KOMENTARZ DO WYKŁADU

KOMENTARZ DO WYKŁADU SLAJD 1 "NOWE MOŻLIWOŚCITERAPII CELOWANEJ BIAŁACZEK i SZPICZAKA PLAZMOCYTOWEGO" Dr hab. n. farm. Jacek Sapa ZAKŁAD WSTĘPNYCH BADAŃ FARMAKOLOGICZNYCH KATEDRY FARMAKODYNAMIKI UJ SLAJD 2 Leukocyty (krwinki białe) odgrywają bardzo istotną rolę w obronie immunologicznej organizmu. Zmiana ich bezwzględnej ilości oraz przesunięcia procentowe konkretnych rodzajów krwinek białych są istotną wskazówką diagnostyczną. Ogólnie procentowy rozład rodzajów leukocytów przedstawiono na slajdzie. Przesunięcia procentowe określonych komórek mogą świadczyć o różnych zjawiskach patologicznych w organizmie. Prawidłowa ilość leukocytów zmienia się z wiekiem. U małych dzieci (do 3 roku życia) waha się w granicach 6000-17000/mm 3, by w wieku starszym (do 12 roku życia) osiągać wartość 5000-13000/mm 3. Te wyższe, w porównaniu z dorosłymi ilości leukocytów są w tym okresie prawidłowe i nie świadczą o patologii. U osób dorosłych prawidłowa wartość leukocytów we krwi mieści się w zakresie 3800-10500/mm 3. Odchylenia w ilości krwinek białych (zmniejszenie lub zwiększenie) od powyższego zakresu normy może świadczyć o stanach chorobowych. Trzeba jednak pamiętać, iż pewne stany fizjologiczne (np. ciąża) czy znaczny wysiłek fizyczny mogą być przyczyną fizjologicznego wzrostu ilości krwinek białych fizjologiczna leukocytoza. Wzrost powyżej górnej granicy normy ilości leukocytów określamy jako leukocytozę. Gdy dotyczy ona określonej puli krwinek białych, wtedy mówimy o: leukocytozie obojętnochłonnej, która może być fizjologiczna (noworodki, wysiłek fizyczny, ciąża, laktacja) lub być sygnałem chorób np. ostre infekcje szczególnie bakteryjne, ostre stany zapalne, nowotwory, leukocytozie kwasochłonnej - eozynofilia np. zakażeniach pasożytami, chorobach alergicznych, chorobach nowotworowych czy okresach zdrowienia po ostrych infekcjach,

leukocytozie zasadochłonnej - bazofilia np. w reakcjach nadwrażliwości i przewlekłych chorobach mieloproliferacyjnych, monocytozie np. w pewnych infekcjach bakteryjnych (dur, kiła) i pierwotniakowych oraz riketsjozach, chorobach nowotworowych, stanach zapalnych jelita grubego, limfocytozie np. w infekcjach wirusowych i zakażeniach bakteryjnych oraz w chłonniakach i przewlekłej białaczce limfatycznej. Z kolei zmniejszenie ilości leukocytów poniżej dolnej granicy normy określamy jako leukopenię. Jeżeli dotyczy ona granulocytów obojętnochłonnych to określamy to jako neutropenię, której najczęstszą przyczyną mogą być stosowane leki lub infekcje. Zmniejszenie ilości limfocytów określamy jako limfocytopenia, która to ma miejsce np. w trakcie glikokortykoterapii, w stanach pourazowych, w ostrych zakażeniach czy też po intensywnej radioterapii i chemioterapii nowotworowej. SLAJD 3 Białaczki są nowotworami prekursorów komórek krwi i charakteryzują się akumulacją nieprawidłowych krwinek białych w szpiku. Podział na ostre i przewlekłe białaczki wskazuje na ich przebieg kliniczny i rokowanie. Ostre białaczki są złośliwymi nowotworami szpiku, wywodzącymi się z wczesnych stadiów rozwoju różnych linii układu krwiotwórczego. Charakteryzują się one nieprawidłową i nadmierną proliferacją komórek blastycznych w szpiku z zahamowaniem ich dojrzewania, co doprowadza do wyparcia prawidłowych komórek szpiku i niewydolności hematopoezy. Przebieg ostrych białaczek jest agresywny i prowadzi w przypadku niepodjęcia leczenia do śmierci w okresie kilku tygodni. Zależnie od tego, która z linii komórkowej ulega proliferacji rozróżniamy ostre białaczki szpikowe i limfoblastyczne. W przewlekłych białaczkach dochodzi do rozrostu nowotworowego prowadzącego do powstania nadmiernej liczby dojrzałych krwinek białych. Przebieg choroby nie jest tak agresywny w przypadku białaczek ostrych. Dzielimy je na białaczkę przewlekłą limfocytową lub białaczkę przewlekłą szpikową (granulocytarną). Przedstawiony na kolejnym slajdzie schemat powstawania komórek krwi pozwoli zrozumieć powyższy podział białaczek.

