RZECZPOSPOLITAPOLSKA(12) POLSKA OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 169722 (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 308211 (2)Data zgłoszenia: 28.11.1991 (51) Int.Cl.6: A61K 9/14 A61K 31/135 (54)Sposób mikronizacji 1-hydroksy-2-naftalenokarboksylanowej soli 4-hydroksy-α1[[[6-(4- fenylobutoksy)-heksylo]amino]metylo]-1,3-benzenodimetanolu (30) Pierwszeństwo: 29.11.1990,GB,9026005.0 (73) Uprawniony z patentu: GLAXO GROUP LIMITED, Greenford, GB (62) Numer zgłoszenia, z którego nastąpiło wydzielenie: 299352 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 14.12.1992 BUP 25/92 (72) Twórcy wynalazku: Steven F. Beach, GB David W.S. Latham, GB Tony G. Roberts, GB Colin B. Sidgwick, GB (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.08.1996 WUP 08/96 (74) Pełnomocnik: Pytlowska Mirosława, PATPOL Spółka z o.o. (57) Sposób mikronizacji 1-hydroksy-2-naftalenokarboksylanowej soli 4-hydroksyα 1-[[[6-(4-fenylobutoksy)heksylo]-amino]metylo]-1,3-benzenodimetanolu, przy użyciu mikronizera z wytworzeniem mikronizowanego materiału i zebraniu mikronizowanego materiału, znamienny tym, że poddaje się mikronizacji hydroksynaftoesową sól 4-hydroksyα1-[[[6-(4-fenylobutoksy)heksylo]-amino]metylo]-1,3-benzenodimetanolu w postaci sferycznych akrecji mikrokryształów, wykazujących sypkość, kruchość i podatność na mikronizację. PL 169722 B1
SPOSÓB MIKRONIZACJI 1 -HYDROKSY-2-NAFTALE N O K A R B O K S Y L A N O W E J SOLI 4-HYDROKSY- α1- [[[6-/4-FENYLO B U T OKSY/ HEKSYLO ] -AMINO]M E T Y L O ] - 1,3-BENZENODIMETANOLU Z a s t r z e ż e n i e p a t e n t o w e Sposób mikronizacji 1-hydroksy-2-naftalenokarboksylanowej soli 4-hydroksy-α 1 - [ [ [ 6 - / 4 fenylobutoksy/heksylo] -am ino/metylo] - 1, 3-benzenodimetanolu, przy użyciu m i k r o n i z e r a z w y t w o rzeniem m i k r o n i zowanego materiału i zebraniu mikronizowanego materiału, z n a m i e n n y t y m, że poddaje się mikronizacji h y d r o ksynaftoesową sól 4-hydroksy- α1-[[[6-/4-fenylob u t o k s y / h e k s y l o ] -am ino] m etylo./-1,3-benzenodimetanolu w postaci s f e r y c z n y c h akrecji mikrokryształów, wykazujących sypkość, kruchość i podatność na m i k r o n i z a c j ę. * * * P r z e d m i o t e m m n i e j s z e g o wynalazku jest sposób mikronizacji 1 - h y d r o k s y - 2 - n a f talenokarboksylanowej soli /nazywanej dalej hydroksynaftoesanem/ 4-hydroksy- α 1 -[ [ [ 6 -/4-fenylobutoksy/- heksylo] amino] m e t y l o / - 1, 3- benzenodimetanolu /dalej nazywany związkiem A/ w nowej postaci. Opis patentowy Wielkiej Brytanii nr 2 140 800A /GB 2 140 800A/ dotyczy f e n e t a noloaminowych poc h o d n y c h o selektywnym działaniu s t y m u lującym adrenoreceptory beta- 2. Związki te można s