapii przeciwwirusowej, której mechanizm miałby polegać na modulacji odpowiedzi immunologicznej. Zakażenie GBV a HIV W ostatnim okresie zwrócono uwagę na wpływ koinfekcji GBV/HIV na przebieg zakażenia HIV [15]. Koinfekcję GBV/HIV obserwuje się dość często, choć nie zauważono dotychczas żadnych chorób wywoływanych przez GBV. Natomiast istnieją doniesienia o łagodzącym wpływie GBV na przebieg zakażenia HIV, z mniejszym pobudzeniem układu immunologicznego, niezależnie od wielkości wiremii HIV [7]. Przypuszcza się, że przyczyną tego zjawiska może być związana z GBV bardziej nasilona produkcja takich cytokin, jak RANTES, MIP-1a i MIP-1b, które wpływają na ekspresję koreceptora CCR5. GBV ma również wpływ na apoptozę komórek. Jednak dokładny mechanizm wpływu GBV na zakażenie HIV wymaga dalszych badań. 19

B. Knysz i wsp. Piśmiennictwo 1. Gładysz A, Knysz B, Gąsiorowski J, i wsp. Patogeneza, klinika i zakażenia oportunistyczne. W: Cianciara J, Juszczyk J, (red.). Zakażenia HIV/AIDS. Choroby zakaźne i pasożytnicze. Lublin: Wydawnictwo Czelej; 2007: 387 412. 2. Brass AL, Dykxhoorn DM, Benita Y, et al. Identification of host proteins required for HIV infection through a functional genomic screen. Science 2008; 319 (5865): 921 926. 3. Lindwasser OW, Chaudhuri R, Bonifacino JS. Mechanisms of CD4 downregulation by the Nef and Vpu proteins of primate immunodeficiency viruses. Curr Mol Med 2007; 7 (2): 171 184. 4. Stevenson M. Basic science summary. Top HIV Med 2009; 17 (2): 30 34. 5. An P, Bleiber G, Duggal P, et al. APOBEC3G genetic variants and their influence on the progression to AIDS. J Virol 2004; 78 (20): 11070 11076. 6. Langelier C, Sandrin V, Eckert D, et al. Biochemical characterization of a recombinant TRIM5 alfa protein that restricts HIV-1 replication. CROI 2009; 26: 73. 7. Vatakis DN, Kim S, Kim N, et al. Human immunodeficiency virus integration efficiency and site selection in quiescent CD4 + T Cells. J Virol 2009; 12: 6222 6233. 8. Neil SJ, Zang T, Bieniasz PD. Tetherin inhibits retrovirus release and is antagonized by HIV-1 Vpu. Nature 2008 Jan 24; 451 (7177): 425 430. 9. Wilkin TJ, Taylor B, Olender S, et al. Advances in antiretroviral therapy. Topics in HIV Medicine 2009; 17: 68 88. 10. Hazenberg MD, Otto SA, van Benthem BH, et al. Persistent immune activation in HIV-1 infection is associated with progression to AIDS. AIDS 2003; 17 (13): 1881 1888. 11. Cecchinato V, Trindade CJ, Laurence A, et al. Altered balance between Th17 and Th1 cells at mucosal sites predicts AIDS progression in simian immunodeficiency macaques. Mucosal Immunol 2008 Jul; 1 (4): 279 288. 12. Paiardini M, Frank I, Pandrea I, et al. Mucosal immune dysfunction in AIDS pathogenesis. AIDS Rev 2008; 10 (1): 36 46. 13. Jiang W, Lederman MM, Hunt P, et al. Plasma levels of bacterial DNA correlate with immune activation and the magnitude of immune restoration in persons with antiretroviral-treated HIV infection. J Infect Dis 2009; 199 (8): 1177 1185. 14. Sempere JM, Soriano V, Benito JM. T regulatory cells and HIV infection. AIDS Rev 2007; 9 (1): 54 60. 15. Stapleton JT, Chaloner K. GB virus C and survival in HIV-positive people. AIDS 2004; 17: 2343 2344. 20

Rozdział 2 Historia naturalna zakażenia HIV Weronika Rymer, Aleksandra Szymczak, Bartosz Szetela, Jacek Gąsiorowski, Andrzej Gładysz, Violetta Sokolska Wirus nabytego niedoboru odporności (Human Immunodeficiency Virus HIV) jest wirusem immunotropowym. Komórki układu odpornościowego (głównie limfocyty T CD4 + ) są miejscem jego replikacji, czego efektem jest stopniowa degradacja układu odpornościowego gospodarza, co w końcu doprowadza do stanu immunosupresji, nazwanego zespołem nabytego niedoboru odporności AIDS. Wówczas u osoby zakażonej rozwijają się różne schorzenia oportunistyczne, które w efekcie doprowadzają do zgonu. Ryzyko zakażenia HIV Ryzyko zakażenia, podobnie jak i możliwość wywołania przez nie choroby, jest uzależnione od szeregu czynników związanych zarówno z drobnoustrojem, jak i organizmem eksponowanym na dane zakażenie. Czynniki zależne od drobnoustroju to przede wszystkim zakaźność danego szczepu wirusa oraz tzw. dawka zakażająca, czyli inoculum. Podręcznikowo wyróżnia się następujące drogi zakażenia: seksualną, krwiopochodną i wertykalną, jednak z punktu widzenia historii naturalnej można dokonać innego podziału: ekspozycja błon śluzowych i skóry na materiał zakaźny (droga seksualna, zachlapanie błon śluzowych lub skóry materiałem zakaźnym), podanie dożylne materiału zakaźnego (transfuzja zakażonych produktów krwiopochodnych, zakłucia, iniekcje), transmisja wertykalna (problematyka omówiona w osobnym rozdziale) przezłożyskowa przed porodem przeciek zakażonej krwi odmatycznej, w czasie porodu kontakt z wydzielinami kanału rodnego, w czasie karmienia przez mleko matki HIV(+). W badaniach na modelu zwierzęcym wykazano niezwykle duże znaczenie monocytów i makrofagów tkankowych w etiopatogenezie zakażenia. W przypadku ekspozycji błon śluzowych na materiał zakaźny jako pierwsze zakażane są lokalne komórki dendrytyczne. Stwierdzono wirusa SIV w komórkach Langerhansa już po godzinie od inokulacji błony śluzowej pochwy u samic makaków; po 18 godzinach był już w okolicznych węzłach chłonnych. Od 5. dnia następował ogólnoustrojowy rozsiew [1, 2]. Nie tylko sama obecność, ale również liczba tych komórek ma ogrom-