SLAJD 4 Przebieg powstawania komórek krwi z komórki macierzystej szpiku. SLAJD 5 Ostra białaczka szpikowa występuje dominująco u osób dorosłych. Wczesne objawy choroby nie są charakterystyczne i najczęściej są wynikiem wypierania innych linii komórkowych w układzie krwiotwórczym. Dochodzi do: osłabienia, zmęczenia i zawrotów głowy na skutek niedokrwistości; infekcji będących wynikiem rozwijającej się granulocytopenii oraz skazy krwotocznej, krwawień na skutek małopłytkowości. W rozmazie krwi obwodowej występują postacie dojrzałe i komórki blastyczne, zaś liczba krwinek białek może być podwyższona, choć nie zawsze. Występuje zmniejszenie erytrocytów i płytek krwi. SLAJD 6 Ostre białaczki są chorobami bardzo zróżnicowanymi pod względem morfologii komórek blastycznych, co rzutuje na przebieg i rokowanie. Toteż w zależności od obserwowanego obrazu szpiku wprowadzono obowiązującą klasyfikację francusko-amerykańsko-brytyjska (FAB). SLAJD 7 Obecnie istotnym postępem pozwalającym już w momencie rozpoznania ustalić najwłaściwszą strategię postępowania leczniczego, jak też przewidzieć rokowanie są badania cytogenetyczne klonu białaczkowego. Obecność charakterystycznych mutacji pozwala na bardziej precyzyjne sklasyfikowanie chorego do grupy ryzyka. Translokacja t(8;12) jest charakterystyczna dla podtypu M2 i prowadzi do połączenia genu AML1 na chromosomie 21 z genem ETO na chromosomie 8. Translokacja t(15;17) występująca w podtypie M3 prowadzi do powstania patologicznego białka biorącego udział w przemianie kwasu retinowego. Wiedząc o tej mutacji można zastosować w terapii kwas retinowy poprawiając tym wyniki leczenia.

Te rozpoznane powyżej mutacje, jak również inwersja w chromosomie 16 - Inv(16)- podtyp M4, wiążą się z korzystnym rokowaniem u chorego. W przeciwieństwie do translokacji t(11;17), gdzie należy spodziewać się gorszego rokowania, na skutek braku reakcji na leczenie kwasem transretinowym. SLAJD 8 Strategia skutecznego leczenia ostrych białaczek opiera się na trójstopniowym schemacie postępowania obejmującym: indukcję, konsolidację i leczenie podtrzymujące. Indukcja remisji - w wyniku zmniejszenia ilości komórek nowotworowych uzyskuje się ustąpienie klinicznych i laboratoryjnych objawów choroby, ale w organizmie znajduje się jeszcze duża liczba komórek białaczkowych i pozostawienie chorego bez leczenia mogłoby doprowadzić do bardzo szybkiego nawrotu choroby. Konsolidacja remisji - maksymalna redukcję pozostałych komórek nowotworowych. Leczenie podtrzymujące - podtrzymywanie remisji zmierzające do trwałego wyleczenia, co próbuje uzyskać się przy pomocy okresowej polichemioterapii, prowadzącej do redukcji ilości komórek białaczkowych i utrzymania prawidłowej regulacji immunologicznej. Trwa najczęściej 2 lata, a alternatywą dla leczenia podtrzymującego może być przeszczep szpiku (allogeniczny lub autologiczny). SLAJD 9 W leczeniu ostrych białaczek istotne znaczenie mają leki cytostatyczne stosowane w odpowiednich schematach leczenia. Leki te mają różne mechanizmy działania i w zależności od punktu uchwytu wpływają na komórki nowotworowe w określonej fazie cyklu. Cykl podziału komórkowego zarówno komórek prawidłowych jak również nowotworowych przedstawiono na slajdzie. SLAJD 10 Konkretne cytostatyki niszczą pulę komórek nowotworowych znajdujących się w określonej fazie cyklu. W różnych schematach leczniczych kojarzy się leki, najczęściej działające w różnych fazach cyklu, aby osiągnąć maksymalny efekt cytostatyczny.

SLAJD 11 Istnieją również cytostatyki (jak wymienione na slajdzie), które niszczą wszystkie komórki nowotworowe, niezależnie od fazy cyklu w jakim się znajdują. SLAJD 12 W leczeniu indukcyjnym ostrej białaczki szpikowej, najczęściej stosowanym schematem leczenia jest DA 3+7 czyli kombinacja antracykliny podawanej przez 3 dni i arabinozydu cytozyny (Ara-C) stosowanego przez 7 dni. Obserwacje wskazują, iż leczenie tym schematem daje całkowite remisje u 50-75% pacjentów. Stosowane są również warianty tego leczenia polegające na dodaniu innych cytostatyków (wymienionych na slajdzie) w celu zwiększenia działania cytoredukującego, szczególnie przy braku odpowiedzi. SLAJD 13 Mechanizm działania i efekty niepożądane po stosowaniu cytarabiny i antracyklin. SLAJD 14 Mechanizm działania 6-tioguaniny, etopozydu, tenipozydu oraz fludarabiny i kladrybiny. SLAJD 15 Leczenie konsolidujące ostrej białaczki szpikowej mające na celu całkowite zniszczenie komórek nowotworowych prowadzone jest najczęściej w okresie od 3-6 miesięcy za pomocą dużych dawek arabinozydu cytozyny w połączeniu z metotreksatem. SLAJD 16 Leczenie podtrzymujące w ostrej białaczce szpikowej uzależnione jest od wieku i innych czynników ryzyka występujących u pacjenta. U chorych do 60 roku życia rozważa się wykonanie przeszczepu szpiku. Największą szansę na wieloletnie przeżycie i wyleczenie daje allogeniczny przeszczep szpiku od rodzeństwa. Chorzy poddani allogenicznej transplantacji szpiku kostnego mają 60% szansę całkowitego wyleczenia, zaś chorzy poddani autologicznej transplantacji mają szansę wyleczenia

w 40%. U pacjentów powyżej 60 roku życia, jak również ze współistniejącymi chorobami stosuje się okresowo cykle reindukcyjne oraz wnikliwą obserwację. SLAJD 17 W leczeniu, szczególnie w jego początkowej fazie (indukcyjnej) istotne znaczenie ma terapia wspomagająca z zastosowaniem leków i metod wymienionych na slajdzie. Ma ona na celu zmniejszenie ryzyka powikłań i poprawę komfortu terapii. SLAJD 18 Specyficznego postępowania wymaga rozpoznanie ostrej białaczki promielocytowej. Dzięki badaniom cytogenetycznym wiadomo jest, że translokacja t(15;17) prowadzi zaburzenia powstawania receptora dla retynoidów, a w konsekwencji brak regulacji procesu dojrzewania komórkowego. Białaczka promielocytowa przez wiele lat była białaczką źle rokującą, ze względu na współistnienie zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC), indukowanego przez ziarnistości z rozpadających się komórek białaczkowych. Zastosowanie kwasu transretinowego (ATRA), który indukuje dojrzewanie promielocytów białaczkowych do dojrzałych granulocytów pozwoliło na zahamowanie DIC i częstsze uzyskiwanie remisji choroby (nawet 85% całkowitych remisji). Remisję uzyskuje się zwykle po 4-6 tygodniach leczenia, a następnie oznacza się metodami biologiczno-molekularnymi onkogen PML/RAR alfa. Jeżeli uzyskano tylko remisję częściową należy kontynuować leczenie ATRA, nawet do 90 dni. W przypadku leczenia kwasem transretinowym istnieje ryzyko rozwoju zespołu kwasu retinowego polegającego na paradoksalnym zwiększeniu liczby krwinek białych we wstępnej fazie leczenia i nasileniu zespołu wewnętrznaczyniowego wykrzepiania, a także na gorączce, niewydolności oddechowej, zatrzymaniu wody i niewydolności nerek. SLAJD 19 W razie braku remisji stosuje się leczenie alternatywne z zastosowaniem trójtlenku arsenu. W większych dawkach trójtlenek arsenu indukuje apoptozę, natomiast dawki mniejsze prowadzą do indukcji różnicowania aktywacji receptora kwasu retinowego (RARα). Skuteczność trójtlenku arsenu w ostrej białaczce

promielocytowej wydaje na podstawie badań i obserwcji klinicznych bezsporna. Obecnie jest on stosowany głównie w nawrotach choroby po leczeniu pierwszorzutowym tretinoiną i chemioterapią. Zastosowanie trójtlenku arsenu może budzić u chorego pewne opory natury psychicznej, kiedy uświadomi on sobie, iż będzie miał podawny arszenik. Dobrze znane jest jego zastosowanie jako trucizny po podaniu doustnym. Natomiast zastosowanie dożylne trójtlenku arsenu okazało się na podstawie wielu lat obserwacji dużo bezpieczniejsze. Badania nad skutecznościa Ara-C w leczeniu indukcyjnym remisji u chorych z translokacją t(15;17) nie potwierdziły jej korzyści i dlatego najczęściej stosuje się daunorubicynę lub idarubicynę. SLAJD 20 Przeciwciała monoklonalne mają w ostrych białaczkach szpikowych znacznie mniejsze zastosowanie niż w nowotworach układu chłonnego, gdyż jak dotąd nie zidentyfikowano antygenów swoistych dla komórek z tej grupy nowotworów. Praktycznie wykorzystywanym punktem uchwytu dla leczenia celowanego jest antygen różnicowania komórkowego CD33, który jest obecny na komórkach blastycznych w 80% przypadków. SLAJD 21 Gemtuzumab ozagomycin (Mylotarg) umożliwia leczenie celowane, ukierunkowane na komórki ostrych białaczek szpikowych wykazujących ekspresję CD33. Lek, na podstawie pozytywnych wyników w białaczkach u osób >60. rż., które wykazały skuteczność monoterapii w 30%, został zarejestrowany do leczenia w tym przedziale wieku. SLAJD 22 FLT3 (Fms-like tyrosine kinase 3) należy do receptorów kinaz tyrozynowych klasy III. Wysoka ekspresja tego receptora obserwowana jest w wielu nowotworach hematologicznych, zwłaszcza ostrej białaczki szpikowej. Najczęściej występującą mutacją FLT3 w ostrej białaczce szpikowej jest wewnątrztandemowa duplikacja (FLT3-ITD), którą wykrywa się u 15 35% chorych. Wykazano, że obecność tej mutacji jest związana z wysoką liczbą leukocytów, prawidłowym wynikiem badania

cytogenetycznego oraz zdecydowanie gorszym rokowaniem w porównaniu z pacjentami bez tej mutacji. Obecnie w trakcie badań klinicznych jest kilka inhibitorów FLT3, a dotychczasowe wyniki są obiecujące. Część spośród tych leków podawana jest w połączeniu z konwencjonalną chemioterapią. Ogółem, odpowiedź na terapię uzyskano u 30% chorych. SLAJD 23 Inne leki, które są w fazie badań klinicznych przedstawiono w tabeli. SLAJD 24 Ostre białaczki limfoblastyczne stanowią grupę nowotworów układu limfopoetycznego, wywodzących się z wczesnych stadiów rozwojowych linii B i T (slajd 16). Występują głównie u dzieci i osób poniżej 30 roku życia. Obraz kliniczny jest podobny jak w ostrych białaczkach szpikowych, z tą różnicą, iż tutaj częściej występuje powiększenie węzłów chłonnych i śledziony. Obecnie podstawowe znaczenie w klasyfikacji ostrych białaczek limfoblastycznych odgrywa podział immunofenotypowy (immunologiczny). W podtypach wywodzących się z linii T częściej dochodzi do wcześniejszego zajęcia ośrodkowego układu nerwowego. Z kolei, w podtypach z linii B obserwuje się bardzo szybki wzrost guza z naciekami w węzłach chłonnych jamy brzusznej i śledzionie. U około 1/4 chorych diagnozuje się w badaniach cytogenetycznych obecność chromosomu Filadelfia (Ph) i genu BCR/ABL, co znamionuje gorsze rokowanie. Chromosom Filadelfia (Ph) powstaje w wyniku wzajemnej translokacji długich ramion chromosomów 9 i 22. Efektem tej translokacji jest przeniesienie onkogenu Abelsona (ABL) z chromosomu 9 na chromosom 22 w ściśle określone miejsce złamań (breakpoint cluster region BCR) tworząc nowy, patologiczny gen BCR/ABL. Gen BCR/ABL koduje białko, które wykazuje nieprawidłową, zwiększoną aktywność kinazy tyrozynowej. Nieprawidłowa ekspresja kinazy tyrozynowej ABL jest podstawowym czynnikiem transformacji nowotworowej poprzez niekontrolowaną proliferację oraz hamowanie procesu apoptozy zmutowanych komórek krwiotwórczych.

SLAJD 25 Innym (obecnie rzadziej stosowanym) podziałem ostrych białaczek limfoblastycznych jest klasyfikacja morfologiczna (wg. FAB) dzieląca tą chorobę na trzy postacie. SLAJD 26 O wyjściowym rokowaniu i dalszym przebiegu choroby decyduje obecność czynników ryzyka przedstawiona na slajdzie. Każdy z wymienionych czynników pogarsza rokowanie u pacjenta. SLAJD 27 Leczenie jest uzależnione rozpoznanym podtypem. Istnieją następujące zalecenia ogólne: zasady leczenia indukujacego remisji i konsolidującego są podobne w białaczkach wywodzacych się z linii B lub T, w szczególnie źle rokujacej białaczce z chromosomem Filadelfia należy dążyć do wykonania allogenicznego przeszczepu szpiku, białaczki B-komórkowe (morfologicznie L3) wymagaja odmiennego postępowania, które polega na podaniu serii (zwykle 6-8) wysokodawkowanych kursów chemioterapii złożonej z MTX, cyklofosfamidu (CTX) lub ifosfamidu (IFX) i Ara-C. Standardowe postępowanie to 4-tygodniowy cykl indukujący remisję: winkrystyna + antracyklina + prednizolon + L-asparaginaza. W ramach profilaktyki przerzutów do OUN stosuje się metotreksat. Leczenie może pozwolić na uzyskanie remisji u 75-90% pacjentów. SLAJD 28 Mechanizm działania winkrystyny i prednizolonu.

SLAJD 29 Mechanizm działania L-asparaginazy. SLAJD 30 Leczenie konsolidacyjne, standardowo powinno przebiegać według przedstawionych możliwych wariantów wysokich dawek leków z uwzględnieniem profilaktyki przerzutów do OUN. SLAJD 31 Leczenie podtrzymujące remisję choroby przeprowadza się z reguły wg. przedstawionego schematu. Efektem takiego postępowania jest 5-letnie przeżycie wolne od choroby u 20-30% pacjentów. Allogeniczny przeszczep szpiku uważa się obecnie za najskuteczniejszy sposób leczenia, który jako uzupełnienie polichemioterapii daje szanse całkowitego wyleczenia ponad połowy pacjentów. SLAJD 32 Przewlekła białaczka szpikowa jest zespołem mieloproliferacyjnym, którego istotą jest klonalny rozrost nowotworowo zmienionej wielopotencjalnej komórki macierzystej szpiku. Występuje w każdym okresie życia człowieka (rzadziej chorują dzieci), szczyt zachorowań przypada na czwartą dekadę życia. Jak się ocenia, etiologia choroby związana jest głównie ze szkodliwymi czynnikami zewnętrznymi jak: promieniowanie czy związki chemiczne. Przebieg kliniczny jest 2 lub 3-fazowy, przedstawiony na slajdzie. W fazie przełomu blastycznego dochodzi do znacznego wzrostu ilości komórek blastycznych, co swoim obrazem przypomina ostrą białaczkę, a średni czas przeżycia w tym stadium wynosi 2-4 miesięcy. SLAJD 33 Cechą charakterystyczną przewlekłej białaczki szpikowej jest występowanie u ponad 95% pacjentów chromosomu Filadelfia, w przeciwieństwie od innych rodzajów białaczek, gdzie występuje on dużo rzadziej.

SLAJD 34 Chromosom Filadelfia (Ph) powstaje w wyniku wzajemnej translokacji długich ramion chromosomów 9 i 22. Efektem tej translokacji jest przeniesienie onkogenu Abelsona (ABL) z chromosomu 9 na chromosom 22 w ściśle określone miejsce złamań (breakpoint cluster region BCR) tworząc nowy, patologiczny gen BCR/ABL. Gen BCR/ABL koduje białko, które wykazuje nieprawidłową, zwiększoną aktywność kinazy tyrozynowej. Nieprawidłowa ekspresja kinazy tyrozynowej ABL jest podstawowym czynnikiem transformacji nowotworowej poprzez niekontrolowaną proliferację oraz hamowanie procesu apoptozy zmutowanych komórek krwiotwórczych. SLAJD 35 Standardowe leczenie polega na zastosowaniu hydroksymocznika jako leku cytoredukcyjnego. Lek ten nie eliminuje choroby, lecz tylko zmniejszaja objawy (normalizacja parametrów krwi obwodowej, zmniejszenie śledziony) i powoduje poprawę jakości życia chorego. SLAJD 36 Wprowadzenie do terapii interferonu pozwoliło na uzyskanie remisji hematologicznej u 70-80% chorych, z równoczesną odpowiedzią cytogenetyczną wiążącą się z częściową lub całkowitą eliminacją klonu komórek białaczkowych. Dzięki temu uzyskać można znaczne wydłużenie czasu przeżycia chorych. SLAJD 37 Poznanie, bardzo często występującej mutacji w przewlekłej białaczce szpikowej, polegającej na translokacji t(9;22) i powstaniu chromosomu Filadefia pozwoliło na wprowadzenie nowych leków w leczeniu tej choroby. Inhibitory kinazy tyrozynowej - blokują miejsce wiązania ATP kinaz tyrozynowych (w tym kinazy kodowanej przez BCR/ABL), co w konsekwencji prowadzi do zahamowania fosforylacji białek biorących udział w przekazywaniu sygnałów komórkowych. Następuje zahamowanie proliferacji oraz apoptoza komórek hematopoetycznych, które wykazują ekspresję BCR/ABL, nie wpływając istotnie na prawidłowe krwiotworzenie.

SLAJD 38 Najczęściej stosowanym lekiem z tej grupy jest imatinib, który daje lepsze wyniki leczenia niż interferon. W Polsce imatinib został pierwotnie zarejestrowany ze wskazaniem do leczenia chorych dorosłych z przewlekłą białaczką szpikową i obecnym chromosomem Filadelfia, gdy leczenie interferonem jest nieskuteczne lub w fazie akceleracji choroby, a także w przebiegu przełomu blastycznego, a następnie tę rejestrację rozszerzono na terapię I rzutu. SLAJD 39 Niestety, dość szybko zauważono, że korzyści ze stosowania imatynibu nie będą udziałem wszystkich pacjentow cierpiących na przewlekłą białaczkę szpikową. Wyniki niezależnych badań klinicznych z rożnych ośrodków wskazują, że około 20% pacjentów otrzymujących imatynib nie uzyskuje remisji cytogenetycznej, a u kolejnych 10% chorych z czasem dochodzi do rozwoju oporności lub nietolerancji na leczenie. W ciągu 8 lat trwania badania pozostałe 45% chorych przerwało terapię głównie z powodu nieskuteczności leczenia lub nietolerancji preparatu. Około 0,5% populacji komórek CD34+ u pacjenta z przewlekłą białaczką szpikową to macierzyste komórki białaczkowe, ktore są niewrażliwe na imatynib i zahamowanie aktywności kinazy BCR/ABL nie powoduje ich śmierci. Ponieważ komórki te mogą stać się źródłem wznowy, a ich liczba jest na progu lub poniżej czułości dostępnych metod diagnostycznych, trudno jest określić, czy i kiedy można odstawić imatynib u pacjenta w długotrwałej odpowiedzi molekularnej. SLAJD 40 Obecnie przyjmuje się, iż najbardziej skuteczną metodą leczenia przewlekłej białaczki szpikowej jest allogeniczny przeszczep szpiku, który może dać całkowite wyleczenie. SLAJD 41 Przewlekłe białaczki limfatyczne należą do klonalnych chorób limfoproliferacyjnych, cechujących się zwykle powolnym przebiegiem. Charakteryzują

się akumulacją dojrzałych limfocytów we krwi obwodowej z zajęciem szpiku, śledziony i węzłów chłonnych. Nacieczenie szpiku powoduje zahamowanie erytropoezy i w konsekwencji niedokrwistość. Obserwowana u pacjentów małopłytkowość jest wynikiem wyparcia megakariocytów przez naciek w szpiku lub mechanizmami immunologicznymi. Występują u dorosłych, a ich częstotliwość wzrasta z wiekiem. Podział i charakterystykę przewlekłych białaczek limfatycznych (limfocytowych) przedstawiono na slajdzie. Najczęściej rozpoznawaną jest przewlekła białaczka limfocytowa B- komórkowa. SLAJD 42 Najbardziej uznanym podziałem weryfikującym stopień zaawansowania choroby jest przedstawiony podział wg. Rai. Ocena stopnia zaawansowania według tej skali w chwili rozpoznania pozwala przewidzieć potencjalny średni czas przeżycia pacjenta. SLAJD 43 Postępowanie terapeutyczne uzależnione jest od stopnia zaawansowania klinicznego. Chorzy w stopniu 0-II zazwyczaj nie wymagają leczenia. Leczenie jest wdrażane, gdy doszło do znacznego powiększenia węzłów chłonnych lub gwałtownego wzrostu leukocytozy, bądź pojawiły się objawy ogólne, takie jak: spadek masy ciała, poty nocne, gorączka. W stadium III i IV leczenie jest od razu wprowadzane, najczęściej chlorambucyl w połączeniu z prednizonem lub analogi puryn - kladrybina, fludarabina. SLAJD 44 Obecnie jedną metod leczenia chorób rozrostowych krwi jest stosowanie terapii celowanej z użyciem przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko antygenom nowotworowym, mogących nasilać odpowiedź immunologiczną gospodarza lub hamować rozwój nowotworu po przez różne mechanizmy. Są to leki stosunkowo młode, dlatego pełna weryfikacja ich skuteczności i wynikających z niej wskazań jest dopiero sprawdzana w licznych badaniach klinicznych.

SLAJD 45 Rytuksymab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko antygenowi CD20. Cząsteczką docelową dla rytuksymabu jest antygen CD20 czyli białko zlokalizowane na niedojrzałych komórkach pre-b oraz dojrzałych limfocytach B. Antygen CD20 nie występuje na wcześniejszych komórkach prekursorowych ani też na komórkach plazmatycznych, co sprawia, że podczas terapii organizm nie zostaje całkowicie pozbawiony odpowiedzi humoralnej, a liczba limfocytów B wraca do normy w ciągu 9-12 miesięcy po zakończeniu leczenia. Konsekwencją działania rytuksymabu jest niszczenia prawidłowych i nowotworowych limfocytów B z ekspresją antygenu CD20 na swojej powierzchni poprzez nie do końca wyjaśniony mechanizm związany z: cytotoksycznością zależną od przeciwciał i dopełniacza oraz bezpośrednią indukcją apoptozy. Rytuksymab ma zastosowanie w leczeniu chłoniaków B-komórkowych oraz próbuje się go stosować w przewlekłej białaczce limfatycznej. SLAJD 46 Alemtuzumab - humanizowane przeciwciało monoklonalne przeciwko antygenowi CD52 ma zastosowanie w przewlekłej białaczce limfocytowej. SLAJD 47 Gemtuzumab ozogamycin stanowi połączenie humanizowanego przeciwciała monoklonalnego anty-cd33 oraz kalicheamycyny, syntetycznego antybiotyku indukującego apoptozę w komórkach docelowych. Antygen CD33 jest wykrywany na powierzchni blastów białaczkowych w ponad 90% przypadków ostrych białaczek szpikowych. SLAJD 48 Trwają intesywne poszukiwania nowych skutecznych a zarazem bezpiecznych leków w leczeniu białaczek. W tabeli przedstawiono przykładowe testowane leki z ich potencjalnym punktem uchwytu.

SLAJDY 49-52 Szpiczak plazmocytowy jest nowotworem wywodzącym się z komórek B w końcowym etapie różnicowania, po dokonaniu rekombinacji klasy (zmiana izotypu) łańcucha ciężkiego immunoglobulin, które w przypadkach typowych wydzielają białko monoklonalne. Nowotwory z komórki plazmatycznej obejmują trzy większe grupy chorób: szpiczak plazmocytowy, izolowany guz plazmatyczno-komórkowy i zespoły związane z odkładaniem się immunoglobulin w tkankach. W 2010 r. szpiczak plazmocytowy był w Polsce trzecią pod względem liczby nowych zarejestrowanych przypadków chorobą nowotworową układu limfoidalnego u dorosłych. SLAJD 53 Konwecjonalna terapia nie dawała zadowalających wyników leczenia. SLAJDY 54-55 Postęp, który obserwujemy w ostatnich kilkunastu latach w leczeniu szpiczaka plazmocytowego, zawdzięczamy zarówno wprowadzeniu nowych leków, jak i lepszemu poznaniu biologii tej choroby i zidentyfikowaniu czynników rokowniczych. Wśród nowych leków o wielokierunkowym działaniu, wprowadzonych do leczenia szpiczaka, są leki wpływające na procesy apoptozy komórek nowotworowych i angiogenezy mikrośrodowiska szpiku, które mają istotne znaczenie dla rozrostu komórek szpiczakowych. Do leków tych zalicza się leki immunomodulujące: talidomid i lenalidomid oraz inhibitory proteasomu bortezomib i karfilzomib. SLAJD 56 Angiogeneza jest procesem tworzenia nowych kapilar z już istniejących naczyń krwionośnych przez pączkowanie komórek śródbłonka w okresie życia pozapłodowego. Jest to złożony proces polegający na degradacji zrębu zewnątrzkomórkowego, a następnie na aktywacji, proliferacji i migracji komórek śródbłonka oraz pericytów.

SLAJDY 57-58 Wiele czynników wpływa na proces angiogenezy w szpiczaku. W tabeli przedstawiono endogenne czynniki angiogenne oraz endogenne inhibitory angiogenezy. SLAJD 59 Obecnie podkreśla się istotną rolę inhibitorów angiogenezy w leczeniu nowotworów. Wiele badań pokazuje, iż łączne stosowanie cytostatyków z inhibitorami angiogenezy może prowadzić do efektu synergistycznego, co obserwujemy w leczeniu szpiczaka. SLAJD 60 Naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu (VEGF) jest najsilniejszym stymulatorem prawidłowej oraz patologicznej angiogenezy. Jest on produkowany przez komórki śródbłonka, miocyty, makrofagi, limfocyty (CD4), komórki plazmatyczne, megakariocyty i komórki nowotworowe, a magazynowany i transportowany we krwi przez leukocyty oraz płytki krwi. Uwalnianie VEGF nasila się w warunkach hipoksji, a także pod wpływem Il-6, Il-8, endoteliny oraz jonów wapnia. SLAJD 61 w szpiczaku. Wiele nowych leków i substancji jest testowanych jako inhibitory angiogenezy SLAJD 62 Pierwszym lekiem, którego zastosowanie dokonało poprawy w leczeniu szpiczaka był talidomid. Poza efektem antyangiogennym talidomid moduluje cząsteczki adhezyjne na powierzchni komórek szpiczaka i komórek mikrośrodowiska szpiku. Zwiększa także odsetki komórek T, NK. Wykazano, że talidomid indukuje apoptozę komórek szpiczaka i zatrzymuje komórki w fazie G1. Jednak mimo wielu

prac, mechanizm działania przeciwszpiczakowego talidomidu nie jest do końca poznany. W roku 2010 badacze japońscy zidentyfikowali białko odpowiedzialne za teratogenne działanie talidomidu, o nazwie cereblon (CRBN). SLAJDY 63-64 szpiczaka. Wiele badań klinicznych potwierdza skuteczność talidomidu w leczeniu SLAJDY 65-66 Lenalidomid jest nowszym analogiem talidomidu, który wykazuje silniejsze działanie przeciwszpiczakowe od leku macierzystego, przy znacznie mniejszym działaniu toksycznym niż talidomid. Lenalidomid w odróżnieniu od talidomidu i bortezomibu nie wywołuje polineuropatii i dlatego jest lekiem zalecanym przy wystąpieniu takiego powikłania. Może być on również stosowany u chorych z niewydolnością nerek, wymagana jest wtedy jednak redukcja dawki. Lenalidomid wywołuje apoptozę komórek szpiczaka i przełamuje zależną od cytokin oporność na leczenie. Wykazuje działanie także hamujące angiogenezę podścieliska szpiku i stymuluje antyszpiczakową odpowiedź limfocytów T i komórek NK. Podwójny mechanizm działania lenalidomidu powoduje, że lek ten nie tylko jest skuteczny w przełamywaniu oporności na leczenia, ale także w przypadku kontynuacji leczenia poprawia znacząco jakość odpowiedzi i przedłuża czas wolny od objawów choroby i całkowity czas przeżycia chorych. W roku 2006 FDA i w roku 2007 EMA dopuściły lenalidomid do leczenia nawrotowych/opornych na wcześniejsze leczenie postaci szpiczaka. SLAJD 67 Wszystkie wyżej wymienione leki immunomodulujące wymagają do swej czynności ekspresji celebronu. Wydaje się, że ekspresja tego białka wiąże się z dobrą odpowiedzią na leczenia, podczas gdy brak lub śladową ekspesję obserwuje się u chorych opornych na leki immunomodulujące.

SLAJDY 68-73 Proteasom jest kompleksem białkowym, w którym białka znakowane ubikwityną podlegają hydrolizie przez proteazy. Zahamowanie proteasomu prowadzi do śmierci komórki - apoptozy. Bortezomib wśród innych inhibitorów proteasomu wyróżnia się wysoką selektywnością i, jak stwierdzono w wielu badaniach przedklinicznych i klinicznych, wykazuje silne działanie przeciwszpiczakowe. SLAJD 74 Porównanie efektów niepożądanych nowych leków stosowanych w szpiczaku. SLAJD 75 Wykazano również synergizm działania między bortezomibem i lenalidomidem. SLAJD 76 Karfilzomib jest nowym, drugiej generacji, selektywnym, nieodwracalnym inhibitorem proteasomu. Lek ten przełamuje częściowo oporność na leczenie bortezomibem, wykazuje również dużą aktywność w leczeniu pierwszoliniowym. Karfilzomib blokuje trzy główne aktywności kataliczne proteasomu: chymotrypsyno-, trypsyno- i kaspazopodobną. Karfilzomib, tak jak bortezomib, hamuje aktywność jądrowego czynnika transkrypcyjnego NF-kB przez zahamowanie degradacji jego inhibitora i-kb. Inhibitory proteasomu stabilizują białko supresorowe nowotworu p53 i wpływają stymulująco na proapoptyczne białka rodziny BCL2. Wykazują również hamujący wpływ na cykl komórkowy.

SLAJDY 77-79 Wśród nowych leków, które mogą odegrać istotną rolę w leczeniu szpiczaka należy wymienić: induktory apoptozy, inhibitory sygnałów komórkowych oraz przeciwciała monoklonalne.