Aktualne poglądy na temat leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

Aktualne poglądy na temat leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) obejmuje swoją definicją dwie jednostki chorobowe: zakrzepicę żył głębokich (ZŻG) i zator tętnicy płucnej (ZTP), będący najczęściej jej powikłaniem. Streszczenie Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) obejmuje swoją definicją dwie jednostki chorobowe: zakrzepicę żył głębokich (ZŻG) i zator tętnicy płucnej (ZTP), będący najczęściej jej powikłaniem. Zakrzepica żył głębokich jest jedną z najczęściej występujących chorób żył. Skąpa i nietypowa symptomatologia kliniczna sprawia, że choroba ta jest rozpoznawana zbyt rzadko, co często pociąga za sobą poważne konsekwencje klinicznie. Jej najgroźniejszym powikłaniem jest zatorowość płucna. Ryzyko wystąpienia zatorowości płucnej wynosi 5-10% w pierwszym roku po rozpoznaniu ŻChZZ. Czynniki sprzyjające wystąpieniu ZTP to przede wszystkim długotrwałe unieruchomienie po zabiegach operacyjnych, otyłość, podeszły wiek, nowotwory złośliwe oraz hormonalna terapia zastępcza. Abstract Venous thromboembolic disease (VTD) included in its definition two elements: deep vein thrombosis and pulmonary embolism (PE). Deep vein thrombosis in one of the most often observed veins' diseases. Mean and atypical clinical symptomatology causes that the disease is diagnosed too rarely, what often entails very serious clinical consequences. Its the most severe complication is pulmonary embolism. The risk of PE occurrence is 5-10% in first year after VTD diagnosis. There are the following predictors of pulmonary embolism appearance: long-term standstill after surgery, obesity, age, cancers, and hormonal replacement therapy. Wstęp Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) obejmuje swoją definicją dwie jednostki chorobowe: zakrzepicę żył głębokich (ZŻG) i zator tętnicy płucnej (ZTP), będący najczęściej jej powikłaniem. Zakrzepica żył głębokich jest jedną z najczęściej występujących chorób żył. Częstość jej występowania w ogólnej populacji oceniana jest na 70 do 160 przypadków rocznie na 100 tys. mieszkańców. Są to jednak tylko dane szacunkowe. Skąpa i nietypowa symptomatologia kliniczna sprawia, że choroba ta jest rozpoznawana zbyt rzadko, co często pociąga za sobą poważne konsekwencje klinicznie. Jej najgroźniejszym powikłaniem jest zatorowość płucna. Zakrzepica prowadzi również do rozwoju niewydolności zastawek żył głębokich, żylaków, obrzęków i owrzodzeń żylnych. O skali problemu świadczą wyniki badań sekcyjnych chorych hospitalizowanych - zatory płucne stwierdzono w 10% wykonywanych obdukcji. Zatory były najczęstszą bezpośrednią przyczyną zgonu, a u niemal połowy zmarłych nie były rozpoznane za życia [1,2]. Najbardziej niebezpiecznym następstwem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej jest zator tętnicy płucnej. Jest to stan kliniczny, w którym dochodzi do zamknięcia światła jednej z tętnic płucnych materiałem zatorowym. Typowa lokalizacja zatoru płuc to dolne płaty prawego płuca. Prawie 90% 2000-2016 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 1/7