t o sować między innymi do leczenia chorób układu oddechowego związanych Z odwracalnymi blokadami dróg oddechowych, takimi jak astma i chroniczny bronchit. W s z c z e gólności zgłoszenie to pisuje związek A i jego fizjologicznie dopuszczalne sole, a zwłaszcza /w przykładzie 20/ jego sól hydroksynaftoesową. Związek A i jego hydroksynaftoesan okazały się s z c z ególnie p r z y datne do leczenia chorób układu oddechowego. P odczas leczenia pacjentów cierpiących na zaburzenia układu oddechowego ustalono, że n a j lepiej jest dostarczać odpowiedni stymulant beta-2 bezpośrednio do miejsca jego działania m etodą inhalacji lub wdmuchiwania. W celu podawania leku w taki sposób należy najpierw nadać składnikowi aktywnemu postać drobnego proszku o odpowiednim rozkładzie r o zmiarów cząstek. Substancję o żądanym rozkładzie rozmiarów cząstek otrzymuje się zwykle metodą mikronizacji leku stosując młyn, taki jak młyn fluidalny. Obecnie stwierdzono, że gdy h y d r oksynaftoesan związku A wytwarza się wed ł u g opisu p a t e n t o wego Wielkiej Brytanii nr 2 140 800A, przykład 20, otrzymuje się k r y s z t a ł y poddające się niezwykle trudno mikronizacji do żądanych rozmiarów cząstek. Kryształy przywierają do układu z a s i l ającego /w młynie fluidalnym/ gromadząc się tam i blokując zasilanie. Uniemożliwia to wydajną mikronizację. Celem wynalazku jest więc opracowanie sposobu uzyskania nowej postaci hydroksynaftoesanu związku A nie wykazującej /z punktu widzenia mikronizacji/ wad związanych z jej opisaną p o wyżej postacią krystaliczną. Sposób mikronizacji 1- h y d r o k s y - 2 - n a f talenokarboksylanowej / h y d r o k s y n a f t o e s o w e j / soli 4-hydroksy- α1-[6-/4- e n y l o b u t o k s y / h e k s y l o/ a m i n o ] - 1,3-benzenodimetanolu według wynalazku p olega na wprowadzeniu hydroksynaftoesowej soli 4 - h y droksy-α 1 [ [[6-/4-fe n ylobutoksy/heksylo] amino] metylo] - 1, 3- benzenodimetanolu w postaci sferycznych akrecji mikrokryształów, w y k a z u j ą cych sypkość, kruchość i podatność na mikronizację, do mikronizera i poddaniu mikronizacji soli h y d r o k s y n a f t o e s o w e j z powstaniem rozdrobnionej substancji oraz zebraniu m i k r o n izowanej s u b stancji w nowej postaci. Sposób wytwarzania soli h y droksynaftoesanowej związku A w postaci k u listych akrecji mikrokryształów, które wykazują sypkość, kruchość i podatność na rozdrabnianie, obejmuje zalanie organicznego lub wodno-organicznego roztworu soli hydroksynaftoesanowej związku A organicznym lub wodno-organicznym rozpuszczalnikiem o temperaturze niższej nit temperatura roztworu, z w y t w o r z e n i e m kulistych akrecji mikrokryształów hydroksynaftoesanu związku A oraz zebranie p r o d u k t u.
