PROFILAKTYKA POEKSPOZYCYJNA

Weronika Rymer Marek Beniowski Elżbieta Mularska 25 PROFILAKTYKA POEKSPOZYCYJNA PO NARAŻENIU NA ZAKAŻENIE HIV, HBV, HCV Niniejsze rekomendacje zostały ustalone na spotkaniu roboczym PTNAIDS, które odbyło się w dniach 24 do 27 marca 2011 r. na Słowacji. Zostały one opracowane na podstawie rekomendacji EACS oraz opublikowanych rekomendacji amerykańskich (CDC) i przegląd literatury tematu. Ze względu na różnice w postępowaniu oraz organizacyjne między ośrodkami (co wykazano na podstawie przeprowadzonej wcześniej ankiety) niektóre z poniższych wytycznych zostały ustalone przez głosowanie. W 2014 r. rekomendacje zostały zaktualizowane. Wprowadzenie Na podstawie badań na zwierzętach, badań obserwacyjnych oraz doświadczeniach zdobytych w profilaktyce zakażeń wertykalnych wykazano skuteczność prewencyjnego podania leków antyretrowirusowych po narażeniu na zakażenie HIV. Zadaniem takiego postępowania jest zatrzymanie replikacji wirusa w miejscu jego wniknięcia i jego naturalnej eliminacji, a tym samym uniemożliwienie uogólnienia się zakażenia. Od 1996 r. szeroko stosowana jest w przypadku ekspozycji zawodowych, a od 2004 r. niezawodowych. Ze względu na podobną drogę transmisji w ramach profilaktyki poekspozycyjnej często ujmuje się też zagadnienia związane z zakażeniem HBV i HCV, a ostatnio także innych chorób przenoszonych drogą płciową (np. rekomendacje EACS). 25.1. Definicje Ekspozycja zawodowa ekspozycja na materiał potencjalnie zakaźny, do której doszło w związku z wykonywaną pracą (uszkodzenie skóry zakłucie, skaleczenie; zachlapanie błon śluzowych, skóry uszkodzonej nieuszkodzonej; ugryzienia). Ekspozycja niezawodowa kontakt z materiałem potencjalnie zakaźnym, który może prowadzić do zakażenia HIV, HBV, HCV, niezwiązany z pracą zawodową (rodzaje ekspozycji jak w przypadku ekspozycji zawodowych oraz dodatkowo ekspozycje seksualne, transfuzja zakażonych produktów krwiopochodnych, wspólne dzielenie się sprzętem iniekcyjnym innymi akcesoriami do przygotowywania substancji psychoaktywnych, które mają kontakt z krwią). 220 Zasady opieki nad osobami zakażonymi HIV

Materiał potencjalnie zakaźny płyn ustrojowy tkanka, w których mogą znajdować się cząstki infekcyjne w ilości wystarczającej do transmisji zakażenia Materiał niezakaźny płyn ustrojowy tkanka, w których dany drobnoustrój nie występuje nie opisano możliwości transmisji zakażenia. Tabela 1. Podział materiału biologicznego MATERIAŁ ZAKAŹNY* MATERIAŁ NIEZAKAŹNY HIV HBV HCV krew płyn mózgowo-rdzeniowy płyn opłucnowy płyn osierdziowy płyn maziowy płyn otrzewnowy płyn owodniowy hodowla wirusowa nasienie, treść dróg rodnych tkanki nieutrwalone formaliną pokarm kobiecy inne płyny ustrojowe zanieczyszczone w sposób widoczny krwią niezanieczyszczone w sposób widoczny krwią: mocz, pot, łzy, kał, wymiociny, ślina krew płyn mózgowordzeniowy płyn opłucnowy płyn osierdziowy płyn maziowy płyn otrzewnowy płyn owodniowy hodowla wirusowa nasienie, treść dróg rodnych tkanki nieutrwalone formaliną ślina (tylko przy ekspozycjach przezskórnych) pokarm kobiecy** inne płyny ustrojowe zanieczyszczone w sposób widoczny krwią niezanieczyszczone w sposób widoczny krwią: mocz, pot, łzy, kał, wymiociny, ślina (nie dotyczy ekspozycji przezskórnych) * brak informacji na temat występowania HIV, HBV, HCV w ropie ** tylko, gdy źródło jest w fazie ostrego WZW B ostrego WZW C krew płyn mózgowordzeniowy płyn opłucnowy płyn osierdziowy płyn maziowy płyn otrzewnowy płyn owodniowy hodowla wirusowa nasienie, treść dróg rodnych tkanki nieutrwalone formaliną pokarm kobiecy** inne płyny ustrojowe zanieczyszczone w sposób widoczny krwią niezanieczyszczone w sposób widoczny krwią: mocz, pot, łzy, kał, wymiociny, ślina 2014 zalecenia PTN AIDS 221

