- - - - - Post powanie w stanach przedrakowych krtani dylematy i znaki zapytania The problems and question marks in precancerous lesions of the larynx Ma gorzata Wierzbicka 1, Tomasz Pastusiak 1, Janusz Kaczmarek 2, Witold Szyfter 1 1 Klinika Otolaryngologii i Onkologii Laryngologicznej AM w Poznaniu Kierownik: prof. dr hab. med. W. Szyfter 2 Katedra i Zak ad Patomorfologi Klinicznej AM w Poznaniu Kierownik: prof. dr hab. med. J. Majewski Summary Background: Development of the laryngeal squamous cell carcinoma is taking place on the base of well-documented precancerous lesions. In histological examination precancerous lesions show dysplasia which may be reversible. The quick and proper diagnosis allows for applying the adequate and successful treatment. Aim: Aim of the study was to evaluate the incidence of precancerous lesions of the larynx, their potential to evolve in relation to grade of dysplasia and discuss the pathologic findings. Material and method: Retrospective analysis of histopathological documentation and ambulatory cards gathered in ENT Department between 1994 2003 was performed. The 173 patients with dysplasia and carcinoma in situ of vocal cord were analyzed. Results: The 2719 directoscopies were performed in 10 year period. Two out of 117 patients with moderate and 5 out of 27 with severe dysplasia were treated for laryngeal cancer during the follow up period. Out of these 117 patients the group of 46 patients was chosen, in whom more then 2 microlaryngoscopies were performed (more then 3 in 71,7%) with mean follow up period 4,2 years (from 4 month to 10 years). This group of 45 males and 1 female with dysplasia was carefully analyzed. The mean age was 59,6. Hoarseness from 2 weeks to 20 years (mean 17,5 month) was observed, but most often the patients were seen by the doctor in 2 month duration of complaints. The time between first presentation in Outpatient Department and direct laryngoscopy was from 1 day to 1,5 year, but as routine 2 week period was established. In 10 cases the up-grading of dysplasia was observed. The pathologic findigs were presented. Conclusions: Quick, adequate (sensitive, specific) diagnostics of premalignancy in the glottis allows for effective and not humiliating treatment (phonosurgery, laser, partial laryngectomy). The rigid schedule of precancerous patient s treatment and follow-up should be drowning. The further diagnostic directions should attempt to find more sensitive methods than the routine histological examination for the assessment of the dysplastic lesions, allowing better evaluation of the risk for cancer development. Has a indeksowe: stany przedrakowe krtani, dysplazja, rak przedinwazyjny, epidemiologia, obserwacja Key words: precancerous lesions, dysplasia, carcinoma in situ, epidemiology, follow-up Otolaryngol Pol 2007; LXI (1): 47 51 Autorzy nie zg aszajà konfliktu interesów. F 2007 by Polskie Towarzystwo Otorynolaryngologów Chirurgów G owy i Szyi F Zmiany przednowotworowe (przedrakowe) w obr bie b ony Êluzowej krtani dostrzegane w laryngoskopii poêredniej przez klinicyst mogà mieç charakter bia awych (leukoplakia), bia oszarych (modzelowatoêç, pachydermia laryngis), lub czerwonych plam (erythroplasia, erythroplakia). Dostrzegalne go ym okiem przebarwienie powierzchownej warstwy b ony Êluzowej mo e wskazywaç na niebezpieczne zmiany w komórkach po o onych w warstwach g bszych. 47