169 722 3 Nowa postać hydroksynaftoesanu związku A w postaci kulistych akrecji mikrokryształów, charakteryzuje się dużą sypkością, jest krucha i nadaje się do mikronizacji. Poddaje się ona łatwo mikronizacji sposobem według wynalazku dając materiał nadający się do stosowania w dawkach do inhalacji lub wdmuchiwania. Hydroksynaftoesan związku A w postaci kulistych akrecji mikrokryształów składa się z cienkich krystalicznych płytek ułożonych radialnie wokół centralnego jądra lub pustej przestrzeni. Postać ta ma otwartą strukturę, w której polimorfoliczna postać hydroksynaftoesanu związku A jest taka sama, jak w przykładzie 20 opisu patentowego Wielkiej Brytanii nr 2 140 800 A. Postać otrzymana sposobem według niniejszego wynalazku obejmuje także dwie lub więcej kulistych akrecji /mikrokryształów/ stopionych ze sobą. W niniejszym opisie określenie "kulisty" oznacza zarówno kształt kulisty, jak i podobny do kulistego /to jest sferoidalny/. Kształty sferoidalne będą obejmowały postacie eliptyczne /jajowate/ i eliptyczne zniekształcone /gruszkowate/. Nowa postać hydroksynaftoesanu związku A musi być sypka. Oznacza to, że musi wpływać swobodnie do młyna rozdrabniającego, np. młyna fluidalnego, pozwalając na skuteczne zmniejszenie rozmiarów cząstek przez mikronizację na skalę przemysłową. Fizyczna charakterystyka substancji związana z jej zdolnością do płynięcia obejmuje gęstość usypową, kohezyjność, rozmiar cząstek oraz kształt i jednorodność rozmiarów cząstek; W idealnym przypadku w celu zapewnienia sypkości substancja powinna mieć wysoką gęstość usypową, niską kohezyjność i jednorodny rozkład rozmiarów cząstek. Aby osiągnąć ten ideał, pojedyricze cząstki substancji powinny mieć także kulisty kształt. Nowa postać spełnia te kryteria. Stosując metody pomiaru oparte na opisanych przez R.L.Carra w Chemical Engineering, 1965, 163-168 można stwierdzić, że nowa postać wykazuje wysoko napowietrzoną gęstość usypową, korzystnie od 0,2 do 0,5 gml-1 a w szczególności od 0,3 do 0,4 mgl-1, niską kohezyjność, korzystnie od 0 do 20%, a w szczególności od 0 do 5%, kulisty /lub prawie kulisty/ kształt cząstek i jednorodny rozkład ich rozmiarów według zmierzonego wskaźnika jednorodności wynoszący od 1 do 20, korzystnie od 1 do 5, a typowo około 3. Nowa postać hydroksynaftoesanu związku A musi być krucha. Oznacza to, że postać tę można łatwo kruszyć na cząstki o rozmiarach odpowiednich do stosowania w farmaceutycznych dawkach podawanych drogą inhalacji lub wdmuchiwania. Nowa postać hydroksynaftoesanu związku A nadaje się do mikronizacji sposobem według wynalazku. Oznacza to, że postać tę można łatwo rozdrabniać w warunkach mikronizacji, np. w młynie fluidalnym, na cząstki o rozmiarach odpowiednich do stosowania w farmaceutycznych dawkach podawanych drogą inhalacji lub wdmuchiwania. Nowa postać hydroksynaftoesanu związku A ma średni rozmiar cząstek od 70 do 300 μm, a zwłaszcza od 100 do 200 μm, mierzony metodą dyfrakcji laserowej według T.Allena, Particie Size Measurement, 1981, wydanie 3. Rozkład rozmiarów cząstek /mierzony metodą analizy sitowej/ mieści się w zakresie od 10 do 2000 μm, a korzystnie od 100 do 1000 μm. Dyskusja metody analizy sitowej zawiera wymieniony wyżej odnośnik, publikacji T.Allena. Nowa postać hydroksynaftoesanu związku A ma średnią powierzchnię właściwą od 4 do 12 m2 g-1, a zwłaszcza od 6 do 10 m2 g-1, mierzoną metodą adsorpcji azotu Brunnauera, Emetta i Tellera /BET/ według S.Lowella i 3. E.Shieldsa, Powder Surface Area and Porosity, 1984, wydanie 2. Wiadomo ogólnie, że w celu osiągnięcia optymalnej sypkości materiału w czasie mielenia powinien się on składać z wielkich cząstek o niskiej powierzchni właściwej. Jednakże obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że w przypadku zalecanej postaci hydroksynaftoesanu związku A postać nowa złożona z dużych cząstek o wysokiej powierzchni właściwej płynie dużo łatwiej niż znana postać /przykład 20 opisu Wielkiej Brytanii nr 2 140 800A/ składająca się z wielkich cząstek o niskiej powierzchni właściwej. Stwierdzenie to zaprzecza konwencjonalnej zasadzie. Fachowiec próbujący przezwyciężyć trudności związane z przepływem hydroksynaftoesanu związku A nie próbowałby wytwarzać substancji o rozmiarach cząstek i powierzchni właściwej charakterystycznej dla nowej postaci. Inne korzystne właściwości fizyczne wykazywane przez nową postać hydroksynaftoesanu związku A to mała skłonność do kompresji i względnie mały kąt usypowy. Terminy te zdefiniowano i ich znaczenie oraz sposób pomiaru podano w Chemical E n g i nenng R.L.Carra, 1965, 163-168.