25.2. Część ogólna 25.2.1. Postępowanie nieswoiste 1 Do ekspozycji przezskórnej należy: nie tamować krwi, ale też i jej nie wyciskać, przemyć ranę pod bieżącą wodą, można umyć mydłem, po zachlapaniu błon śluzowych materiałem potencjalne zakaźnym przepłukać błony śluzowe kilkakrotnie wodą solą fizjologiczną, w przypadku ekspozycji zawodowej zdarzenie należy zgłosić przełożonemu i odnotować w dokumentacji, jak najszybciej należy zgłosić się do ośrodka specjalistycznego celem wykonania badań i kwalifikacji do profilaktyki swoistej, gdy źródło ekspozycji jest znane, należy zabezpieczyć krew źródła do badań, jeśli jest to niemożliwe, skierować źródło na badania do ośrodka specjalistycznego zajmującego się profilaktyką poekspozycyjną. Jeżeli osoba będąca źródłem ekspozycji jest przytomna, powinna wyrazić pisemną zgodę na badania. Gdy źródłem ekspozycji jest osoba nieletnia poniżej 16. r.ż., zgodę na badania wyrażają opiekunowie prawni, a w wieku 16-18 lat opiekunowie prawni i badany. W przypadku ekspozycji pracowników medycznych badania w kierunku zakażenia HIV, HBV i HCV mogą być wykonane w macierzystym zakładzie pracy, jeśli nie opóźni to czasu od ekspozycji do wdrożenia profilaktyki poekspozycyjnej, dostarczenie dodatkowych informacji na temat źródła mogących mieć wpływ na podjęcie decyzji o wdrożeniu profilaktyki. 25.2.2. Wizyta kwalifikująca do profilaktyki (wizyta 0) Wskazane jest, aby decyzje o profilaktyce zakażenia HIV i HBV oraz ustalenie postępowania poekspozycyjnego było przeprowadzone przez specjalistę zajmującego się tematyką zakażenia HIV. W czasie wizyty 0 należy: ocenić ekspozycję pod kątem ryzyka transmisji HIV, HBV i HCV, ustalić wskazania do profilaktyki zakażenia HIV i HBV oraz jej wdrożenie, wykonać badania jak w tabeli 2, w przypadku źródła HIV(+) pozyskać informacje na temat statusu zakażenia HIV (stosowanie leków ARV obecnie i w przeszłości, wysokość wiremii HIV, liczba limfocytów CD4, wyniki badań lekooporności, jeśli były wykonywane) oraz chorób wskaźnikowych. 1 Usunięto zapis o zastosowaniu jednej tabletki zydowudyny w nieswoistym postępowaniu poekspozycyjnym, ze względu na kontrowersje dotyczące interpretacji tego zalecenia oraz braku takich zapisów w rekomendacjach europejskich (EACS Guidelines, version 6-October 2011). Jednak zastosowanie 1 tabletki zydowudyny (250 mg) preparatu złożonego (150 mg lamivudyny/300 mg zydowudyny) bezpośrednio po zdarzeniu w ramach postępowania nieswoistego nie jest uważane za błąd. 222 Zasady opieki nad osobami zakażonymi HIV

