UKŁAD MOCZOWY JAKO PIERWOTNE ŹRÓDŁO ZAKAŻENIA KRWI

MED. DOŚW. MIKROBIOL., 2009, 61: 343-350 Anna Budzyńska, Agnieszka Kaczmarek, Eugenia Gospodarek UKŁAD MOCZOWY JAKO PIERWOTNE ŹRÓDŁO ZAKAŻENIA KRWI Katedra i Zakład Mikrobiologii, Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy, Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Toruniu Kierownik: dr hab. E. Gospodarek, prof. UMK Przedstawiono wyniki badań dotyczące występowania sepsy wywodzącej się z układu moczowego u chorych Kliniki Nefrologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrznych ze Stacją Dializ, Kliniki Urologii Ogólnej, Onkologicznej i Dziecięcej oraz Kliniki Transplantologii i Chirurgii Ogólnej Szpitala Uniwersyteckiego nr 1 im. dr. A. Jurasza w Bydgoszczy w latach 2006-2008. Zakażenia układu moczowego (ZUM) charakteryzują się bezobjawową bakteriurią lub zakażeniem objawowym, które może prowadzić, często w następstwie wykonywanych zabiegów diagnostycznych i leczniczych do transmisji drobnoustrojów do krwioobiegu i rozwoju sepsy. Urosepsa stanowi powikłanie pozaszpitalnego lub szpitalnego ZUM i dotyczy około 25% wszystkich przypadków sepsy u chorych dorosłych (13). Częstą jej przyczyną są choroby układu moczowego upośledzające odpływ moczu, takie jak kamica nerkowa, nieprawidłowości w budowie nerki lub zwężenie moczowodów. Sepsa może także rozwinąć się w okresie pooperacyjnym po zabiegach na układzie moczowo-płciowym lub po zakażeniu miąższowych narządów moczowo-płciowych. Jej postać i stan zaawansowania zależy głównie od mechanizmów obronnych chorego. Do czynników ryzyka wystąpienia zakażenia krwi zalicza się wiek, cukrzycę, zespół niedoboru odporności, immunosupresję, chemioterapię i leczenie kortykosteroidami. Urosepsę cechuje wysoka śmiertelność wynosząca od 25 do 60% (1, 13, 14). Jeżeli źródłem sepsy jest szpitalne ZUM, czynnikami etiologicznymi mogą być różne gatunki bakterii Gram-ujemnych i Gram-dodatnich, często wykazujących wielolekooporność (15). Zazwyczaj za zakażenie krwi wywodzące się z układu moczowego odpowiedzialne są drobnoustroje stanowiące przyczynę szpitalnego ZUM. Najczęściej są to pałeczki Gram-ujemne: Escherichia coli (50%), Proteus sp. (15%), Enterobacter sp. i Klebsiella sp. (15%), Pseudomonas aeruginosa (5%) i rzadziej bakterie Gram-dodatnie (15%). Jeżeli układ odpornościowy gospodarza jest osłabiony, czynnikiem etiologicznym sepsy mogą być również mniej zjadliwe drobnoustroje takie, jak enterokoki lub gronkowce koagulazoujemne (6, 13, 14).