4 169 722 Wskazane jest, aby kąt usypowy nowej postaci wynosił od 25 do 50, a szczególnie od 40 do 50, a kompresja od 5 do 25%, a szczególnie od B do 20%. Nowa postać hydroksynaftoesanu związku A pozwala na jej skuteczną mikronizację na skalę przemysłową. Sposób mikronizacji hydroksynaftoesanu związku A według wynalazku obejmuje podanie soli hydroksynaftoesowej związku A w postaci kulistych akrecji mikrokryształów, które wykazują sypkość, kruchość i podatność na rozdrabnianie, do urządzenia mikronizującego, mikronizację soli hydroksynaftoesanowej z powstaniem rozdrobnionej substancji oraz zebranie mikronizowanej substancji. Najlepiej nową postać hydroksynaftoesanu związku A poddaje się m ikronizacji aż do osiągnięcia przez zebraną substancję rozmiarów cząstek odpowiednich do umieszczania w dawkach farmaceutycznych do podawania metodą inhalacji lub wdmuchiwania. Odpowiedni rozmiar cząstek do tego celu to rozmiar od 1 do 10 μm, a korzystnie od 1 do 5 μm. Dla ułatwienia organiczny lub wodno-organiczny roztwór będzie dalej nazywany "gorącym", a organiczny lub wodno-organiczny rozpuszczalnik "zimnym", co należy rozumieć w sposób względny, a nie absolutny. Wytwarzanie dużych, kulistego kształtu krystalicznych akrecji w powyżej opisanym sposobie krystalizacji jest całkowicie niespodziewane i zaskakujące. Krystalizacja po jej zapoczątkowaniu przebiega względnie szybko. Taka "szybka" krystalizacja prowadzi do powstawania materiału drobnych rozmiarów, o niewielkich cząstkach. W niniejszym sposobie "wodno-organiczny" roztwór lub rozpuszczalnik zawiera do 10% objętościowych wody. Zalecane jest stosowanie w powyższym procesie gorącego organicznego roztworu i zimnego organicznego rozpuszczalnika. Zaleca się, aby rozpuszczalnik organiczny w gorącym organicznym lub wodno-organicznym roztworze miał temperaturę wrzenia /pod ciśnieniem 760 mm Hg/ to znaczy 101325Pa od 40 do 150 C, w szczególnie od 60 do 120 C. Hydroksynaftoesan związku A powinien być słabo rozpuszczalny lub nierozpuszczalny w rozpuszczalniku na zimno i rozpuszczalny, gdy rozpuszczalnik jest gorący. Rozpuszczalniki odpowiednie do stosowania w gorących organicznych i wodno-organicznych roztworach obejmują niższe allilowe /C1-4/alkohole, takie jak metanol, etanol i izopropanol, niższe alkiloetery /C1-4/, takie jak eter metylo-butylowy, oraz estry niższych alkili /C1-4/, takie jak octan etylu. W szczególnie zalecanych metodach realizacji niniejszego sposobu rozpuszczalnik stosowany w gorącym organicznym lub wodno-organicznym roztworze stanowi niższy alkilowy alkohol, szczególnie metanol, etanol lub izopropanol, a korzystnie metanol. We wszystkich powyższych przypadkach gorący organiczny lub wodno-organiczny roztwór może zawierać pojedyńczy rozpuszczalnik lub ich mieszaninę. Rozpuszczalnik organiczny, którym zalewa się roztwór soli hydroksynaftoesanowej stanowiący zimny organiczny lub wodno-organiczny rozpuszczalnik powinien mieszać się z rozpuszczalnikiem organicznym użytym jako gorący organiczny lub wodno-organiczny