Tabela 2. Badania zalecane u źródła ekspozycji i osoby eksponowanej na pierwszej wizycie Eksponowany Źródło HIV HIVAb IV III generacji HIVAb IV HBV HBsAg HBcAb HBsAb w przypadku osób szczepionych przeciw WZW B w przeszłości HBsAg HCV HCVAb HCVAb inne Test serologiczny w kierunku kiły w przypadku gwałtu. Test ciążowy (u kobiet w wieku rozrodczym). Test serologiczny w kierunku kiły w przypadku ekspozycji seksualnych. Nie zaleca się dodatkowego wykonywania badań molekularnych ani testów lekooporności w przypadku źródła HIV(+) leczonego ARV w związku z postępowaniem poekspozycyjnym ze względu na zbyt długi czas oczekiwania na wyniki tych badań. 25.2.3. Postępowanie po narażeniu na zakażenie HIV 46.2.3.1. Kwalifikacja do profilaktyki zakażenia HIV Tabela 3. Kwalifikacja do profilaktyki ekspozycje przezskórne (ekspozycje zawodowe i niezawodowe) Rodzaj ekspozycji Status źródła Mniejsze ryzyko zakażenia HIV (igła pełna, powierzchowne skaleczenie) Większe ryzyko zakażenia HIV (igła ze światłem, głębokie zakłucie, widoczna krew na narzędziu, igła po iniekcji i.m. i.v.) Źródło HIV(+) zalecane 3 leki Źródło o nieznanym statusie 3 leki, jeśli źródło wysokiego ryzyka zakażenia HIV Źródło nieznane (zwłaszcza jeśli narzędzie było wystawione na czynniki środowiska zewnętrznego) 3 leki, jeśli źródło wysokiego ryzyka zakażenia HIV Źródło HIV(-) Profilaktykę należy podać zgodnie z wymienionymi zaleceniami także w sytuacjach, w których źródło ekspozycji jest skutecznie leczone antyretrowirusowo (HIV-RNA w krwi niewykrywalny). W przypadku ekspozycji niezawodowych seksualnych oraz związanych ze stosowaniem środków odurzających lekowa stosowana jest tylko w sytuacjach incydentalnych. U osób powtarzających ryzykowne zachowania (promiskuici, czynni narkomani często dzielący się sprzętem iniekcyjnym innymi akcesoriami do przygotowywania substancji psychoaktywnych, które mają kontakt z krwią) nie stosować profilaktyki lekowej. Konieczna jest natomiast edukacja na temat ograniczenia ryzyka szerzenia się zakażenia HIV. 2014 zalecenia PTN AIDS 223

Tabela 4. Kwalifikacja do profilaktyki zachlapanie błon śluzowych uszkodzonej skóry (ekspozycje zawodowe i niezawodowe) Rodzaj ekspozycji Status źródła Źródło HIV(+) Źródło o nieznanym statusie Źródło nieznane Źródło HIV(-) Mała objętość (kilka kropel) zalecane 3 leki Duża objętość zalecane 3 leki 3 leki, jeśli źródło wysokiego ryzyka zakażenia HIV 3 leki, jeśli źródło wysokiego ryzyka zakażenia HIV Tabela 5. Kwalifikacja do profilaktyki pozostałe rodzaje ekspozycji niezawodowych Ekspozycja/narażenie Status źródła Profilaktyka Ekspozycja seksualna współżycie analne waginalne bez prezerwatywy ( uszkodzenie prezerwatywy) HIV(+) status serologiczny nieznany zalecane 3 leki współżycie oralne z wytryskiem nasienia HIV(+) zalecane 3 leki Związana ze stosowaniem środków odurzających (wspólne dzielenie się sprzętem iniekcyjnym innymi akcesoriami do przygotowywania substancji psychoaktywnych, które mają kontakt z krwią) HIV(+) zalecane 3 leki 25.2.3.2. Czas wdrożenia profilaktyki lekowej Maksymalny czas wdrożenia profilaktyki poekspozycyjnej to 48 godzin, a w przypadku ekspozycji wysokiego ryzyka do 72 godzin. Ze względu na to, że często nie jest znany status źródła w momencie ekspozycji, zalecane jest, aby w przypadku ekspozycji wysokiego ryzyka profilaktykę wdrożyć jak najszybciej. Należy zweryfikować i ewentualnie odstawić leczenie po uzyskaniu negatywnego wyniku badania HIV u źródła. 25.2.3.3. Czas trwania profilaktyki Leczenie profilaktyczne po ekspozycji należy stosować przez 28 dni. 224 Zasady opieki nad osobami zakażonymi HIV