- - - - - M. Wierzbicka i inni Zmiany przednowotworowe lub przedrakowe wed ug definicji WHO [4] to zmiany morfologiczne niosàce ze sobà zwi kszone ryzyko wystàpienia nowotworu z oêliwego. Zmiany przednowotworowe dla grupy raków p askonab onkowych sà dawno zidentyfikowane i dobrze poznane. Poprzedzaç je mo e metaplazja p askonab onkowa, polegajàca na zastàpieniu nab onka charakterystycznego dla danego miejsca nab onkiem wielowarstwowym p askim. W aêciwà zmianà przednowotworowà jest dysplazja (neoplazja wewnàtrznab onkowa, atypowy rozrost nab onka), polegajàca na pojawieniu si zaburzeƒ cytologicznych i architektonicznych nab onka. W badaniu drobnowidowym komórki sà polimorficzne z nieproporcjonalnie du ymi, nadbarwliwymi jàdrami o ró nej wielkoêci i kszta cie, zawierajàcymi zwi kszonà liczb cz sto wydatnych jàderek. Liczba mitoz jest podwy szona, ale wyglàd figur podzia u jest zazwyczaj prawid owy. Zaburzenia dojrzewania powodujà zmiany architektury nab onka, widoczne mi dzy innymi jako st oczenie i chaotyczny uk ad komórek, utrat polarnoêci komórek podstawnych, przedwczesne rogowacenie pojedynczych komórek i obecnoêç mitoz w komórkach powy ej cz Êci przypodstawnej. W podêcielisku mo e byç obecny stan zapalny. Dysplazjà ma ego stopnia okreêla si zmiany zajmujàce jedynie 1/3 dolnà gruboêci nab onka, Êredniego stopnia 2/3 dolne, natomiast dysplazj du- ego stopnia patolog rozpoznaje, gdy nieprawid owe komórki znajdujà równie w 1/3 górnej nab onka. Warstwy powierzchowne powinny byç niezmienione. Jednak e jeêli zmiany cytologiczne sà bardzo nasilone, to stopieƒ dysplazji powinien zostaç podwy szony. Carcinoma in situ (rak przedinwazyjny) ró ni si od dysplazji du ego stopnia wyst powaniem atypowych figur podzia u oraz zaj ciem ca ej lub prawie ca ej gruboêci nab onka. Kolejnym etapem rozwoju raka jest rak inwazyjny, tzn. przekraczajàcy b on podstawnà, oddzielajàcà warstw komórek nab onka od podêcieliska. Nie jest to ju zmiana prekursorowa a pe nowartoêciowy nowotwór z oêliwy, zdolny do pokonania bariery b ony podstawnej i naciekania podêcieliska. Tym samym osiàga dost p do naczyƒ ch onnych i krwionoênych, co stwarza mo liwoêç rozprzestrzeniania si na drodze przerzutów. Nowotwór przestaje byç chorobà in situ i mo e si staç chorobà uogólnionà. Zmiany przedrakowe krtani sà oceniane najcz - Êciej w sposób opisany powy ej, oparty na schemacie klasyfikacjyjnym WHO. Jednak e trzeba zaznaczyç, e u ywane sà równie inne klasyfikacje, np. lubljaƒska. Celem pracy by a ocena cz stoêci wyst powania histologicznie potwierdzonych zmian przedrakowych w grupie pacjentów u których wykonano mikrolaryngoskopi i pobrano materia do badania mikroskopowego oraz obserwacja przebiegu choroby i zmian obrazu drobnowidowego u poszczególnych chorych na przestrzeni czasu. MATERIA I METODA Przeanalizowano chorych leczonych z powodu przewlek ego zapalenia krtani, stanów przedrakowych oraz nowotworów krtani w Klinice Otolaryngologii i Onkologii Laryngologicznej Akademii Medycznej w Poznaniu w latach 1994 2003. Na podstawie zeszytów histopatologicznych odszukano wszystkich pacjentów, u których rozpoznawano dysplasia laryngis i carcinoma in situ. Nast pnie przeêledzono dokumentacj medycznà zawartà w historiach chorób (dane epidemiologiczne, wywiady, stan przedmiotowy) i opisy zabiegów, tj. mikrolaryngoskopii bezpoêrednich, w których zdejmowano zmiany z fa dów g osowych lub pobierano wycinki do badania histologicznego. Kluczowym problemem by o Êledzenie losów chorych; monitorowanie przebiegu choroby na podstawie analizy kart ambulatoryjnych. To pozwoli o na korelacj wyników histologicznych (dysplazja krtani ma ego, Êredniego i du ego stopnia), ze stanem klinicznym i obrazem krtani w badaniu przedmiotowym na przestrzeni lat. W latach 1994 2003 wykonano 2719 mikrolaryngoskopii z ró nych wskazaƒ. Do najcz stszych nale a y: przewlek e zapalenie krtani, zwyrodnienie polipowate Reinckego, guzki Êpiewacze, polipy, brodawczaki, podejrzenie stanu przedrakowego lub zdiagnozowanie klinicznie ewidentnego guza. Szczegó owymi badaniami obj to wybranà grup 46 chorych spoêród 144 z przewlek ymi zmianami zapalnymi i stanami przedrakowymi krtani. Kryterium doboru tej grupy stanowi o wykonanie wi cej ni jednej endoskopii z pobraniem wycinków. Badanie histologiczne we wszystkich przypadkach ujawni o ró nego stopnia dysplazj (dysplasia gradus minoris, medioris, majoris) lub raka przedinwazyjnego (carcinoma in situ). Dane kliniczne obejmowa y elementy epidemiologiczne oraz badanie przedmiotowe. Odnotowywano wiek, p eç, wywiad rodzinny, czas trwania dolegliwoêci do chwi- 48
- - - - - li pierwszego zg oszenia, na ogi, czas obserwacji po uzyskaniu rozpoznania. Najwa niejszym aspektem by o porównanie u wszystkich chorych obrazu histologicznego kolejnych wycinków i obserwacja zmian klinicznych na przestrzeni czasu. WYNIKI W okresie 10 lat stany przedrakowe stwierdzono àcznie u 144 diagnozowanych chorych; w tym u 75 dysplazj ma ego stopnia, u 42 Êredniego stopnia, u 27 du ego stopnia. U 29 chorych w badaniu histologicznym rozpoznano carcinoma in situ. W szczegó owo analizowanej grupie 46 chorych, u których wykonano wi cej ni jednà mikrolaryngoskopi z pobraniem wycinków i stwierdzono mikroskopowo dysplazj lub raka in situ, by o 45 m czyzn i 1 kobieta, a ich wiek waha si od 30 do 78 lat; Êrednia wynosi a 59 (mediana 59,5 lat). Czas trwania chrypki wynosi od 2 tygodni do 20 lat, u blisko 20% chorych dolegliwoêci pojawi y si oko o 2 miesiàce przed pierwszym zg oszeniem do lekarza laryngologa. Âredni czas trwania dolegliwo- Êci wynosi 13 miesi cy, natomiast mediana wynosi a 5 miesi cy, a wartoêç dominanty (najbardziej typowy podawany czas trwania dolegliwoêci) to 2 miesiàce. Czas, jaki up ynà od zg oszenia do Kliniki do wykonania pierwszej mikrolaryngoskopii wynosi od 1 dnia (u jednego chorego wykonano badanie w dniu zg oszenia, kolejny chory mia pobrany wycinek w drugim dniu) do 84 tygodni. U 60% chorych pierwsza mikrolaryngoskopia zosta a wykonana w ciàgu 2 tygodni od zg oszenia (mediana 2 tygodnie; dominanta 2 tygodnie). Ze wzgl du na obj cie pewnej grupy pacjentów obserwacjà w Poradni Przyklinicznej i tym samym odroczenie zabiegu, Êredni czas dla ca ej grupy uleg wyd u eniu i wyniós 12,5 tygodnia. W badanej grupie bezwzgl dnie przewa a y osoby palàce. Czas palenia tytoniu wynosi od 20 do 40 lat (Êrednio 29 lat), a liczba wypalanych papierosów od 15 do 40 sztuk dziennie (Êrednio 24 sztuki/dzieƒ). W badaniu przedmiotowym u chorych, którzy zg aszali si z chrypkà i byli kwalifikowani do endoskopii, dominowa a lokalizacja zmian w obr bie g oêni. Obraz opisywano jako: laryngitis chronica hypertrophica, tumor albus, monochorditis, tumor chordae verae, tumor plicae vocalis, leukoplakia plicae vocalis, polypus chordae verae czy infiltratio plicae vocalis. Post powanie w stanach przedrakowych krtani Naturalny przebieg choroby obserwowano podczas kontroli ambulatoryjnych. Czas trwania obserwacji chorych poddanych analizie retrospektywnej wynosi od 4 miesi cy do 11 lat, Êrednio 4,2 lata. W zdecydowanej wi kszoêci chorzy regularnie zg aszali si na wizyty kontrolne i, jeêli by o to konieczne, wykonywano kolejne mikrolaryngoskopie. W analizowanej grupie chorych wykonano od 2 do 6 zabiegów, przy czym 3 i wi cej u 71,7% chorych. U 10 spoêród 46 chorych, uj tych w badanej grupie, wystàpi a histologiczna konwersja stopnia dysplazji. Odst p czasu mi dzy mikrolaryngoskopiami wynosi Êrednio 6 miesi cy, maksymalny czas obserwacji to 42 miesiàce. U 7 chorych, u których w pierwszych wycinkach stwierdzono dysplazj, w okresie od 12 miesi cy do 5 lat (Êrednia 35 miesi cy) rozwinà si histologicznie potwierdzony rak p askonab onkowy krtani o ró nym stopniu z oêliwoêci. U 23 chorych w kolejnych mikrolaryngoskopiach rozpoznanie histologiczne wykazywa o dysplazj identycznego stopnia, wycinki pobierano w odst pach od 2 do 60 miesi cy (Êrednia 6 po odrzuceniu wartoêci skrajnej 60 miesi cy), najd u szy czas obserwacji wynosi 11 lat. Poni ej zamieszczamy opisy 2 chorych z typowym przebiegiem progresji zmian. Chory G.K., urodzony w 1942 r., po raz pierwszy mia pobrany wycinek z bia awej zmiany na prawej strunie g osowej 04.11.1994 r. Na podstawie badania mikroskopowego rozpoznano zmiany dysplastyczne ma ego stopnia w obr bie nab onka oraz przewlek e zapalenie krtani. W badaniach kontrolnych stan Êluzówki krtani makroskopowo nie ulega poprawie, w zwiàzku z czym 02.02.1995 r. pobrano kolejny wycinek. Mikroskopowo stwierdzono brodawkowato rozroêni ty nab onek wielowarstwowy p aski rogowaciejàcy z ogniskowà dysplazjà. Utrzymujàce si zmiany w kolejnych badaniach kontrolnych spowodowa y podj cie decyzji o pobraniu kolejnych wycinków i wykonaniu 09.09.1996 r. prawostronnej laryngektomii frontolateralnej. Badanie histologiczne usuni tej cz Êci krtani wykaza o obecnoêç naciekajàcego raka p askonab onkowego, cz Êciowo rogowaciejàcego. U kolejnego chorego, M.M., urodzonego w 1960 r., dekortykacja prawego fa du g osowego z powodu leukoplakii zosta a wykonana 27.07.1999 r. W usuni tych tkankach stwierdzono obecnoêç rozroêni tego nab onka wielowarstwowego p askiego z hiper- i parakeratozà i cechami dysplazji du ego stopnia. Kolejny wycinek pobrano dopiero po pra- 49
- - - - - M. Wierzbicka i inni wie pi ciu latach, w maju 2004 r. i stwierdzono w nim obecnoêç pogrubia ego nab onka wielowarstwowego p askiego nierogowaciejàcego z cechami dysplazji ma ego stopnia. Ze wzgl du na niepokojàcy obraz makroskopowy w kolejnych laryngoskopiach w paêdzierniku 2004 r. pobrano kolejne wycinki i stwierdzono w nich drobne ogniska naciekajàcego raka p askonab onkowego. Chorego zakwalifikowano do laryngektomii metodà Calearo. DYSKUSJA Raki krtani w oko o 20% przypadków poprzedzone sà zmianami przedrakowymi o wieloletnim przebiegu [7]. Manifestujà si one ró norodnym obrazem klinicznym. Nie mo na jednoznacznie okre- Êliç charakteru zmiany jedynie na podstawie obrazu makroskopowego. Rozpoznanie ustalane jest na podstawie badania histologicznego pobranego wycinka, a ró nice w ukszta towaniu i kolorze nab onka krtani sà jedynie wskazaniem dla wykonania tego badania. Niemniej jak podkreêla Kambič, jeden z twórców Klasyfikacji Ljubljaƒskiej, spoêród 20 niezale nych systemów aden dotychczas nie znalaz powszechnej akceptacji, a ocena patologa pozostaje subiektywna. Dlatego tak niezb dna w diagnostyce i leczeniu stanów przedrakowych jest pe na wspó praca klinicysty i patomorfologa. Ryzyko przemiany z oêliwej zale y od stopnia nasilenia dysplazji i waha si w szerokich granicach od 5 40%. Hojset i wsp. [9] w grupie 147 chorych stwierdzili podwy szenie stopnia dysplazji u 55,6% przy Êrednim czasie obserwacji 5,4 lat. Blackwell i wsp. [5] w 65 dysplazjach przemian w raka in situ stwierdzili a u 48%, podczas gdy Ricci i wsp. [11] u zaledwie 10% przy czasie obserwacji od 7 16 lat. W badanej przez nas grupie zmian charakteru dysplazji stwierdzono u 37% chorych: u 21,7% progresj, a u 15,2% rozwinà si rak w toku Êrednio 3-letniej obserwacji. Za wyk adniki zwiàzane z podwy szonym ryzykiem przemiany z oêliwej zmiany przedrakowej uwa a si takie cechy kliniczne, jak wieloletni przebieg lub nawrót po usuni ciu, ziarnistà powierzchni i grubà warstw keratyny. Cechy kliniczne i histologiczne nie potrafià jednak ostatecznie wskazaç, w których przypadkach ryzyko przemiany z oêliwej jest tak wysokie, e rozwój raka pozostaje kwestià czasu i powinno zostaç zastosowane agresywne leczenie. W celu podniesienia specyficznoêci i czu oêci pos ugiwano si licznymi badaniami dodatkowymi z zastosowaniem szeregu substancji dzia ajàcych jak kontrast. Mikrolaryngoskopia pozostaje podstawowà metodà diagnostycznà, jest wiarygodna i powtarzalna, niemniej opisywane sà techniki stanowiàce jej uzupe nienie, jak endoskopia kontaktowa i autofluorescencyjna [1,2], przy- yciowe barwienie b kitem toluidyny czy roztworem kwasu octowego [3]. Opisano próby uzupe nienia klasycznego badania histologicznego ocenà kariometrycznà [6,14], morfometrycznà i cytometrià przep ywowà uzyskanego materia u [10]. Prowadzone sà tak e prace wykorzystujàce metody biologii molekularnej i immunohistochemi, poszukujàce obecnoêci markerów nowotworowych, takich jak bia ko p53, czy te oceniajàce indeks proliferacyjny dysplastycznego nab onka krtani (z u yciem Ki67 czy PCNA) lub angiogenez. Podwy szona aktywnoêç proliferacyjna czy te ekspresja bia ka p53 koreluje ze stopniem dysplazji, sugerujàc wy sze ryzyko przemiany w raka [14]. Podstawowà metodà pozostaje jednak ocena patologa na podstawie jednej z najcz Êciej stosowanych klasyfikacji, np. WHO lub ljubljaƒskiej [8]. Leczenie zmian dysplastycznych w obr bie g o- Êni pozostaje przedmiotem kontrowersji: mikrochirurgia metodà klasycznà, laser czy radioterapia. Celem nadrz dnym jest likwidacja zmian potencjalnie z oêliwych; optymalnym rozwiàzaniem jest takie wyci cie chirurgiczne zmiany, aby zachowaç dobrà funkcj g osowà. Nie dziwi zatem coraz szersze grono zwolenników metod fonochirurgicznych, np. usuwania zmian technikà mikrop atów przez podniesienie warstwy w aêciwej b ony Êluzowej z oszcz dzeniem mi Ênia g osowego; procedura mo e byç powtarzana co 4 6 tygodni, zale nie od obrazu histologicznego i przedmiotowego [12]. Tym wa niejsza dla planowania odpowiedniej rozleg oêci zabiegu jest precyzyjna ocena patologa. Przeszacowanie stopnia dysplazji mo e prowadziç do zbyt radykalnego leczenia z niepotrzebnym uszkodzeniem przestrzeni podnab onkowej Reinkego i bliznowaceniem fa du g osowego [1,2]. Reasumujàc, zmiany przedrakowe w krtani sà procesami o wieloletnim przebiegu i zmieniajàcym si obrazie klinicznym. Z otym standardem pozostaje wieloletnia, Êcis a obserwacja ambulatoryjna uzupe niona w razie potrzeby mikrolaryngoskopià z ponownym pobraniem materia u do badaƒ histologicznych. Wysoki odsetek przemiany z oêliwej wymusza czujnoêç onkologicznà, stàd dà enie do coraz doskonalszej oceny zmian dysplastycznych i ich charakteru biologicznego. Z drugiej strony, 50
- - - - - wi kszy nacisk k adzie si na maksymalne zachowanie dobrej jakoêci g osu. Klasyczna ocena histopatologiczna nie jest dostatecznie czu a i nie okre- Êla jednoznacznie ryzyka przejêcia dysplazji w inwazyjnego raka, stàd koniecznoêç poszukiwania doskonalszych markerów prognozujàcych rozwój nowotworu. PIÂMIENNICTWO 01. Arens C, Dreyer T, Glanz H, Malzahn K. Indirect autofluorescence laryngoscopy in the diagnosis of laryngeal cancer and is precursors lesions. Eur Arch Otorhinolaryngol 2004; 261(2): 71 76. 02. Arens C, Dreyer T, Glanz H, Malzahn K. Compact Endoscopy of the larynx. Ann Otol Rhinol Laryngol 2003; 112(2): 113 119. 03. Balas CJ, Themelis GC, Prokopakis EP, Orfanudaki I, Koumantakis E, Helidonis ES. In vivo detection and staging of epithelial dysplasias and malignancies based on the quantitative assessment of acetic-tissue interaction kinetics. J Photochem Photobiol B 1999; 53(1-3): 153 157. 04. Barnes L, Eveson JW, Reichart P, Sindransky D, red. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Head and Neck Tumours. IARC Press: Lyon 2005. 05. Blackwell KE, Calcaterra TC, Fu YS. Laryngeal dysplasia: epidemiology and treatment outcome. Ann Otol Rhinol Laryngol 1995; 104(8): 596 602. 06. Gabriel A, Namyslowski G, Drozdzowska B, Morawski K, Steplewska-Mazur K, Gwozdz M. Stany przedrakowe krtanianaliza mono- i poliklonalnoêci komórek o wysokim indeksie proliferacyjnym (p53,pcna). Otolaryngol Pol 2000; 54(Suppl. 31): 178 181. Post powanie w stanach przedrakowych krtani 07. Golusinski W, Kaczmarek JP, Kaczmarek J, Biczysko W, Kedzia D. Klasyfikacja Ljublaƒska stanów przedrakowych krtani. Otolaryngol Pol 2001; 55(1): 69 73. 08. Hellquist H, Cardesa A, Gale N, Kambic V, Michaels L. Criteria for grading in the Ljubljana classification of epithelial hyperplastic laryngeal lesions. A study by members of the Working Group on Epithelial Hyperplastic Laryngeal Lesions of the European Society of Pathology. Histopathology 1999; 34(3): 226 233. 09. Hojslet PE, Nielsen VM, Palvio D. Premalignant lesions of the larynx. A follow-up study. Acta Otolaryngol 1989; 107(1-2): 150 155. 10. Namys owski G, Âcierski W, No yƒski JK, Zembala-No yƒska E. Morphometric characteristics of cell nuclei of the precancerous lesions and laryngeal cancer. Med Sci Monit 2004; 10(6): CR241-5. Epub 2004 Jun 1. 11. Ricci G, Molini E, Faralli M, Simoncelli C. Retrospective study on precancerous laryngeal lesions: long-term follow-up. Acta Otorhinolaryngol Ital 2003; 23(5): 362 367. 12. Schweinfurth JM, Powitzky E, Ossoff RH. Regression of laryngeal dysplasia after serial microflap excision. Ann Otol Rhinol Laryngol 2001; 110, 811 814. 13. Sengiz S, Pabuccuoglu U, Sarioglu S. Immunohistological comparison of the World Health Organization (WHO) and Ljubljana classifications on the grading of preneoplastic lesions of the larynx. Pathol Res Pract 2004; 200(3): 181 188. Adres autora: ul. Przybyszewskiego 49 60-355 Poznaƒ Prac nades ano: 25.10.2006 r. 51