roztwór. Wskazane jest, aby jego temperatura krzepnięcia wynosiła od -150 do -20 C, a korzystnie od -130 do -50 C. Hydroksynaftoesan związku A powinien być słabo rozpuszczalny lub nierozpuszczalny w rozpuszczalniku na zimno. Jako odpowiednie zimne organiczne i wodno-organiczne rozpuszczalniki stosuje się niższe alkilowe/c1-4/alkohole, takie jak metanol, etanol i izopropanol, niższe alkilo/c1-4/etery, takie jak eter metylo-butylowy, oraz estry niższe alkilowe/c1-4/, takie jak octan etylu. W szczególnie zalecanych metodach realizacji niniejszego sposobu jako zimny organiczny lub wodno-organiczny rozpuszczalnik stosuje się niższy alkilowy alkohol szczególnie metanol, etanol lub izopropanol, a korzystnie izopropanol. We wszystkich powyższych przypadkach zimny organiczny lub zimny wodno-organiczny rozpuszczalnik może stanowić pojedyńczy rozpuszczalnik lub mieszaninę rozpuszczalników. Temperaturę "gorącego roztworu i "zimnego" rozpuszczalnika dobiera się tak, aby krystalizacja hydroksynaftoesanu związku A przebiegała szybko, z powstaniem kulistych akrecji mikrokryształów. Stosowane wartości temperatury zależą w znacznej mierze od doboru rozpuszczalnika lub rozpuszczalników. Zazwyczaj temperatura gorącego organicznego lub wodno-organicznego roztworu wynosi od 30 do 80 C, a w szczególności od 40 do 70 C. Zazwyczaj temperatura zimnego organicznego lub wodno-organicznego rozpuszczalnika wynosi od -35 do 15 C, a w szczególności od -25 do 10 C.
169 722 5 Gorący organiczny lub wodno organiczny roztwór można zalewać przez dodawanie zimnego organicznego lub wodno-organlcznego rozpuszczalnika do roztworu lub odwrotnie. Zaleca się dodawanie gorącego organicznego lub wodno-organlcznego roztworu do zimnego organicznego lub wodnoorganicznego rozpuszczalnika. W czasie procesu zalewania wskazane jest utrzymywanie temperatury mieszaniny /"gorącego" roztworu i "zimnego" rozpuszczalnika/ poniżej około 20 C, szczególnie od -10 do 20 C, a najlepiej od 0 do 20 C. Mieszaninę utrzymuje się w tej temperaturze aż do wykrystalizowania całości lub większości hydroksynaftoesanu związku A w postaci kulistych akrecji mikrokryształów. Proces ten trwa np. od 10 do 120 minut, korzystnie od 20 do 90 minut. Só l hydroksynaftoesanową związku A można rozpuścić jako taką w gorącym organicznym lub wodno-organicznym roztworze. Alternatywnie só l można utworzyć in situ oddzielnie rozpuszczając związek A i kwas 1-hydroksy-2-naftoesowy w "gorącym" roztworze. Substrat /związek A lub sól hydroksynaftoesanową związku A/do stosowania w niniejszym procesie można otrzymać sposobami opisanymi w opisie patentowym Wielkiej Brytanii nr 2 140 800A Po wytworzeniu niniejszym sposobem kuliste akrecje mikrokryształów można zebrać w odpowiedni sposób, np. metodą filtracji. Nową postać soli hydroksynaftoesanowej związku A, sposób jej wytwarzania i sposoby jej mikronizacji opisano poniżej w formie przykładów. Na rysunkach fig. 1 stanowi mikrofotografię ze skaningowego mikroskopu elektronowego znanej postaci krystalicznej