344 A. Budzyńska, A. Kaczmarek, E. Gospodarek Nr 4 Celem niniejszej pracy było określenie występowania urosepsy i analiza drobnoustrojów za nią odpowiedzialnych u chorych leczonych w Klinice Nefrologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrznych ze Stacją Dializ, Klinice Urologii Ogólnej, Onkologicznej i Dziecięcej oraz Klinice Transplantologii i Chirurgii Ogólnej Szpitala Uniwersyteckiego nr 1 im. dr. Antoniego Jurasza w Bydgoszczy w latach 2006-2008. MATERIAŁ I METODY Badaniem objęto 3986 posiewów krwi od 956 chorych Kliniki Nefrologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrznych ze Stacją Dializ, 79 chorych Kliniki Urologii Ogólnej, Onkologicznej i Dziecięcej oraz 384 chorych Kliniki Transplantologii i Chirurgii Ogólnej oraz 2747 posiewów moczu od odpowiednio 799, 850 i 559 pacjentów wymienionych Klinik Szpitala Uniwersyteckiego nr 1 im. dr. Antoniego Jurasza w Bydgoszczy, w latach 2006-2008. Materiał pobierano według rekomendowanych zasad i przekazywano do Katedry i Zakładu Mikrobiologii. W identyfikacji bakterii uwzględniano morfologię kolonii oraz cechy biochemiczne, tj. wytwarzanie ureazy i indolu lub oksydazy w przypadku pałeczek Gram-ujemnych, a u gronkowców - koagulazy związanej i wolnej. Przynależność gatunkową drobnoustrojów określano na podstawie wyników reakcji biochemicznych użytych w testach API lub ID (biomérieux). Wrażliwość na antybiotyki badanych szczepów oznaczono metodą krążkowo-dyfuzyjną według Kirby-Bauera zachowując rekomendacje podane przez Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (3) i Krajowy Ośrodek Referencyjny ds. Lekowrażliwości Drobnoustrojów (KORLD) (5). Strefy zahamowania wzrostu bakterii wokół krążków interpretowano według aktualnie obowiązujących tabel opracowanych przez CLSI oraz KORLD. WYNIKI Spośród 233 szczepów bakterii wyosobnionych z dodatnich próbek krwi, 102 (43,8%) szczepy pochodziły od 90 chorych z Kliniki Nefrologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrznych, 64 (27,5%) szczepy od 55 chorych z Kliniki Transplantologii i Chirurgii Ogólnej, 56 (24,0%) szczepów od 45 chorych ze Stacji Dializ, a 11 (4,7%) szczepów od 11 chorych z Kliniki Urologii Ogólnej, Onkologicznej i Dziecięcej. Do dalszej analizy brano pod uwagę tylko dodatnie wyniki hodowli tego samego drobnoustroju z krwi i z moczu, mogące wskazywać, iż prawdopodobnym źródłem zakażenia krwi był układ moczowy. Prawie 17% szczepów będących przyczyną sepsy u chorych Kliniki Nefrologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrznych izolowano z moczu. U chorych w Klinice Transplantologii i Chirurgii Ogólnej odsetek ten wynosił 43,8, a w Klinice Urologii 54,5. U chorych ze Stacji Dializ nie stwierdzono wystąpienia urosepsy. W kolejnych latach objętych badaniem, u chorych Kliniki Transplantologii i Chirurgii Ogólnej stwierdzono wzrost częstości zakażeń krwi, których możliwym źródłem zakażenia był układ moczowy. Ich spadek obserwowano w pozostałych dwóch klinikach. Szczegółowe wyniki tej oceny przedstawiono na rycinie 1.

Nr 4 Układ moczowy źródłem zakażenia krwi 345 120% 100% 100,0% 80% 60% 55,0% 58,8% 40% 32,1% 33,3% 25,9% 20% 8,8% 12,5% 0% 2006 2007 2008 2006 2007 2008 2006 2007 2008 Klinika Nefrologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrznych Klinika Transplantologii i Chirurgii Ogólnej Klinika Urologii Ogólnej, Onkologicznej i Dziecięcej Ryc. 1. Częstość występowania urosepsy u chorych z Klinik: Nefrologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrznych (n=102), Transplantologii i Chirurgii Ogólnej (n=64) oraz Urologii Ogólnej, Onkologicznej i Dziecięcej (n=11) w latach 2006-2008. W badanej grupie drobnoustrojów wyhodowano 48 szczepów pałeczek Gram-ujemnych i trzy szczepy bakterii Gram-dodatnich. Wśród bakterii Gram-ujemnych 87,5% stanowiły pałeczki z rodziny Enterobacteriaceae, głównie z gatunku E. coli (69,0%). Dane dotyczące udziału drobnoustrojów zawiera rycina 2. 3,9% 3,9% 2,0% 2,0% 5,9% 5,9% 7,8% 56,9% 11,8% E. coli (n=29) P. aeruginosa (n=6) S. marcescens (n=4) P. mirabilis (n=3) K. pneumoniae (n=3) E. cloacae (n=2) S. aureus (n=2) C. freundii (n=1) E. faecalis (n=1) Ryc. 2. Udział szczepów (n=51) wyosobnionych w latach 2006-2008 jednocześnie z krwi i z moczu chorych z Kliniki Nefrologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrznych, Kliniki Transplantologii i Chirurgii Ogólnej oraz Kliniki Urologii Ogólnej, Onkologicznej i Dziecięcej

346 A. Budzyńska, A. Kaczmarek, E. Gospodarek Nr 4 A mpicy lina A moksycylina + kw. klawulanowy Piperacy lina Piperacylina + tazobaktam Tikarcy lina Tikarcylina + kw. klawulanowy C efaloty na C efazolina Cefuroksym C efprozil C efpodoksy m Cefotaksym C efoperazon C efoperazon + sulbaktam Ceftazydym C efepim A ztreonam Imipenem Tobramy cy na A mikacy na Gentamy cy na Nety lmy cy na Tetracy klina Norfloksacy na C iprofloksacy na Nitrofurantoina Trimetoprim/sulfametoksazol C hloramfenikol 14,3% 29,0% 42,3% 48,8% 54,5% 57,1% 56,8% 64,9% 65,4% 64,3% 63,4% 71,4% 89,3% 77,8% 81,1% 78,6% 82,9% 78,6% 87,0% 81,0% 85,7% 79,5% 78,9% 82,9% 78,6% 86,5% 100,0% 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 Ryc. 3. Lekowrażliwość pałeczek z rodziny Enterobacteriaceae (n=42) wyosobnionych w latach 2006-2008 jednocześnie z krwi i z moczu chorych z Kliniki Nefrologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrznych, Kliniki Transplantologii i Chirurgii Ogólnej oraz Kliniki Urologii Ogólnej, Onkologicznej i Dziecięcej Tikarcylina Cefotaksym 16,7% Cefoperazon Ceftazydym Aztreonam Imipenem Tobramycyna 75,0% Amikacyna Gentamycyna Netylmycyna 100,0% Norfloksacyna 60,0% Ciprofloksacyna 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% Ryc. 4. Lekowrażliwość pałeczek niefermentujących (n=6) wyosobnionych w latach 2006-2008 jednocześnie z krwi i z moczu chorych z Kliniki Nefrologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrznych, Kliniki Transplantologii i Chirurgii Ogólnej i Kliniki Urologii Ogólnej, Onkologicznej i Dziecięcej

Nr 4 Układ moczowy źródłem zakażenia krwi 347 Wśród pałeczek Enterobacteriaceae, wszystkie szczepy były wrażliwe na imipenem i 89,3% na piperacylinę z tazobaktamem. Wrażliwość na pozostałe antybiotyki użyte w ocenie wynosiła od 14,3% (na ampicylinę) do 87,0% (na cefoperazon z sulbaktamem) (Ryc. 3). Sześć szczepów (trzy - Serratia marcescens, dwa - Klebsiella pneumoniae, jeden - Proteus mirabilis) wytwarzało beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ESbL, extended-spectrum beta-lactamases), a cztery - chromosomalne cefalosporynazy klasy AmpC (dwa - Enterobacter cloaceae, jeden - Citrobacter freundii, jeden - S. marcescens). Wszystkie szczepy P. aeruginosa były wrażliwe na netylmycynę, 75,0% - na tobramycynę, i po - na amikacynę, aztreonam, imipenem oraz ciprofloksacynę (Ryc. 4). Dwa szczepy wytwarzały metalobeta-laktamazy, a jeden chromosomalne cefalosporynazy klasy AmpC. Wśród dwóch wyosobnionych szczepów Staphylococcus aureus, jeden był meticylinooporny (MRSA, methicillin resistant S. aureus) i oporny na fluorochinolony oraz tobramycynę. Na pozostałe antybiotyki stwierdzono wrażliwość obu szczepów. Szczep Enterococcus faecalis wykazywał oporność na tetracykliny i rifampicynę. DYSKUSJA Zakażenie krwi wywodzące się z układu moczowego stanowi ciężkie powikłanie ZUM, będące wynikiem dostania się do krwioobiegu drobnoustrojów, które są przyczyną infekcji w obrębie układu moczowego. Ze względu na często mało charakterystyczny początek objawów i duże ryzyko zgonu chorego, sepsa stanowi nadal istotny problem diagnostyczny i terapeutyczny. Częstość występowania urosepsy u chorych ze szpitalnym ZUM na odziałach urologicznych wynosi 12%, podczas, gdy u chorych leczonych na innych oddziałach 2% (1, 2). Potwierdzają to wyniki badań Yoshimura i wsp. (16), ponieważ na 424 chorych przyjętych na oddział urologii w latach 1994-2003 z powodu kamicy układu moczowego, w 59 (13,9%) przypadkach stwierdzono powikłania w postaci urosepsy. Na Oddziale Urologii w Szpitalu Specjalistycznym im. F. Ceynowy w Wejherowie odnotowano wzrost częstości wykrywania zakażenia krwi wywodzącego się z układu moczowego w latach 1982-1995 i 1996-2005 (4). Stwierdzono ją odpowiednio, u 18 i 38 chorych. W badaniach własnych ZUM stanowiły główną przyczynę sepsy u chorych Kliniki Urologii (100,0%, i 33,3% w latach 2006-2008) (Ryc. 1), ale liczba przypadków zakażenia krwi była niska i w badanym okresie wynosiła 11. W Klinice Transplantologii i Chirurgii Ogólnej na 64 przypadki zakażenia krwi, urosepsę stwierdzono u 28 chorych i w kolejnych latach notowano wzrost jej występowania (ryc. 1). U biorców nerki najczęstszym źródłem sepsy jest ZUM (9). Odnotowany u chorych Kliniki Transplantologii i Chirurgii Ogólnej wysoki odsetek przypadków sepsy może być związany ze zwiększonym ryzykiem zakażenia krwi u biorców nerki, ze względu na stosowane leczenie immunosupresyjne, długotrwałą hospitalizację, skomplikowany zabieg operacyjny i ryzyko powikłań chirurgicznych po transplantacji. Najmniej powikłań ZUM w postaci zakażenia krwi odnotowano u chorych w Klinice Nefrologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrznych. Najczęstszym czynnikiem etiologicznym urosepsy były pałeczki E. coli (56,9%). Podobne wyniki uzyskano w badaniach prowadzonych w innych ośrodkach (4, 10, 16). Jest to

348 A. Budzyńska, A. Kaczmarek, E. Gospodarek Nr 4 związane z faktem, że zakażenia, których czynnikiem etiologicznym są Gram-ujemne bakterie stanowią ponad 70% ZUM, a pałeczki E. coli są najczęstszym izolatem wśród chorych z ZUM (8). Drobnoustrojami izolowanymi z przypadków ZUM są również P. aeruginosa, Proteus sp., Serratia sp., Klebsiella sp., Enterobacter cloacae, koagulazoujemne gronkowce i enterokoki, z różną częstością, zależnie od regionu oraz okoliczności zakażenia (szpitalne, pozaszpitalne) (9). Taylor i wsp. (10) wykazali, że najczęstszą przyczyną zakażenia krwi wywodzącego się z układu moczowego, oprócz E. coli (36,8%) były paciorkowce z rodzaju Enterococcus (12,3%), Klebsiella sp. (8,9%) oraz Pseudomonas sp. (8,1%). W badaniach własnych izolowano jednoczasowo z krwi i moczu jeden szczep paciorkowca kałowego, podczas gdy odsetek szczepów należących do rodzaju Pseudomonas sięgał 11,8. We wszystkich przypadkach w hodowli badanego materiału identyfikowano jeden czynnik etiologiczny, natomiast Yoshimura i wsp. (16) oraz Taylor i wsp. (10), wykryli jednocześnie dwa czynniki etiologiczne, odpowiednio w 25,4% i 8,3% przypadków. Przy podejrzeniu urosepsy, jak najszybsze zastosowanie antybiotyków w leczeniu empirycznym pozwala zmniejszyć ryzyko zgonu chorego. W zależności od lokalnej sytuacji epidemiologicznej, podaje się cefalosporynę II lub III generacji, aminopenicyliny lub fluorochinolony w połączeniu z aminoglikozydami lub karbapenemami. W dostępnym piśmiennictwie nie znaleziono informacji dotyczących lekooporności mikroorganizmów izolowanych od chorych z urosepsą. Można jednak przypuszczać, że szczepy te będą wykazywały podobny profil oporności, jak szczepy izolowane z powikłanych lub szpitalnych ZUM. Wśród szczepów E. coli coraz częściej stwierdza się oporność na fluorochinolony (11, 12), co może być związane z ich częstym stosowaniem jako leków I rzutu w przypadkach powikłanego ZUM ze względu na szeroki zakres działania i aktywność w stosunku do większości patogenów dróg moczowych. Wyklucza to możliwość stosowania ich w leczeniu empirycznym ciężkiej sepsy, której źródłem jest układ moczowy. Mombelli i wsp. (7) wykazali oporność na ciprofloksacynę u 8% szczepów różnych rodzajów bakterii odpowiedzialnych za powikłane ZUM. W badaniach własnych odsetek ten wynosił odpowiednio na norfloksacynę i ciprofloksacynę 35,7% i 33,3%. PODSUMOWANIE Wczesne rozpoznanie objawów urosepsy pozwala na zmniejszenie odsetka przypadków śmiertelnych, a lokalna znajomość najczęstszych jej czynników etiologicznych sprzyja szybkiemu wdrożeniu właściwej antybiotykoterapii empirycznej u chorych z podejrzeniem tego rodzaju zakażenia. Z kolei niewłaściwa antybiotykoterapia może, oprócz niepowodzenia terapeutycznego, przyczyniać się do selekcji szczepów opornych. WNIOSKI 1. Wraz ze spadkiem zakażeń krwi wynikających z ZUM u chorych na oddziałach urologii zwiększa się ich występowanie w jednostkach transplantologicznych. 2. Głównym etiologicznym czynnikiem urosepsy pozostają nadal pałeczki E. coli.. 3. W leczeniu empirycznym urosepsy należy ograniczyć stosowanie fluorochinolonów ze względu na wzrost liczby szczepów wykazujących oporność na ten chemioterapeutyk.

Nr 4 Układ moczowy źródłem zakażenia krwi 349 A. Budzyńska, A. Kaczmarek, E. Gospodarek URINARY SYSTEM AS A PRIMARY SOURCE OF BLOODSTREAM INFECTION SUMMARY The aim of this study was the determinantion of the appearance of urosepsis in patients in the Department of Nephrology Hypertension and internal Diseases, Dialysis Unit, Department of General, Oncologic and Pediatric Urology and Department of Transplantology and Surgery of University Hospital nr 1 of dr. A. Jurasza in Bydgoszcz. In the period of 2006-2008, total 233 isolates were obtained from positive blood culture and 28,8% of these was also related to urinary tract infection. The majority of cases of urosepsis was observed in urologic and transplantologic wards. Among investigated strains, the most frequency isolated species was E. coli. All Enterobacteriaceae strains examined in our study were susceptible to imipenem, the highest rate of resistance was found for ampicillin, six isolates was producing extended-spectrum beta-lactamases and four AmpC beta-lactamases. Among P. aeruginosa strains there was no resistance to netilmicin and one or two isolates was producing AmpC beta-lactamases or ESbL, respectively. PIŚMIENNICTWO 1. Bjerklund Johansen TE, Cek M, Naber K i inni. Prevalence of hospital-acquired urinary tract infections in urology departments. Eur Urol 2007; 51: 1100-12. 2. Bouza E, San Juan R, Munoz P i inni. European Study Group on Nosocomial Infection. A European perspective on nosocomial urinary tract infections. Report on incedence, clinical characteristics and outcome. Clin Microbiol Infect 2001; 7: 532-42. 3. Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance standard for antimicrobial susceptibility testing; seventeenth informational supplement. Document M100-S17. Wayne, PA: CLSI (2007). 4. Gabiga J, Roslan M, Strzyżewski M, Wasyl M. Posocznica moczowa jako przyczyna zgonu w materiale Oddziału Urologii w Wejherowie w latach 1982-2005. Biuletyn Oddziału Północno- Zachodniego PTU 2006; 3: 31-2. 5. Hryniewicz W, Sulikowska A., Szczypa K i inni. Rekomendacje doboru testów do oznaczania wrażliwości bakterii na antybiotyki i chemioterapeutyki 2006 (ze zmianami wprowadzonymi w 2007 roku: http://www.korld.edu.pl/pdf/zmiany_rekomendacji_11-2007.pdf). 6. Johansen TE, Cek M, Naber KG i inni. Hospital acquired urinary tract infections in urology departments: pathogens, susceptibility and use of antibiotics. Int J Antimicrob Agents 2006; 28 (supplement 1): S91-107. 7. Mombelli G, Pezzoli R, Pinoja-Lutz G i inni. Oral vs intravenous ciprofloxacin In the initial empirical management of severe pyelonephritis or complicated urinary tract infections: a prospective randomized clinical trial. Arch Intern Med 1999; 159: 53-8. 8. Rice JC, Peng T, Kuo YF i inni. Renal allograft injury is assosiated with urinary tract infection caused by Escherichia coli bearing adherence factors. Am J Transplant 2006; 6: 2375-83. 9. Säemann M, Hőrl WH. Urinary tract infection in renal transplant recipients. Eur J Clin Invest 2008; 38 (S2): 58-65. 10. Taylor GD, Buchanan-Chell M, Kirkland T i inni. Nosocomial urosepsis: analysis of 218 cases. Int J Infect Dis 1996; 1: 92-4. 11. Wagenlehner F, Naber KG. Antibiotics and resistance of uropathogens. Eur Urol 2004; 2: 125-35.

350 A. Budzyńska, A. Kaczmarek, E. Gospodarek Nr 4 12. Wagenlehner FM, Weidner W, Naber KG. Emergence of antibiotic resistance amongst hospitalacquired urinary tract infections and pharmacokinetic/pharmacodynamic considerations. J Hosp Infect 2005; 60: 191-200. 13. Wagenlehner FME, Pilatz A, Naber KG, Weidner W. Therapeutic challenges of urosepsis. Eur J Clin Invest 2008; 38 (supplement 2): 45-9. 14. Wagenlehner FME, Weidner W, Naber KG. Optimal management of urosepsis from the urological perspective. Int J Antimicrob Agents 2007; 30: 390-7. 15. Wagenlehner FME, Weidner W, Naber KG. Pharmacokinetic characteristics of antimicrobials and optimal treatment of urosepsis. Clin Pharmacokinet 2007; 46: 291-305. 16. Yoshimura K, Utsunomiya N, Ichioka K i inni. Emergency drainage for urosepsis associated with upper urinary tract calcu li. J Urol 2005; 173: 458-62. Otrzymano: 2 X 2009 r. Adres Autora: 85-094 Bydgoszcz, ul. M. Curie-Skłodowskiej 9, Katedra i Zakład Mikrobiologii, Collegium Medicum im. Rydygiera w Bydgoszczy, Uniwersytet M. Kopernika w Toruniu