25.2.3.4. Schematy lekowe Podstawowy TDF/FTC (tenofowir/emtrycytabina) + LPV/r (lopinawir + dawka wzmacniająca rytonawiru) AZT/3TC + LPV/r (lopinawir + dawka wzmacniająca rytonawiru) 3TC (lamiwudyna) + TDF (tenofowir) + LPV/r (lopinawir + dawka wzmacniająca rytonawiru) W przypadku ekspozycji seksualnych preferowany jest schemat z TDF/FTC (tenofowir/emtrycytabina). W przypadku przeciwwskazań do stosowania LPV/r, jako trzeci lek zalecane jest zastosowanie RAL (raltegrawir). Alternatywny W przypadku potwierdzonej możliwej lekooporności HIV u źródła na wymienione leki przeciwwskazań u osoby eksponowanej do stosowania ww. preparatów schemat alternatywny z zastosowaniem pozostałych leków antyretrowirusowych stosowanych w cart. Nie jest zalecane stosowanie efawirenzu (EFV) u kobiet w wieku rozrodczym oraz newirapiny (NVP), abakawiru (ABC), zalcytabiny (ddc) ani połączenia dydanozyny ze stawudyną (ddi+d4t) ze względu na potencjalne działania niepożądane. Finansowanie Zgodnie z obowiązującą Ustawą o zapobieganiu oraz zwalczaniu zakażeń i chorób zakaźnych u ludzi (DzU 2008.234.1570) poekspozycyjna w przypadku ekspozycji zawodowych jest finansowana przez pracodawcę zlecającego pracę. W przypadku ekspozycji niezawodowych leki stosowane w profilaktyce są wydawane z puli Krajowego Centrum ds. AIDS (KCAIDS) zgodnie z obowiązującą na dany rok umową między KCAIDS a danym ośrodkiem prowadzenia terapii antyretrowirusowej. 25.2.3.5. Monitorowanie terapii lekami ARV (toksyczność leków) W przypadku zalecenia profilaktyki lekami ARV wskazane jest przeprowadzenie dodatkowych wizyt i badań celem monitorowania toksyczności zastosowanych leków. Wizyta i badania kontrolne oceniające toksyczność stosowanego leczenia (morfologia, AspAT, AlAT, diastaza, kreatynina, inne wg uznania) powinny odbyć się w drugim tygodniu stosowania profilaktyki ARV oraz w innym terminie, jeśli jest to konieczne. 25.2.3.6. Monitorowanie skuteczności profilaktyki zakażenia HIV Zalecane jest wykonywanie testów IV generacji opartych na oznaczeniu przeciwciał anty-hiv i antygenu p24 (testy typu HIV-DUO). Test należy wykonać w 6., 12. i 24. tygodniu po ekspozycji. Jeśli nie stosowano profilaktycznie leków ARV, wystarczy zakończyć obserwację na teście wykonanym w 12. tygodniu. Jeśli ekspozycja miała miejsce od źródła HIV/HCV (+) i wystąpiło ostre zakażenie HCV, to należy dodatkowo wykonać test anty-hiv w 48. tygodniu. 2014 zalecenia PTN AIDS 225

Przed rozpoczęciem monitorowania (zwłaszcza w przypadku ekspozycji seksualnych) należy poinformować pacjenta o konieczności unikania ryzykownych zachowań do czasu zakończenia obserwacji. W przypadku stwierdzenia zakażenia HIV należy uzyskać informacje o ewentualnych późniejszych sytuacjach mogących prowadzić do zakażenia. 25.2.4. Postępowanie po narażeniu na zakażenie HBV Wskazania do profilaktyki zakażenia HBV zawarto w tabeli 6. Tabela 6. kwalifikacja do profilaktyki zakażenia HBV Status źródła Stan uodpornienia eksponowanego HBsAg (+) HBsAg (-) Przebyte WZW B w przeszłości toczące się zakażenie (HBsAg (+) u eksponowanego) rozpocząć pełne szczepienie przeciw WZW B* Nieszczepiony + jedna dawka immunoglobuliny anty-hbs Szczepiony miano anty-hbs <10 IU/ml # Szczepiony miano anty-hbs <10 IU/ml Szczepiony wielokrotnie z potwierdzonym brakiem odpowiedzi poszczepiennej Szczepiony miano anty-hbs >10 IU/ml @ podanie dawki przypominającej szczepionki + jedna dawka immunoglobuliny anty-hbs 2 dawki immunoglobuliny anty-hbs w odstępie miesiąca zalecić szczepienie przeciw WZW B źródło nieznane jego status nieznany rozpocząć pełne szczepienie przeciw WZW B podanie dawki przypominającej szczepionki 2 dawki immunoglobuliny anty- HBs w odstępie miesiąca $ * schematy szczepienia: 0 1. miesiąc 6. miesiąc 0 1. miesiąc 2. miesiąc 12. miesiąc $ Jeśli dane kliniczne i epidemiologiczne wskazują na duże ryzyko zakażenia, postępować jak w przypadku ekspozycji na krew źródła HBsAg (+) # przypadki, w których nie oceniano miana przeciwciał anty-hbs bezpośrednio po szczepieniu @ miano oznaczone kiedykolwiek po szczepieniu (potwierdzenie odpowiedzi poszczepiennej) 226 Zasady opieki nad osobami zakażonymi HIV

Czas wdrożenia profilaktyki: szczepienie do 7 dni od ekspozycji immunoglobulina anty-hbs zgodnie z charakterystyką produktu. Preparaty: szczepionki: Engerix, Euvax, HBVax PRO, HEPAVAX Gene, Twinrix immunoglobuliny anty-hbs: Gamma anty-hbs 1000 j.m. domięśniowo (w przypadku przeciwwskazań podskórnie); jak najszybciej od zdarzenia, nie później niż 48 godzin (w przypadku partnerów seksualnych osób z ostrym WZW B immunoglobulinę można podać do 14 dni od wystąpienia objawów WZW u partnera). Gdy zastosowano tylko profilaktykę bierną, należy podać drugą dawkę immunoglobuliny 4 tygodnie po pierwszej Hepatect CP 0,16-0,2 ml/kg m.c. dożylnie jak najszybciej od zdarzenia, najlepiej w ciągu 24-72 godzin. W przypadku zastosowania profilaktyki czynno-biernej, szczepionkę i immunoglobulinę należy podać w tym samym dniu (w ciągu 24 godzin), w różne miejsca ciała. Monitorowanie zakażenia HBV: Badania w kierunku zakażenia HBV HBsAg i anty-hbc należy wykonać po 6 miesiącach od ekspozycji. W 6. miesiącu od ekspozycji badania należy wykonać przed podaniem ostatniej dawki szczepionki ze względu na możliwość wykrycia antygenu szczepionkowego (do 3 tygodni od podania dawki szczepionki). W przypadku stwierdzenia obecności HBsAg u osób poddawanych szczepieniu, badanie należy powtórzyć po 4 tygodniach i/ wykonać inne badania diagnostyczne w kierunku rozpoznania/wykluczenia zakażenia HBV (anty-hbc IgM, badania molekularne). 25.2.5. Postępowanie po narażeniu na zakażenie HCV Nie ma swoistej profilaktyki przeciw zakażeniu HCV. Jednak po narażeniu na wirusa zapalenia wątroby typu C konieczne jest monitorowanie osoby eksponowanej ze względu na możliwość rozpoznania zakażenia w ostrej fazie. Podjęcie wówczas leczenia przyczynowego zdecydowanie poprawia jego skuteczność (trwałą eliminację zakażenia HCV uzyskuje ponad 90% leczonych w tej fazie). W terapii stosuje się pegylowany interferon alfa w monoterapii, stosowany raz w tygodniu, przez 24 tygodnie w przypadku zakażenia genotypem 1 HCV. W przypadku zakażenia genotypem 3 można skrócić czas terapii do 8-12 tygodni. Badania monitorujące zakażenie: 1. Wskazane jest monitorowanie eksponowanego w kierunku zakażenia HCV w następujących sytuacjach: po ekspozycji przezskórnej, zachlapaniu błon śluzowych skórze uszkodzonej materiałem zakaźnym, po ekspozycji seksualnej, gdy źródło jest zakażone HCV jego status jest nieznany, ale prawdopodobieństwo zakażenia HCV źródła jest oceniane na wyższe w porównaniu do populacji ogólnej Polski. 2014 zalecenia PTN AIDS 227

2. Badania monitorujące anty-hcv i AlAT należy wykonać w 3. i 6. miesiącu po ekspozycji. Dopuszczalne jest wykonanie oznaczenia HCV-RNA po 6 tygodniach od ekspozycji. W przypadku otrzymania wyniku ujemnego można zakończyć monitorowanie. 25.2.6. Zagadnienia dodatkowe (ciąża, choroby przenoszone drogą płciową, tężec) W przypadku ekspozycji seksualnych wskazana jest też ocena pod kątem ryzyka innych zakażeń przenoszonych drogą płciową i ciąży. W odniesieniu do stosunku pochwowego u kobiet wskazane jest pilne skierowanie pacjentki do ginekologa celem oceny wskazań i wdrożenia profilaktyki ciąży. Wskazane jest rozważenie ryzyka innych chorób przenoszonych drogą płciową, badanie serologiczne kiły po 6 tygodniach od ekspozycji, badania w kierunku innych chorób przenoszonych drogą płciową skierowanie do poradni wenerologicznej Nie zaleca się stosowania profilaktyki antybiotykowej bakteryjnych chorób przenoszonych drogą płciową (nawet w przypadku gwałtu) ze względu na polifarmakoterapię i możliwe potencjalne interakcje z lekami antyretrowirusowymi oraz brak jednoznacznych wyników badań uzasadniających zalety takiej profilaktyki. W przypadku ekspozycji przezskórnej wskazana jest ocena pod kątem ryzyka tężca postępowanie zgodnie z wytycznymi ujętymi w obowiązującym programie szczepień ochronnych Gdy zdarzenie ekspozycji niesie jeszcze ryzyko innych zakażeń, wskazana jest indywidualizacja postępowania zarówno w zakresie profilaktyki, jak i monitorowania. 228 Zasady opieki nad osobami zakażonymi HIV

SCHEMAT WIZYT: Kto Pacjent źródłowy Eksponowany WIZYTA wizyta wyjściowa (wizyta 0) wizyta wyjściowa (wizyta 0) 2. tydzień (dotyczy tylko osób poddanych profilaktyce zakażenia HIV) 6. tydzień 12. tydzień 24. tydzień 48. tydzień BADANIA (w czasie monitorowania badania serologiczne przeciw poszczególnym zakażeniom jeśli uznano, że ekspozycja niesie ze sobą takie ryzyko) HBsAg HCVAb HIVAb test IV generacji Test serologiczny w kierunku kiły ekspozycje seksualne HBsAg HBcAb HBsAb (miano) u osób szczepionych jeśli nie miały oceny odpowiedzi po planowym szczepieniu ( wynik jest nieznany) HCVAb HIVAb test III IV generacji Test serologiczny w kierunku kiły w przypadku gwałtu test ciążowy kobiety w wieku rozrodczym poddane profilaktyce zakażenia HIV morfologia AspAT AlAT diastaza kreatynina inne wg uznania HIVAb test IV generacji Test serologiczny w kierunku kiły w przypadku ekspozycji seksualnych HCV-RNA* HCVAb* AlAT* HIVAb test IV generacji HBsAg Anty-HBc HCVAb * AlAT* HIVAb test IV generacji HIVAb test IV generacji (w przypadku źródła HIV/HCV i ostrego zakażenia HCV 2014 zalecenia PTN AIDS 229

Kto Źródło ekspozycji Eksponowany ASPEKTY DODATKOWE - informacja na temat ryzykownych zachowań - w przypadku źródła HIV(+): historia leczenia ARV, ostatnie wyniki badań wiremii, limfocytów CD4, lekooporności, informacja o chorobach wskaźnikowych - ocena pod kątem ryzyka ekspozycji - ocena pod kątem ryzykownych zachowań (możliwości wcześniejszego zakażenia HIV) - informacje nt. chorób dodatkowych i stosowanych leków - informacje nt. szczepienia zachorowania na WZW B - wsparcie psychologiczne - edukacja - ocena pod kątem toksyczności leków ARV - podawanie leków dodatkowych zmniejszających działania niepożądane ARV - ocena pod kątem objawów ostrej choroby retrowirusowej - wsparcie psychologiczne ocena pod kątem objawów ostrej choroby retrowirusowej * Dwie możliwości monitorowania HCV: albo HCV-RNA w 6. tygodniu, albo anty-hcv i AlAt w 3. i 6. miesiącu ocena pod kątem objawów ostrej choroby retrowirusowej ocena pod kątem objawów ostrej choroby retrowirusowej ocena pod kątem objawów ostrej choroby retrowirusowej 230 Zasady opieki nad osobami zakażonymi HIV