soli hydroksynaftoesanowej związku A otrzymanego według podanego poniżej przykładu porównawczego, a fig. 2 jest mikrofotografią ze skaningowego mikroskopu elektronowego soli hydroksynaftoesanowej związku A otrzymanej w przykładzie 8. Na dodatkowym powiększonym rysunku na fig. 2 pokazano także powiększony obraz powierzchni kulistej akrecji otrzymanej w procesie opisanym w przykładzie 8. /A/ Otrzymywanie soli hydroksynaftoesanowej związku A. Przykład porównawczy. 4-hydroksy-α1-[[[6-/4-fenylobutoksy/heksylo] amino]metylo]-1,3-benzeno dimetanol /związek A/ rozpuszczono w gorącym / > 60 C/ izopropanolu. Dodano roztwór kwasu 1-hydroksy-2-naftoesowego /1 równoważnik/ w gorącym /70 C/ izopropanolu. Mieszaninę zaszczepiono, pozwolono się jej ochłodzić do 40 C /ok. 2 godziny/ i ochłodzono dalej do temperatury 5 C /ok. 2 godziny/. Stały produkt wydzielono filtracyjnie, przemyto zimnym izopropanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt przedstawia mikrofotografia z mikroskopu skaningowego na fig. 1. P r z y k ł a d I. Zimny /ok. -15 C/ izopropanol dodano szybko do roztworu soli hydroksynaf toesanowej związku A w gorącym /ok. 60 C/ izopropanolu. Powstałą zawiesinę odstawiono w temperaturze około 5 C na 1 godzinę, po czym produkt odsączono, przemyto zimnym izopropanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50 C. P r z y k ł a d II. Zimny /ok. -15 C/ izopropanol dodano szybko do roztworu soli hydroksynaf toesanowej związku A w gorącym /ok. 60 C/ metanolu. Powstałą zawiesinę odstawiono w temperaturze około 5 C na 1 godzinę, po czym produkt odsączono, przemyto zimnym izopropanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50 C. P r z y k ł a d III. Związek A /4,63 kg/ i kwas 1-hydroksy-2-naftoesowy rozpuszczono w gorącym /około 60 C/ metanolu. Roztwór dodano do zimnego /około 5 C/ izopropanolu. W czasie dodawania temperatura roztworu "mieszanego" podniosła się do temperatury 15 C, po czym mieszaninę utrzymywano w temperaturze 15 C / - 2 C/ przez 30 minut, po czym produkt odsączono, przemyto zimnym izopropanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40 C. P r z y k ł a d IV. Mieszaninę związku A/12,4 kg/ i kwasu 1-hydroksy-2-naftoesowego / 5,6 kg/ w gorącym /57-3 C/ metanolu dodano do zimnego /poniżej 15 C/ izopropanolu /ewentualnie zawierającego do 6% objętościowych wody/. W czasie dodawania temperatura mieszaniny nie podnosiła się ponad 15-20 C. Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze około 20 C przez około 1 godzinę. Ciało stałe odsączono, przemyto zimnym izopropanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze około 40 C. P r z y k ł a d V. Roztwór soli hydroksynaftoesowej związku A w gorącym /około 70 C/ izopropanolu /9,5 objętości/ dodano w ciągu 8 minut do zimnego /5-10 C/ eteru t-butylo-metylowego /25 objętości/ mieszając, w atmosferze azotu. Po 30 minutach /w temperaturze około 5 C/ ciało stałe odsączono, przemyto zimnym izopropanolem i osuszono. Otrzymany produkt miał temperaturę topnienia 121,5-137,5 C.