zakrzepów pochodzi z obszaru, z którego krew zbierana jest przez żyłę główną (około 60% z żył uda, pozostałe z układu żylnego miednicy). Ryzyko wystąpienia zatorowości płucnej wynosi 5-10% w pierwszym roku po rozpoznaniu ŻChZZ i spada do 2-3% w następnych latach. Czynniki sprzyjające wystąpieniu ZTP to przede wszystkim długotrwałe unieruchomienie po zabiegach operacyjnych, otyłość, podeszły wiek i towarzyszące mu choroby, nowotwory złośliwe oraz uszkodzenie ściany naczynia. Również hormonalna terapia zastępcza i środki antykoncepcyjne zwiększają ryzyko powstania zatoru [3,4]. Materiał zatorowy powoduje niedrożność pnia płucnego lub jego odgałęzień, co jest przyczyną nagłego wzrostu oporu w naczyniach płucnych. Rozległy zator może być przyczyną ostrej prawokomorowej niewydolności serca. Jeśli mechanizmy wyrównawcze w krążeniu płucnym są niewystarczające może dojść do zawału płuca. Zator tętnicy płucnej lub jej głównego odgałęzienia może wywoływać różne symptomy chorobowe. Stałym objawem jest silna duszność. Ból, na ogół umiejscowiony za mostkiem, podobny jest do bólu wieńcowego, ale może być również opłucnowy, nasilający się przy ruchach klatki piersiowej i promieniujący do barku. U większości chorych pojawia się częstoskurcz zatokowy, kaszel, uczucie lęku i niepokoju. Odkrztuszana obfita wydzielina często zawiera krew. Mogą występować napady zlewnych potów, omdlenia i wstrząs. Podczas badania przedmiotowego często nie obserwuje się żadnych objawów, nieprawidłowy odgłos opukowy czy tarcie opłucnej pojawiają się dopiero przy większym zawale płuca. Osłuchowo szmer pęcherzykowy bywa osłabiony lub zniesiony, czasami występują wilgotne rzężenia [5]. Leczenie ŻChZZ Profilaktyka ŻChZZ Ze względu na powszechne, bardzo częste występowanie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej wśród chorych hospitalizowanych, klinicznie niemy przebieg choroby w większości przypadków oraz powikłania, koszty i śmiertelność związane z zakrzepicą uzasadnione jest stosowanie profilaktyki przeciwzakrzepowej. Ponieważ nie rzadko pierwszą manifestacją ŻChZZ jest zgon spowodowany zatorem tętnicy płucnej, nie należy czekać na objawy ZŻG i dopiero wtedy ją leczyć. Nierozpoznana i nieleczona ZŻG może mieć odległe następstwa związane z zespołem pozakrzepowym i predysponować chorych do nawrotów choroby w przyszłości. Zastosowanie skutecznej profilaktyki zależy od znajomości klinicznych czynników ryzyka u danego chorego lub grupy chorych. Do czynników, predysponujących do wystąpienia ŻChZZ należą: starszy wiek, długotrwałe unieruchomienie, udar mózgu lub porażenie, przebyta ŻChZZ, nowotwory złośliwe i leczenie przeciwnowotworowe, duże zabiegi operacyjne, urazy (zwłaszcza złamania miednicy, bliższego odcinka kości udowej i innych kości długich kończyn dolnych), otyłość, żylaki, niewydolność serca, obecność cewnika w żyle głównej, choroby zapalne jelit (colitis ulcerosa oraz choroba Leśniewskiego-Crohna), zespół nerczycowy oraz ciąża lub stosowanie estrogenów. Niniejsze czynniki ryzyka występują u wielu chorych hospitalizowanych, natomiast u pacjentów leczonych chirurgicznie zapadalność na ZŻG zależy nie tylko od czynników wymienionych powyżej, ale i od czynników związanych z samym zabiegiem, takich jak: miejsce, technika i czas zabiegu, rodzaj znieczulenia, obecność zakażenia oraz stopień unieruchomienia pooperacyjnego [15]. U chorych z zaburzeniami hemostazy występują dodatkowe czynniki, usposabiające do zakrzepicy: oporność na aktywowane białko C (czynnik V Leiden), wariant protrombiny 20210A, obecność przeciwciał antyfosfolipidowych (przeciwciał antykardiolipinowych i antykoagulantu toczniowego), niedobór lub dysfunkcja antytrombiny III, białka C, białka S lub kofaktora II heparyny, dysfibrynogenemia, zmniejszone stężenia (lub aktywność) plazminogenu i jego aktywatorów, małopłytkowość immunologiczna zależna od heparyny (HIT), hiperhomocysteinemia, choroby mieloproliferacyjne, takie jak czerwienica prawdziwa i nadpłytkowość pierwotna [15,16]. 2000-2016 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 2/7

Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej Celem leczenia chorych na żylną chorobę zakrzepowo-zatorową jest zapobieganie powiększaniu się skrzepliny, wystąpieniu zatorowości płucnej i późnym powikłaniom, takim jak nawroty choroby, zespół pozakrzepowy i przewlekłe nadciśnienie płucne. Według wytycznych American College of Chest Physicians (ACCP) z 2004 roku leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej podzielić można na leczenie początkowe (5-7 dni) i długoterminowe (od 3 miesięcy do wielu lat). W leczeniu początkowym od dawna stosuje się dożylnie heparynę niefrakcjonowaną (HNF), co wymaga częstego monitorowania laboratoryjnego oraz przyjęcia chorego do szpitala, ze względu na trudną do przewidzenia odpowiedź kliniczną, wąski przedział terapeutyczny i konieczność dożylnego podawania leku. Dopiero wprowadzenie heparyn drobnocząsteczkowych (HDCz) zainicjowało zmiany w postępowaniu klinicznym. W metaanalizie Dolovicha (2000), obejmującej badania z randomizacją, w których porównywano HDCz stosowane podskórnie w stałej dawce zależnej od masy ciała z HNF podawaną dożylnie w leczeniu początkowym ŻChZZ, wykazano podobne bezpieczeństwo i skuteczność obu sposobów leczenia. W związku z tym w nowych wytycznych ACCP zaleca się stosowanie HDCz podskórnie przez pierwsze 5-7 dni, zamiast HNF podawanej dożylnie. Najnowsza metaanaliza (2004), przeprowadzona przez Quinlana i wsp., obejmująca głównie chorych z zatorowością, potwierdza powyższe założenia [17-19]. Antagoniści witaminy K to leki preferowane w długoterminowym leczeniu większości chorych z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową. U chorych na nowotwory złośliwe z ostrą ŻChZZ obecnie w leczeniu długoterminowym zaleca się stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej. Wytyczne te opierają się na wynikach badania przeprowadzonego przez Lee i wsp., w którym porównywano stosowanie dalteparyny podskórnie z leczeniem antagonistą witaminy K podawanym doustnie przez 6 miesięcy. Badanie to wykazało bezwzględne zmniejszenie ryzyka nawrotu ŻChZZ o 7,7%, w okresie leczenia w grupie otrzymującej HDCz (p = 0,002). Leczenie antagonistami witaminy K ma oprócz tego jedną istotną wadę. Pacjenci wymagają częstego monitorowania w celu utrzymywania INR (International Normalized Ratio) w przedziale terapeutycznym. Dlatego też w ostatnich latach opracowano kilka nowych antykoagulantów. Długo działający, podawany podskórnie pentasacharyd (idraparynuks) oraz stosowany doustnie bezpośredni inhibitor trombiny (ksymelagatran) są obiecującymi nowymi lekami do długoterminowego leczenia chorych na ŻChZZ. Pod względem bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leki te są porównywalne z antagonistami witaminy K, natomiast nie wymagają częstego monitorowania laboratoryjnego [20]. U chorych z zatorowością płucną leczenie trombolityczne sugeruje się tylko wówczas, gdy występuje niestabilność hemodynamiczna. W tej grupie chorych potencjalna korzyść w postaci zmniejszenia śmiertelności przeważa ryzyko krwawienia. Na podstawie wyników dotychczas przeprowadzonych badań sugeruje się stosowanie leczenia trombolitycznego w podgrupie chorych z ZTP, stabilnych hemodynamicznie, z echokardiograficznie potwierdzoną dysfunkcją prawej komory i ewentualnie z dużym stężeniem mózgowego peptydu natriuretycznego (BNP) i troponin sercowych. Dotychczas nie wykazano istotnego wpływu takiego postępowania na wczesną śmiertelność; konieczne są dalsze badania w celu udokumentowania klinicznie istotnej poprawy bilansu korzyści i ryzyka u tych chorych [21]. Leczenie zakrzepicy żył głębokich. Leczenie początkowe: U chorych z potwierdzoną zakrzepicą żył głębokich zaleca się krótkotrwałe leczenie heparyną drobnocząsteczkową (HDCz) podawaną podskórnie (najczęściej enoksaparyną) albo heparyną niefrakcjonowaną (HNF) podawaną dożylnie lub podskórnie. W ostrej ZŻG zaleca się początkowe 2000-2016 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 3/7

leczenie HDCz albo HNF przez co najmniej 5 dni. Dodatkowo stosować można doustny antykoagulant pierwszego dnia leczenia jednocześnie z HDCz albo HNF i zaprzestać należy podawania heparyny, kiedy wartość INR jest stabilna i wynosi >2,0. Heparynę niefrakcjonowaną zaleca się podawać dożylne w ciągłym wlewie i dostosowywać dawki tak, aby uzyskać przedłużenie APTT odpowiadające aktywności anty-xa 0,3-0,7 j.m./ml oznaczonej metodą amidolityczną. U chorych otrzymujących HNF podskórnie (w przebiegu ostrej ZŻG) leczenie rozpoczyna się od dawki 35000 j.m./dobę, a następnie dawkowanie należy dostosowywać tak, aby utrzymać APTT w przedziale terapeutycznym. U chorych z ostrą ZŻG w leczeniu początkowym z wyboru powinno się stosować heparynę drobnocząsteczkową podskórnie raz lub dwa razy dziennie. Wyjątek stanowią chorzy z ciężką niewydolnością nerek, u których lekiem pierwszego rzutu jest podawana dożylnie HNF. U pacjentów przyjmujących HDCz nie ma konieczności oznaczania rutynowo aktywności anty-xa. W przebiegu ZŻG nie zaleca się stosowania rutynowo dożylnego leczenia trombolitycznego. W wybranych przypadkach (u chorych z masywną zakrzepicą żył udowych i biodrowych) należy stosować dożylne leczenie trombolityczne. Wytyczne American College of Chest Physicians z 2004 roku dokładnie regulują również standardy leczenia inwazyjnego. U chorych z zakrzepicą żył głębokich nie zaleca się rutynowo wykonywać trombektomii żylnej. W wybranych przypadkach, takich jak chorzy z masywną zakrzepicą żył udowych i biodrowych, zagrożonych z tego powodu utratą kończyny, autorzy wytycznych sugerują możliwość wdrożenia leczenia inwazyjnego (trombektomii żylnej) [19,22]. Leczenie długoterminowe U chorych z pierwszym epizodem zakrzepicy żył głębokich, wywołanym przez przejściowy, odwracalny czynnik ryzyka, zaleca się stosowanie doustnego antykoagulantu przez trzy miesiące, natomiast u pacjentów z pierwszym epizodem idiopatycznej ZŻG doustny antykoagulant należy stosować przez co najmniej 6-12 miesięcy. W przypadku współistnienia zakrzepicy żył głębokich i nowotworu złośliwego zaleca się stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej przez co najmniej 3-6 miesięcy. W tej grupie chorych leczenie przeciwkrzepliwe powinno być bezterminowe lub do czasu wyleczenia nowotworu. W dotychczasowych badaniach w leczeniu przewlekłym potwierdzono skuteczność leczenia z zastosowaniem: dalteparyny (s.c. 1 x dz. 200 j.m./kg mc. przez miesiąc, następnie 150 j.m./kg mc.) oraz tinzaparyny (s.c. 1 x dz. 175 j.m./kg mc.) [19]. Przy rozpoznaniu pierwszego epizodu ZŻG, w przebiegu którego potwierdzono obecność przeciwciał antyfosfolipidowych albo co najmniej dwóch wrodzonych defektów będących przyczyną trombofilii (np. czynnik V Leiden i mutacja G20210A genu protrombiny), zaleca się stosowanie doustnego antykoagulantu przez okres 12 miesięcy. U pacjentów z pierwszym epizodem zakrzepicy żył głębokich, u których potwierdzono niedobór antytrombiny, białka C lub białka S, obecność czynnika V Leiden lub mutacji G20210A genu protrombiny, hiperhomocysteinemię albo dużą aktywność czynnika VIII antykoagulant należy doustnie stosować przez 6-12 miesięcy. Dawki leku należy dostosowywać w ten sposób, by wskaźnik INR wynosił około 2,5 (przedział: 2,0-3,0) niezależnie od czasu leczenia. Według wytycznych należy wykonać kontrolne badanie USG żył kończyn dolnych w celu wykrycia albo wykluczenia obecności przetrwałej skrzepliny lub kontrolne oznaczanie dimeru D w osoczu [23]. Leczenie ostrej zatorowości płucnej Leczenie początkowe U chorych z obiektywnie potwierdzoną niemasywną zatorowością płucną zaleca się krótkotrwałe 2000-2016 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 4/7

leczenie HDCz podawaną podskórnie lub HNF podawaną dożylnie. W przypadku istotnego podejrzenia klinicznego zatorowości należy wdrożyć leczenie przeciwkrzepliwe w oczekiwaniu na wyniki badań diagnostycznych. Po stwierdzeniu ostrej niemasywnej ZP zaleca się stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej jako leku pierwszego rzutu przez co najmniej 5 dni, bez konieczności oznaczania aktywności anty-xa. W grupie pacjentów z ciężką niewydolnością nerek zaleca się stosować heparynę niefrakcjonowaną w ciągłym wlewie i dostosowywać dawki tak, aby uzyskać przedłużenie czasu APTT, odpowiadające aktywności anty-xa 0,3-0,7 j.m./ml oznaczonej metodą amidolityczną. U pacjentów, u których nie udaje się osiągnąć APTT mieszczącego się w przedziale terapeutycznym, pomimo stosowania dużych dawek HNF, dawkę należy dostosowywać na podstawie aktywności anty-xa. Leczenie doustnym antykoagulantem należy wdrożyć pierwszego dnia jednocześnie z HDCz albo HNF, a następnie zaprzestać podawania heparyny, kiedy wartość INR jest stabilna i wynosi >2,0 [19]. U wybranych chorych - z zatorem tętnicy płucnej i niestabilnością hemodynamiczną - którzy nie mogą otrzymać leczenia trombolitycznego lub u których z powodu stanu klinicznego nie ma czasu na podanie leku trombolitycznego, należy zastosować jedną z technik mechanicznego usunięcia skrzepliny. Metodą z wyboru jest embolektomia płucna. Leczenie długoterminowe U chorych z pierwszym epizodem zatorowości, wywołanym przejściowym, odwracalnym czynnikiem ryzyka, zaleca się stosować doustny antykoagulant przez co najmniej 3 miesiące. W przypadku pierwszego epizodu idiopatycznej ZP leczenie doustnym antykoagulantem należy kontynuować przez co najmniej 6 do 12 miesięcy. U chorych z zatorowością oraz nowotworem złośliwym zaleca się stosować heparynę drobnocząsteczkową przez co najmniej 3-6 miesięcy. Podobnie jak w przypadku długoterminowego leczenia przeciwkrzepliwego ZŻG, dotychczasowe badania wykazały skuteczność dalteparyny i tinzaparyny. Przy rozpoznaniu pierwszego epizodu ZP, u chorych, u których potwierdzono obecność przeciwciał antyfosfolipidowych lub co najmniej dwóch wrodzonych defektów będących przyczyną trombofilii doustny antykoagulant stosować należy przez 12 miesięcy. Zaleca się dostosowywać dawki doustnego antykoagulantu tak, aby wskaźnik INR utrzymywał się na poziomie około 2,5 (przedział 2,0-3,0), niezależnie od czasu leczenia. Dotychczasowe badania nie potwierdziły sensowności stosowania intensywniejszej antykoagulacji (INR powyżej 3,0). Trombendarterektomię płucną zaleca się w wybranych przypadkach: z przewlekłym zakrzepowo-zatorowym nadciśnieniem płucnym lub ze zmianami zlokalizowanymi centralnie. U chorych po trombendarterektomii, jak również u chorych z przewlekłym zakrzepowo-zatorowym nadciśnieniem płucnym, niekwalifikujących się do tego zabiegu, należy bezterminowo stosować doustny antykoagulant w dawce utrzymującej INR w przedziale 2,0-3,0. Według najnowszych wytycznych ACCP zaleca się umieszczenie filtru w żyle głównej dolnej przed trombendarterektomią płucną lub podczas tego zabiegu u chorych z przewlekłym zakrzepowo-zatorowym nadciśnieniem płucnym [19, 24]. Leczenie ŻChZZ u kobiet w ciąży U kobiet w ciąży z ostrą żylną chorobą zakrzepowo-zatorową zaleca się podawać heparynę drobnocząsteczkową podskórnie w dawce leczniczej zależnej od masy ciała albo HNF podawaną dożylnie (bolus, następnie ciągły wlew w dawce utrzymującej APTT w przedziale terapeutycznym) przez co najmniej 5 dni, a następnie do końca ciąży HDCz podskórnie w dawce zależnej od masy ciała albo HNF podskórnie co 12 godzin. Przez co najmniej 6 tygodni po porodzie należy stosować 2000-2016 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 5/7

doustny antykoagulant. Na 24 godziny przed planową indukcją porodu należy odstawić podawanie heparyny HDCz lub HNF [25]. Podsumowanie Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa to choroba występująca powszechnie w społeczeństwie XXI wieku. Składowa ŻChZZ - zakrzepica żył głębokich - jest jedną z najczęściej występujących chorób żył. Nietypowa symptomatologia kliniczna ZŻG sprawia, że choroba ta jest rozpoznawana zbyt rzadko, co często pociąga za sobą poważne konsekwencje klinicznie. Jej najgroźniejszym powikłaniem jest zatorowość tętnicy płucnej. O skali problemu świadczą wyniki badań sekcyjnych chorych hospitalizowanych - zatory płucne stwierdzono w 10% wykonywanych obdukcji. Zatory były najczęstszą bezpośrednią przyczyną zgonu, a u niemal połowy zmarłych nie były rozpoznane za życia. Dlatego znajomość profilaktyki oraz wytycznych leczenia farmakologicznego oraz inwazyjnego jest jedyną skuteczną metodą walki z tą chorobą, co tym samym może zmniejszyć ilość powikłań oraz śmiertelność, szczególnie w grupie pacjentów z zatorowością. Piśmiennictwo: 1. Wells P.S. i Foster A.J. Thrombolysis in deep vein thrombosis: Is there still an indication? Thromb. Haemost. 2001, 86: 499-508. 2. Filipecki S. Zakrzepica żył głębokich - częstość występowania, czynniki ryzyka, podstawy rozpoznawania i leczenia. Przew Lek 2000, 5, 34-41. 3. Hampson N, Culver B. Clinical Aspects of Pulmonary Embolism. Seminars in Ultrasound, CT, and MRI, Vo118, No 5 (October), 1997: 314-322. 4. Bagattini S, Bounameaux H, Perneger T, Perrier A. Suspicion of pulmonary embolism in outpatients: nonspecific chest pain is the most frequent alternative diagnosis. Journal of Internal Medicine 2004; 256: 153-160. 5. Hirsh J, Bates S. Prognosis in acute pulmonary embolism. The Lancet 1999, 353, 1375-6. 6. Browwnell Wheeler H., Aderson Jr. F.A. Diagnostic method for deep vein thrombosis. Haemostasis 1995, 25, 6-26. 7. Cogo A. i wsp. Noninvasive objective tests for the diagnosis of clinically suspected deep vein thrombosis. Haemostasis 1995, 25: 27-39. 8. Proniewski J. Nieinwazyjna diagnostyka zakrzepicy żył głębokich kończyn dolnych. Terapia 2002, 4, 2 (120), 24-33. 9. Birdwell B. Recent clinical trials in the diagnosis of deep vein thrombosis. Curr. Opinion In Hematol. 1999, 6: 275-9. 10. Dauzat M. i wsp. Diagnosis of acute lower limb deep venous thrombosis with ultrasound: trends and controversies. J. Clin. Ultrasound 1997, 25: 343-58. 11. Perrier A., Bounameaux H. Cost-effective diagnosis of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Thromb. Haemost. 2001, 86: 475-87. 12. Cham MD, Yankelevitz DF, Shaham D. Wykrywanie zakrzepicy żył głębokich w pośredniej wenografii TK. Radiology, 2000; 216: 744-751. 13. Douketis C, Kearon S, Bates, Duku S, Ginsberg Z. Ryzyko zgonu z powodu zatoru tętnicy płucnej u chorych leczonych z powodu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. JAMA 1998, 279: 458-462. 14. Jamieson S.W., Nomura K. Indications for and results of pulmonary thromboendarterectomy for thromboembolic pulmonary hypertension. Semin. Vasc. Surg. 2000, 13, 236-44. 15. The Sixth (2000) ACCP guidelines for antithrombotic therapy for prevention and treatment of thrombosis Chest, 2001; 119: 1S-7S. 16. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA i wsp. Prevention of venous thromboembolism 2000-2016 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 6/7

The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest, 2004; 126 (suppl.): 338S-400S. 17. Dolovich L.R., Ginsberg J.S., Douketis J.D., et al.: A meta-analysis comparing low-molecular-weight heparins with unfractionated heparin in the treatment of venous thromboembolism: examining some unanswered questions regarding location of treatment, product type, and dosing frequency. Arch. Intern. Med., 2000; 160: 181-188. 18. Quinlan D.J., McQuillan A., Eikelboom J.W.: Low-molecular-weight heparin compared with intravenous unfractionated heparin for treatment of pulmonary embolism: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Ann. Intern. Med., 2004; 140: 175-183. 19. Büller HR, Agnelli G, Hull RD i wsp. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest, 2004; 126 (suppl.): 401S-428S. 20. Lee A.Y., Levine M.N., Baker R.I., et al.: Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N. Engl. J. Med., 2003; 349: 146-153. 21. Prandoni P. Heparins and Venous Thromboembolism. Current Practice and Future Directions. Thromb Haemost, 2001, 86: 488-98. 22. Wells P.S. i Foster A.J. Thrombolysis in deep vein thrombosis: Is there still an indication? Thromb. Haemost. 2001, 86: 499-508. 23. Hirsh J. i wsp. Guide to Anticoagulant Therapy: Heparin. A Statement for Health Care Professionals. Circulation 2001, 103: 2994-3018. 24. Kniemeyer W. i wsp. Thrombectomy with arteriovenous fistula for embolizing deep venous thrombosis: an alternative therapy for prevention of recurrent pulmonary embolism. Clin. Investig. 1993, 72: 40-5. 25. Büller HR, Agnelli G, Hull RD i wsp. Use of antithrombotic agents during pregnancy: The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest, 2004; 126 (suppl.): 627S-644S. 2000-2016 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 7/7