6 169 722 P r z y k ł a d VI. Sól hydroksynaftoesową związku A rozpuszczono w gorącym /75 C/ izop r o p a n o l /9,5 objętości/ w atmosferze azotu i pozwolono się roztworowi ochłodzić powoli z mieszaniem do temperatury 57 C. Dodano zimny /-30 C/ izopropanol /14 objętości/ otrzymując mieszaninę o temperaturze około 17 C. Po około A godzinach stały produkt odsączono, przemyto zimnym izopropanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. P r z y k ł a d VII. Gorący /około 60 C/ roztwór związku A i kwasu 1-hydroksy-2-naftoesowego /1 równoważnik/ w metanolu /5,8 objętości/ dodano w czasie 1 minuty do zimnego /-10 C/ izopropanolu /11,6 objętości/ z mieszaniem i mieszano całość w temperaturze 0-5 C przez 1,5 godziny. Stały produkt odsączono, przemyto zimnym izopropanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. P r z y k ł a d VIII. Gorący /około 60 C/ roztwór związku A i kwasu 1-hydroksy-2-naftoesowego /1 równoważnik/ w metanolu /5,6 objętości/ dodano w czasie 0,5 godziny do zimnego izopropanolu. W czasie mieszania temperaturę mieszaniny utrzymywano w zakresie 12-17 C. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 15 C i stały produkt odsączono. Placek filtracyjny przemyto zimnym izopropanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40 C. Otrzymany produkt przedstawiono na mikrofotografii z mikroskopu skaningowego na fig. 2 Mikrokrystaliczną naturę tej nowej postaci można obejrzeć na dodatkowej fotografii na fig. 2, pokazującej w zbliżeniu powierzchnię jednej z otrzymanych kulistych akrecji. /B/ Właściwości fizyczne obu postaci soli hydroksynaftoesowej związku A Poniższa tabela porównuje właściwości fizyczne znanej postaci soli hydroksynaftoesowej /otrzymanej jak w przykładzie porównawczym/ z tymi samymi właściwościami obecnej nowej postaci soli hydroksynaftoesowej /otrzymanej w procesie opisanym w przykładzie B/. Tabela Właściwość fizyczna Przykład porównawczy Przykład 8 Gęstość usypowa /g.1-1/ 0,16 0,30 Kompresja /%/ 40 9,0 Kohezyjność /%/ 82 1,3 Kąt usypowy /stopnie/ 65 Al Średni rozmiar cząstek /μm/ 26 156 /analiza laserowa/ Średnia powierzchnia właściwa /m2g-1/ 1,9 9,6 /analiza BET/ /C/ Mikronizacja obu postaci soli hydroksynaftoesowej związku A Mikronizacji dokonuje się we fluidalnym mikronizatorze znanego typu. Odpowiednie przykłady opisano i zilustrowano w Remington s Pharmaceutical Sciences, 1985, 17 wydanie, strona 158 B. W czasie mikronizacji surowy lek umieszcza się w leju zasypowym i przenosi przez dyszę Venturiego w strumieniu powietrza do cyklonu, gdzie działanie trące strumieni powietrza i zderzenia cząstek leku kruszą kryształy. Rozdrobniony lek spada z cyklonu do pojemnika, najdrobniejsze cząstki przemieszczają się do wylotu powietrza i są oddzielane w dużych workach. /1/ Mikronizacja substancji z przykładu porównawczego W czasie mikronizacji tej substancji woskowaty depozyt leku gromadził się na ściankach dyszy zatrzymując proces po tylko kilku minutach. /ii/ Mikronizacja substancji z przykładu VI W czasie mikronizacji tej substancji przepływała ona płynnie przez lej zasypowy i dyszę Venturiego do cyklonu. Nie pojawił się woskowaty osad w dyszy w czasie przebiegu trwającego około 20 minut.
Fig. 2 169 722
169 722 Fig. 1 Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł