Patogeny grupy TORCH drogi transmisji, diagnostyka i profilaktyka zakażeń

GinPolMedProject 1 (39) 2016: 072-079 ARTYKUŁ POGLĄDOWY Patogeny grupy TORCH drogi transmisji, diagnostyka i profilaktyka zakażeń Karol Laskowski (B,E,F), Marta Fiedoruk (B,E,F), Małgorzata Tokarska-Rodak (A,F) Państwowa Szkoła Wyższa im. Papieża Jana Pawła II w Białej Podlaskiej Wydział Nauk o Zdrowiu i Nauk Społecznych Rektor: prof. zw. dr hab. Józef Bergier STRESZCZENIE WKŁAD AUTORÓW: (A) Projekt badania (B) Zbieranie Danych (C) Analiza Statystyczna (D) Interpretacja Danych (E) Przygotowanie Rękopisu (F) Gromadzenie Piśmiennictwa (G) Gromadzenie Funduszy Zakażenia patogenami należącymi do grupy TORCH stanowią istotne zagadnienie w położnictwie, ponieważ mogą w znaczący sposób wpływać na zdrowie kobiet ciężarnych oraz stanowić zagrożenie dla płodu. Do zakażenia może dojść wewnątrzmacicznie, w okresie okołoporodowym oraz po urodzeniu dziecka podczas ścisłego kontaktu z noworodkiem i karmienia piersią. W patogenezie zakażeń TORCH znaczącym czynnikiem jest wiek ciążowy zarodka bądź płodu w momencie transmisji drobnoustroju. Najbardziej niebezpieczna dla płodu jest infekcja we wczesnej fazie embriogenezy (I trymestr ciąży), ponieważ prowadzi ona najczęściej do obumarcia płodu, poronienia lub rozwoju ciężkich wad wrodzonych. Kluczowym elementem postępowania jest wdrożenie odpowiednio szybko właściwych procedur diagnostycznych takich jak ocena przeciwciał w klasach IgG, IgM, testy DNA, testy ELISA bądź PCR oraz hodowle komórkowe. Dzięki nim podczas potwierdzenia zakażenia u ciężarnej można zastosować właściwe leczenie farmakologiczne chroniące zarówno matkę, jaki i płód przed groźnymi konsekwencjami zakażenia. Należy również pamiętać o istotnej roli profilaktyki. Dokonujący się postęp nauk medycznych, wprowadzanie nowych rekomendacji, szczepień, udoskonalanie metod diagnostycznych i terapeutycznych sprawiają, że w znaczący sposób można zmniejszyć ryzyko wystąpienia wielu zakażeń w okresie ciąży. Słowa kluczowe: TORCH, ciąża, płód, zakażenie, diagnostyka, profilaktyka Adres do korespondencji: Karol Laskowski Wydział Nauk o Zdrowiu i Nauk Społecznych Państwowej Szkoły Wyższej w Białej Podlaskiej ul. Sidorska 102, 21-500 Biała Podlaska tel.(83) 344-99-18, email: karollaskowski04@gmail.com Liczba słów: 3906 Tabele: 0 Ryciny: 0 Piśmiennictwo: 37 Received: 28.09.2015 Accepted: 18.01.2016 Published: 21.03.2016 WSTĘP W grupie patogenów określanych jako panel TORCH wymienia się: Toxoplasma gondii, Rubella virus, Cytomegalovirus, Herpes simplex virus. Inne patogeny określane jako others to między innymi Treponema pallium, Parvovirus B19, Varicella zoster virus, HIV, HCV, HBV, Plasmodium falciparum. Zakażenia powodowane przez wyżej wymienione bakterie, wirusy czy pierwotniaki mogą doprowadzić do śmierci płodu, uszkodzenia narządów lub powikłań w zależności od rodzaju patogenu będącego czynnikiem etiologicznym zakażenia [1,2]. Świadomość społeczna w zakresie profilaktyki zakażeń powodowanych przez patogeny grupy TORCH u kobiet ciężarnych zmienia się w zależności od kraju i grupy etnicznej oraz zależy od uwarunkowań społeczno-ekonomicznych, poziomu edukacji i wykonywanej pracy. Badania epidemiologiczne w zakresie statusu immunologicznego dotyczącego T. gondii, Rubella virus, CMV oraz innych patogenów jak HIV, HCV, HBV u kobiet w wieku rozrodczym są uzasadnione, zważywszy na konsekwencje dla matki i płodu jakie niesie ze sobą zaistnienie objawów klinicznych zakażenia [3]. Jak donosi Monsalve-Castillo w Wenezueli wśród kobiet w wieku 14-40 lat objętych badaniem u 85,5% obecne były przeciwciała anty-t. gondii, u 95,4% dla różyczki, u 75,2% dla cytomegalii i 97,2% dla wirusa opryszczki. Związek między poważnym uszkodzeniem płodu i zakażeniem wirusem cytomegalii i wirusem opryszczki odnotowano odpowiednio w 21,1% i 30,2% kobiet [2]. W badaniach Sen a i wsp. przeprowadzonych w Indiach wyniki pozytywne dla IgM anty-t. gonidii uzyskano u 19,4% badanych kobiet, dla wirusa różyczki u 30,4%, dla CMV u 34,7% i dla HSV-2 33,5%. Badanie wykazało wysoką częstość występowania zakażeń, które zostały spowodowane przez patogeny kompleksu 72

K. Laskowski et al. Patogeny grupy TORCH drogi transmisji, diagnostyka i profilaktyka zakażeń TORCH wśród kobiet w ciąży, dla których warunki położnicze określono jako złe [4]. Celem pracy jest prezentacja patogenów panelu TORCH z uwzględnieniem ryzyka transmisji matka-płód, objawami zakażenia płodu i profilaktyki zakażeń. ZAKAŻENIA Toxoplasma gondii Toksoplazmoza jest chorobą pasożytniczą ludzi i zwierząt, którą wywołuje pierwotniak Toxoplasma gondii [5]. Zakażenie człowieka następuje w wyniku kontaktu z odchodami kotów i zanieczyszczoną nimi ziemią zawierającymi oocysty, spożyciem skażonych oocytami surowych warzyw i owoców lub w wyniku spożycia surowego lub niedogotowanego mięsa głównie owiec i świń zawierającego cysty T. gondii [6]. Poza drogą pokarmową do zarażenia pasożytem może dojść również przez łożysko. Ta droga transmisji dotyczy płodów zarażonych podczas czynnej, pierwotnej infekcji u matki w czasie ciąży [6,7]. W jelicie człowieka następuje przejście pierwotniaka w kolejną fazę rozwojową tachyzoity, które z jelit przedostają się do okolicznych węzłów chłonnych, a poprzez krwioobieg lub drogą limfatyczną do ośrodkowego układu nerwowego, oka, mięśni szkieletowych, serca i łożyska. Rozwijająca się podczas zakażenia odpowiedź immunologiczna może spowodować zahamowanie procesu chorobowego, jednak pasożyt w postaci cyst ma zdolność przetrwania do końca życia swojego żywiciela zachowując pełną inwazyjność, a w przypadku załamania odpowiedzi immunologicznej może nastąpić reinfekcja [8]. W zakażeniu pierwotnym T. gondii po okresie inkubacji trwającym 5-18 dni mogą wystąpić objawy kliniczne toksoplazmozy charakteryzujące się powiększeniem węzłów chłonnych, sporadycznie zapaleniem mięśnia sercowego lub opon mózgowo-rdzeniowych. Przebieg choroby jest jednak często bezobjawowy [7]. Toksoplazma wrodzona jest następstwem pierwotnego zarażenia T. gondii w czasie ciąży lub w okresie około koncepcyjnym i może wystąpić tylko wtedy, gdy pozbawiona ochronnych przeciwciał kobieta ciężarna zaraża się pierwotniakiem po raz pierwszy. U kobiet z przebytą już wcześniej inwazją pasożytniczą, znane są rzadkie przypadki transmisji zakażenia na płód, szczególnie w stanach zmniejszonej odporności w wyniku leczenia immunosupresyjnego, po usunięciu śledziony lub w wyniku zespołu AIDS [8]. Ryzyko transmisji pierwotniaka przez łożysko rośnie wraz z czasem trwania ciąży, natomiast stopień powikłań jest odwrotnie proporcjonalny do okresu, w którym nastąpiło zarażenie u matki [6,9,10]. Im wcześniejszy jest wiek ciąży, w którym nastąpi zarażenie matki, tym mniejsze jest ryzyko zarażenia płodu, lecz jego kliniczne konsekwencje są bardziej dotkliwe. Ryzyko transmisji pierwotniaka przy zarażeniu ciężarnej bezpośrednio prekoncepcyjnie lub w I trymestrze szacowane jest, według różnych źródeł, na 6-10%, a możliwość rozwoju objawów klinicznych choroby wynosi 75% i może skutkować poronieniem lub obumarciem płodu. Jeżeli do zarażenia dojdzie w II trymestrze, ryzyko transmisji wertykalnej wzrasta do około 30-40% i jego konsekwencją są poważne zmiany narządowe. W III trymestrze ryzyko zarażenia płodu wynosi 65 100%, z czego 90% stanowią infekcje bezobjawowe przy urodzeniu [5,8,9,10]. Obraz kliniczny toksoplazmy wrodzonej zależy od wieku ciążowego w którym doszło do zakażenia, stopnia rozwoju łożyska, sprawności obrony immunologicznej matki i płodu, prewencyjnego stosowania antybiotyków w czasie ciąży (spiramycyna, azytromycyna), intensywności inwazji oraz właściwości patogennych szczepu [8]. Wynikiem przezłożyskowej transmisji T. gondii w pierwszej połowie ciąży są formy toksoplazmozy wrodzonej z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (zapalenie mózgu i/lub rdzenia kręgowego, mózgowe porażenie dziecięce, wodogłowie, małogłowie, zwapnienie wewnątrzczaszkowe, drgawki, zaburzenia napięcia mięśniowego), narządu wzroku (zapalenie siatkówki i naczyniówki, małoocze, zez, oczopląs, zaćma wrodzona) i opóźnieniem rozwoju psychoruchowego [8]. Wyróżnia się cztery zespoły kliniczne toksoplazmozy wrodzonej. Pierwszy zespół stanowi objawowe zarażenie noworodka, drugi to choroba rozwijająca się w pierwszych miesiącach życia niemowlęcia. Trzecim jest stan odległej reaktywacji zarażenia w okresie młodzieńczym lub u młodej osoby dorosłej z objawami ze strony ośrodkowego układu nerwowego i narządu wzroku. Ostatni zespół toksoplazmozy wrodzonej występuje w postaci subklinicznejbezobjawowej lub skąpo objawowej wykrywanej wyłącznie badaniami laboratoryjnymi [8]. Jeżeli u dziecka wkrótce po urodzeniu zakażenie T. gondi nie zostanie rozpoznane i nie zostanie wdrożone stosowne leczenie, to może ujawnić się klinicznie w wieku młodzieńczym lub u młodych dorosłych pod postacią ciężkich zaburzeń widzenia [11]. W celu wczesnego 73

GinPolMedProject 1 (39) 2016: 072-079 wykrycia choroby w uzasadnionych przypadkach niezbędne jest przeprowadzenie laboratoryjnych badań diagnostycznych. Wskazane są one u noworodków matek zakażonych toksoplazmozą w czasie ciąży, u noworodków z objawami uogólnionego zakażenia po wyłączeniu innych przyczyn infekcji, u niemowląt i dzieci z objawami neurologicznymi i brakiem postępu w rozwoju psychosomatycznym, w przypadku stwierdzenia zwapnień wewnątrzczaszkowych oraz u dzieci z niewyjaśnionymi stanami gorączkowymi [12]. Podstawą współczesnej diagnostyki toksoplazmozy są badania serologiczne, które polegają na wykryciu w surowicy lub płynach ustrojowych osób zarażonych pasożytem specyficznych przeciwciał anty-t. gondii klasy IgM, IgG, IgA [6]. W okresie pierwszych 2-3 tygodni infekcji T. gonidii pojawiają się przeciwciała klasy IgM i utrzymują się w organizmie ciężarnej przez około 4-6 tygodni, zaś miano swoistych przeciwciał IgG na poziomie wartości niskich może utrzymywać się nawet do końca życia. Przeciwciała IgM zazwyczaj zanikają w ciągu 3 miesięcy od zarażenia [13] jednak istnieją doniesienia informujące o utrzymywaniu się IgM przez kilkanaście miesięcy od zakażenia [14]. Duże znaczenie w immunodiagnostyce zyskały antygeny rekombinowane wykorzystywane do wykrycia obecności patogenów infekujących przewlekle lub potwierdzania obecności patogenów, które po inwazji ostrej przechodzą w stan utajony, tak jak w przypadku T. gondii [6]. Według Holec-Gąsior i wsp. użycie w serologicznych testach diagnostycznych pojedynczych antygenów rekombinowanych, a także ich mieszanek, umożliwia wykrycie swoistych przeciwciał anty- T. gondii z taką samą czułością jak w przypadku wykorzystania antygenu natywnego pasożyta. Zastosowanie odpowiednio wyselekcjonowanych białek rekombinowanych, charakterystycznych dla różnych form rozwojowych tachyzoitów lub brandyzoitów, pozwala na zróżnicowanie fazy wczesnej i przewlekłej toksoplazmozy [6]. Najwłaściwsze jest przeprowadzenie badań w kierunku toksoplazmozy u kobiety jeszcze przed planowaną ciążą. Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego (PTG) w zakresie opieki przedporodowej w ciąży o prawidłowym przebiegu, informują o dwóch okresach badań w kierunku toksoplazmozy: do 10 tygodnia ciąży i w okresie 21-24 tygodnia [15]. Obecność przeciwciał klasy IgM oraz wysokiego lub narastającego w kolejnych badaniach stężenia swoistych IgG potwierdza ostrą fazę zakażenia. W przypadku dodatniego wyniku badania znaczenie ma określenie stężenia swoistych IgG i ich awidności. We wczesnej fazie choroby przeciwciała IgG anty-t. gondii charakteryzują się słabą siłą wiązania antygenów (niska awidność). W fazie przewlekłej infekcji przeciwciała IgG cechują się coraz większą siłą wiązania z antygenami pasożyta (wysoka awidność). Zmiana wyniku ujemnego na dodatni w badaniach serologicznych wykonywanych w trakcie trwania ciąży może świadczyć o wystąpieniu toksoplazmozy pierwotnej [6]. W celu potwierdzenia zakażenia płodu T. gonidii w 18 tygodniu ciąży lub w kolejnych tygodniach wykonuje się badanie wód płodowych metodą PCR w celu wykrycia DNA pasożyta. Stwierdzenie DNA T. gondii w płynie owodniowym potwierdza zarażenie płodu, natomiast wynik ujemny nie wyklucza zakażenia [7]. Badanie krwi pępowinowej noworodka w kierunku toksoplazmozy wymaga weryfikacji z uwagi na możliwość domieszki krwi matki. Rozpoznanie jest pewne, gdy w próbkach krwi pobranych od noworodka obecne są specyficzne dla T. gondii przeciwciała w klasie IgA lub IgM. Jeśli do transmisji zakażenia doszło w ostatnich tygodniach ciąży przeciwciała IgA, IgM mogą być nieobecne. Dodatni wynik w klasie IgG, przy braku IgM i IgA, o mianie takim jak u matki lub wyższym może świadczyć o biernej transmisji IgG. Narastanie stężenia lub utrzymywanie dodatnich odczynów IgG powyżej 12 miesiąca życia może świadczyć o toksoplazmozie wrodzonej [7]. Najważniejsze znaczenie w profilaktyce toksoplazmozy ma edukacja w zakresie dróg zakażenia pierwotniakiem oraz zasad higienicznodietetycznych. Rekomendacje PTG w zakresie opieki przedporodowej w ciąży o prawidłowym przebiegu zalecają poradnictwo przedkoncepcyjne [16]. Profilaktyka zakażeń T. gondii polega na unikaniu spożywania surowego i półsurowego mięsa lub jego przetworów, surowych jaj i surowego mleka. Istotne jest staranne mycie naczyń, które miały kontakt z surowym mięsem, mycie i oczyszczenie przed spożyciem warzyw i owoców, mycie rąk po sprzątaniu kocich kuwet oraz po kontakcie z ziemią (prace te należy wykonywać w rękawiczkach) [17]. ZAKAŻENIA Rubella virus Różyczka jest chorobą zakaźną wywoływaną przez Rubella virus należący do rodziny Togaviridae [18]. Do czasu wprowadzenia szczepionki pod koniec lat 60 był on jedną z najistotniejszych przyczyn uszkodzenia wewnątrzmaciczne- 74

K. Laskowski et al. Patogeny grupy TORCH drogi transmisji, diagnostyka i profilaktyka zakażeń go płodów, poronień, przedwczesnych porodów i wad wrodzonych [19]. Kobiety w wieku rozrodczym, które nie przebyły różyczki i nie były szczepione przeciw tej chorobie pozostają szczególną grupą pacjentów narażonych na powikłania poróżyczkowe [20,21]. Rubella virus jest wirusem cytopatycznym wywołującym zmiany morfologiczne i degeneracyjne w komórkach pod wpływem reaplikacji w łożysku i tą drogą może przenikać do krwi płodu [21]. Wystąpienie infekcji w pierwszych dwóch miesiącach ciąży wiąże się z 40-60% ryzykiem poronienia lub urodzenia dziecka z licznymi wadami. Infekcja w trzecim miesiącu ciąży niesie około 35% ryzyko urodzenia dziecka z pojedynczą wadą, w czwartym miesiącu ciąży ryzyko to zmniejsza się do 10%, natomiast po ukończeniu czwartego miesiąca ciąży jest znikome [22]. Zakażenie płodu wirusem różyczki przed 16 tygodniem ciąży wiąże się z wielonarządowym działaniem teratogennym (embriopatia różyczkowa) i może doprowadzić do wystąpienia zespołu różyczki wrodzonej (CRS congenital rubella syndrome), na który składają się: głuchota (60%), choroby serca pod postacią zwężenia tętnicy płucnej, ubytków w przegrodzie międzykomorowej oraz przetrwałego przewodu tętniczego (45%), jak również, wady ze strony narządu wzroku (25%). Uszkodzenie trzech wymienionych narządów zwane jest triadą Gregga [18,21]. Zakażenie w okresie pierwszych 12 tygodni ciąży prowadzi do embriopatii w ponad 80%, a w końcowym okresie II trymestru ciąży po okresie embriogenezy w 25% przypadków. Wrodzone wady serca występują najczęściej jako następstwo zakażeń przed 12 tygodniem ciąży, a głuchota jako następstwo zakażeń przed 12-16 tygodniem ciąży [21]. W przebiegu różyczki wrodzonej można również rozpoznać inne nieprawidłowości pod postacią opóźnienia rozwoju psychomotorycznego (13%), małogłowia (27%) [18] oraz zapalenie opon mózgowych i mózgu, hepatosplenomegalię, trombocytopenię [20]. Zmiany skórne określane jako blueberry-muffin syndrome pojawiają się u noworodków najczęściej w ciągu 48 godzin, w rzadszych przypadkach w ciągu kilku miesięcy po urodzeniu jako zakażenie przetrwałe. Występuje ono w związku z przechodzeniem zakażenia w stan przewlekły i ma miejsce mimo przekazywania drogą łożyskową matczynych swoistych przeciwciał przeciwróżyczkowych klasy IgG, syntezy przez płód przeciwciał przeciwróżyczkowych IgM, a w późniejszym czasie IgG. Objawy skórne w przebiegu niepowikłanym przeważnie ustępują w ciągu 4-8 tygodni. Do zmian późnych ogólnych, których wystąpienie jest możliwe w okresie od 2 miesięcy do 20 lat po urodzeniu należą: postępujące różyczkowe zapalenie mózgu, zapalenie tarczycy, zapalenie płuc oraz cukrzyca [21]. W diagnostyce infekcji wirusem różyczki u kobiet ciężarnych kluczowe znaczenie mają testy serologiczne, w których wykrywa się obecność swoistych przeciwciał klas IgM i IgG. Stosuje się testy immunoenzymatyczne ELISA, odczyn wiązania dopełniacza czy test zahamowania hemaglutynacji. Możliwość określenia czasu infekcji daje ocena awidności swoistych przeciwciał IgG. Ocena zakażenia wewnątrzmacicznego możliwa jest dzięki wykorzystaniu reverse transcription PCR w ocenie płynu owodniowego [18]. Rozpoznanie zakażenia u płodu potwierdza dodatnie miano IgM w krwi pępowinowej uzyskanej drogą kordocentezy po 22 tyg. ciąży. Brak ultrasonograficznych cech uszkodzenia płodu nie wyklucza istniejącej infekcji u płodu [19]. Mimo, że w krajach rozwiniętych notuje się obecnie pojedyncze przypadki zespołu różyczki wrodzonej, to stanowi on nadal globalny problem - około 100 tysięcy przypadków rocznie [18]. W skali roku, ok.0,5-2% pozbawionych odporności ciężarnych choruje na różyczkę [20]. Kobiety, które nie przechodziły różyczki lub nie znają przeszłości klinicznej w tej kwestii, przed planowaną ciążą powinny oznaczyć poziom przeciwciał przeciwróżyczkowych klasy IgG. W przypadku braku poziomu ochronnego wskazane jest wykonane szczepienia, po którym kobiety nie powinny zachodzić w ciążę przed upływem 30 dni ze względu na teoretyczne ryzyko zakażenia płodu. Ciężarne seronegatywne powinny być zaszczepione po porodzie [19,20,23,24]. Zaszczepienie ciężarnej nie jest wskazaniem do przerwania ciąży, gdyż obserwacje podobnych przypadków nie wykazały, aby atenuowany wirus zawarty w szczepionce wywoływał wady wrodzone płodu, których ryzyko wystąpienia ocenia się je na 0-1,6% [24]. Wysokie wykonawstwo szczepienia dziewcząt skutecznie zapobiega zachorowaniom na różyczkę wrodzoną. Jednak, biorąc pod uwagę wyższą zapadalność na różyczkę mężczyzn w wieku, w którym mają kontakt z kobietami w wieku rozrodczym, odsetek zaszczepienia dziewcząt poniżej 100% oraz fakt, iż w ok. 50% zakażenia wirusem różyczki przebiegają subklinicznie, wciąż istnieje ryzyko zachorowania na różyczkę dla kobiet w wieku rozrodczym oraz wystąpienia zespołu różyczki wrodzonej u noworodków [23]. 75

GinPolMedProject 1 (39) 2016: 072-079 WIRUS CYTOMEGALII Wirus cytomegalii (Human cytomegalovirus, CMV) jest szeroko rozpowszechniony w środowisku naturalnym człowieka i gatunkowo swoisty. Człowiek jest zarówno jego gospodarzem, jak i rezerwuarem. CMV przenosi się w wyniku bliskiego kontaktu z płynami biologicznymi zawierającymi cząstki wirusa, takimi jak ślina, mocz, krew, mleko kobiece. Jest on również uznawany za najczęstszą przyczynę zakażeń wrodzonych ludzi [25,26]. Szacuje się, że zakażenia perinatalne tym patogenem występują jeszcze częściej niż cytomegalia wrodzona [27]. Do zakażenia dochodzi, kiedy noworodek przeciska się przez kanał rodny matki. Szczególnie niebezpieczne jest to w przypadku dzieci urodzonych przedwcześnie lub z niedoborem odporności. Wirus CMV obecny w mleku seropozytywnych kobiet może być przyczyną zakażenia u noworodków karmionych piersią. Pomimo wysokiej transmisji wirusa (około 58-69%) zakażenia nabyte tą drogą z reguły są bezobjawowe, nie jest więc przeciwwskazane karmienie zdrowych noworodków [28]. Ponieważ do zakażenia wirusem CMV często dochodzi w okresie wczesnego dzieciństwa podczas uczęszczania dzieci do żłobków lub przedszkoli, dzieci stają się źródłem zakażenia dla swoich rodziców. Stąd też grupą osób wysokiego ryzyka są matki dzieci, a także osoby zawodowo zajmujące się opieką nad nimi pracownice żłobków i przedszkoli [28]. Zakażenie CMV może również nastąpić na drodze kontaktów seksualnych wskutek obecności wirusa w nasieniu i wydzielinie dróg rodnych kobiet [29]. Zakażenie u dzieci i dorosłych przebiega najczęściej bezobjawowo, jednak u noworodków i osób z niedoborami immunologicznymi może być przyczyną ciężkiej uogólnionej infekcji [26]. Wewnątrzmaciczna transmisja podczas zakażenia pierwotnego CMV, szczególnie podczas pierwszego trymestru ciąży, wiąże się z największym ryzykiem uszkodzenia płodu. Szacuje się, że każdego roku w Stanach Zjednoczonych rodzi się około 40 000 zakażonych dzieci. U większości z nich zakażenie przebiega bezobjawowo, jednak u około 15% po urodzeniu widoczne są objawy choroby. Noworodki te narażone są szczególnie na występowanie zaburzeń ze strony układu nerwowego oraz narządu słuchu [27]. Pierwotne wewnątrzmaciczne zakażenie CMV jest drugą po zespole Downa przyczyną opóźnienia umysłowego u dzieci. Jak dotąd nie opracowano skutecznej szczepionki przeciwko CMV, ale jest to jeden z priorytetów WHO w zakresie profilaktyki zakażenia tym wirusem. Obecnie jedyną formą prewencji, szczególnie u kobiet w wieku prokreacyjnym jest edukacja [28]. Ze względu na sposób, czas lub przebieg kliniczny zakażenia wirusem cytomegalii można podzielić na wrodzone lub nabyte, naturalne lub jatrogenne, pierwotne lub wtórne, bądź objawowe i bezobjawowe [28]. Do zakażenia pierwotnego wirusem CMV dochodzi u osoby nigdy wcześniej nie eksponowanej na antygeny CMV, co stwierdza się na podstawie obecności przeciwciał anty-cmv w klasie IgM oraz przeciwciał o niskiej awidności w klasie IgG [25]. Infekcja wtórna CMV ma miejsce u osoby seropozytywnej, która już wcześniej miała kontakt z wirusem i uległa zakażeniu. Polega ona na reaktywacji zakażenia utajonego, bądź nadkażeniu innym szczepem wirusa. Zazwyczaj wtórne zakażenia CMV charakteryzują się obecnością przeciwciał anty-cmv w klasie IgG o wysokiej awidności. Do zakażenia utajonego cytomegalowirusem dochodzi u osób ze sprawnym układem immunologicznym w następstwie zakażenia pierwotnego i przebiega bezobjawowo [28]. Najpoważniejsze konsekwencje dla płodu ma pierwotne zakażenie dotychczas seronegatywnej matki podczas ciąży. U około 2% ciężarnych dochodzi do tego rodzaju zakażenia, z czego w 35-40% przypadków wirus przenika do łożyska [29]. Transmisja CMV z matki na płód może nastąpić w każdym okresie ciąży, lecz Bodeus i wsp. określili, że ryzyko transmisji rośnie wraz z czasem trwania ciąży- od 34,5% w I trymestrze do 73,3% w trymestrze III [30]. Biorąc pod uwagę wiek ciążowy im wcześniej dochodzi do zakażenia ciężarnej tym rokowania dla noworodka są gorsze. Kiedy do zakażenia dojdzie pomiędzy 4 a 22 tygodniem ciąży, to ryzyko wystąpienia zakażenia wrodzonego z ciężkim upośledzeniem wielonarządowym wynosi 12-29%. Cytomegalowirus uszkadza łożysko, powodując zmniejszenie przepływu krwi oraz wtórną hipoksję płodu. We wczesnym okresie ciąży istnieje zwiększona podatność tworzących się w tym czasie narządów na uszkadzające działanie namnażającego się wirusa [29]. Konsekwencje uszkodzenia płodu w wyniku zakażenia są dużo mniejsze jeżeli dochodzi do niego w późniejszych tygodniach ciąży. Podczas zakażenia ciężarnej w 16-27 tygodniu ciąży objawy zakażenia obserwuje się u 16% noworodków, przy minimalnym ryzyku wystąpienia ciężkich powikłań. Natomiast zakażenie w III trymestrze ciąży nie wiąże się z ryzykiem wystąpienia ciężkich powikłań [28]. Do zakażenia 76

K. Laskowski et al. Patogeny grupy TORCH drogi transmisji, diagnostyka i profilaktyka zakażeń płodu może dojść nie tylko w przypadku pierwotnego zakażenia matki, ale również, gdy zakażenie u matki nastąpiło na długo przed zajściem w ciążę w wyniku reaktywacji zakażenia latentnego lub w wyniku zakażenia przewlekłego [29]. Wrodzone zakażenie CMV może przebiegać w dwóch postaciach: jako zakażenie objawowe lub bezobjawowe. Przy wrodzonym objawowym zakażeniu w momencie urodzenia ok. 10-15% noworodków demonstruje objawy choroby. Najpoważniejszą postacią zakażenia cytomegalowirusem jest pełnoobjawowa, wielonarządowa cytomegalia. Dominującymi objawami w tej postaci choroby są: wybroczyny, zapalenie siatkówki i naczyniówki oka, utrata słuchu, niska masa urodzeniowa, małogłowie, powiększenie wątroby i śledziony, zaburzenia ze strony centralnego układu nerwowego oraz przepuklina pachwinowa [29,31]. Objawom tym towarzyszą dodatkowo odchylenia w badaniach laboratoryjnych: podwyższona aktywność transaminaz, zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej i związanej, niedokrwistość, trombocytopenia, podwyższone stężenie białka w płynie mózgowo-rdzeniowym [32]. W postaci objawowej wrodzonego zakażenia CMV obserwuje się wcześniactwo i opóźnienie wzrastania wewnątrzmacicznego. W grupie noworodków z wielonarządową cytomegalią śmiertelność wynosi ok. 20-30%, a ok. 90% zakażonych ma znaczące uszkodzenia w obrębie ośrodkowego układu nerwowego i narządu słuchu. Te nieodwracalne uszkodzenia w OUN mają ogromny wpływ na dalszy rozwój intelektualny, motoryczny i emocjonalny dziecka. Wrodzone bezobjawe zakażenie CMV nie jest obciążone ryzykiem zgonu, ale u ok. 15% noworodków może dojść do rozwoju choroby i postępującego uszkodzenia słuchu, zaburzeń w rozwoju umysłowym i motorycznym oraz mikrocefalii [29]. Z badań Tomasika wynika, że w przypadku noworodków z prawidłowym wynikiem badania przesiewowego w kierunku niedosłuchu czynnikiem różnicującym niedosłyszących od słyszących była wrodzona cytomegalia (2,4%) [33]. Głównym celem diagnostyki zakażeń wrodzonych CMV jest potwierdzenie bądź wykluczenie tego zakażenia na podstawie serokonwersji. Jeżeli w okresie prekoncepcyjnym stwierdza się obecność IgG, to wyklucza to pierwotne zakażenie w trakcie ciąży. Wykrycie obecności swoistych przeciwciał klasy IgM anty-cmv daje potwierdzenie aktualnego bądź niedawno przebytego zakażenia. Badanie to jest pomocnym wskaźnikiem w diagnostyce zakażenia pierwotnego. W przypadku obecności przeciwciał IgG anty-cmv wskazane jest określenie ich awidności [28]. Obecnie diagnostyka prenatalna daje możliwość rozpoznania zakażenia u płodu na podstawie obecności materiału genetycznego wirusa CMV obecnego w płynie owodniowym, który pobierany jest na drodze amniopunkcji pomiędzy 21 a 22 tygodniem ciąży, ale co najmniej 6 tygodni po zakażeniu matki [29,28]. Rozpoznanie wrodzonego zakażenia CMV powinno być ustalone w pierwszych 14-21 dniach życia noworodka, aby dokładnie sprecyzować czy zakażenie jest wrodzone czy nabyte [29]. W rozpoznawaniu zakażenia wrodzonego CMV duże znaczenie ma izolacja DNA wirusa metodami molekularnymi z moczu bądź śliny noworodka w pierwszych 2 tygodniach życia. Również wykrywanie DNA cytomegalowirusa we krwi noworodka pobranej w czasie porodu jest bardzo czułą i swoistą metodą diagnozowania zakażenia wrodzonego [28]. Istotną rolę w zapobieganiu cytomegalii odgrywa świadomość społeczna dotycząca ryzyka zakażenia CMV. Pewnej liczbie wrodzonych zakażeń u noworodków można zapobiec poprzez unikanie przez ciężarną kontaktu z moczem i śliną małych dzieci. Również przestrzeganie zasad higieny, dokładne mycie rąk oraz unikanie zmiany partnerów seksualnych przez kobiety w wieku rozrodczym zapobiega zakażeniom CMV. Istotną rolę w edukacji kobiet ciężarnych na temat czynników ryzyka jakie niesie za sobą zakażenie wirusem CMV oraz postępowanie mające na celu uniknięcie tego zakażenia powinni odgrywać lekarze ginekolodzy i położnicy [29,28]. HERPES SIMPLEX VIRUS (HSV) Wirusy opryszczki są rozpowszechnione na całym świecie i charakteryzują się dużą szybkością rozprzestrzeniania, cytotoksycznością oraz zdolnością do latencji [34]. Wyróżnia się 2 główne podtypy wirusa wirus opryszczki HSV1 i HSV2. Wirus HSV1 odpowiada zazwyczaj za zmiany występujące na błonie śluzowej jamy ustnej i dziąseł, a do zakażenia pierwotnego dochodzi najczęściej w okresie dzieciństwa. Wirus HSV2 związany jest z aktywnością seksualną i odpowiada za większość infekcji narządów rodnych [35]. Na podstawie danych National Disease and Therapeutic Index (NDTI) stwierdzono, że genital herpes dotyka rocznie 50 na 10000 osób dorosłych w USA. Niestety faktyczne dane o liczbie zakażeń oraz zapadalności w wielu populacjach są zaniżone z powo- 77

GinPolMedProject 1 (39) 2016: 072-079 du bezobjawowego lub skąpoobjawowego przebiegu choroby, co znacznie utrudnia postawienie prawidłowej diagnozy i rejestrację przypadków [35,36]. Zakażenie wirusem jest szczególnie niebezpieczne u kobiet w ciąży, noworodków oraz osób o obniżonej odporności. Przebieg kliniczny zakażenia może być bezobjawowy, lecz w niektórych przypadkach infekcja pierwotna lub wtórna może spowodować powstanie pęcherzykowo-ropnych zmian na skórze, zapalnie rogówki, spojówki, a także zapalenie mózgu i opon mózgowo- rdzeniowych [34]. Do zakażenia wirusami opryszczki dochodzi na skutek bezpośredniego kontaktu ze skórą lub błoną śluzową chorego objętą procesem zapalnym lub też przez bezpośredni kontakt z wydzielinami zawierającymi wirusy, które pochodzą od osoby chorej bądź będącej ich bezobjawowym nosicielem. Obecność cząsteczek HSV1 w ślinie przyczynia się w znaczący sposób do przenoszenia choroby. Zakażenie HSV2 jest ściśle związane z zachowaniami seksualnymi, a ryzyko zakażenia wzrasta wraz z wiekiem. Jednym z czynników zwiększających ryzyko zachorowania jest wczesne rozpoczęcie kontaktów seksualnych, zmiany partnerów, homoseksualizm oraz obecność innych chorób przenoszonych drogą płciową. Szczególnie podatną grupą na rozwój zakażenia są kobiety z uwagi na budowę anatomiczną narządów płciowych [34,35]. Prawdopodobieństwo wystąpienia zakażenia jest ponad sześciokrotnie wyższe u kobiet aktywnych seksualnie preferujących stosunki oralno- genitalne [35]. U kobiet ciężarnych następstwem opryszczki narządów płciowych jest ryzyko transmisji wirusa na płód bądź też zakażenie noworodka podczas porodu. Zakażenie to może być przenoszone od matki z pierwotnym zakażeniem HSV lub nawrotem choroby. W 90% przypadków zakażenie następuje na drodze kontaktu z wydzieliną dróg rodnych, zaś ryzyko zakażenia noworodka wynosi 50% w przypadku infekcji pierwotnej i 4% w przypadku nawrotu choroby [27]. Zakażenia wewnątrzmaciczne wirusem HSV występują rzadko i są najniebezpieczniejsze w pierwszych 20 tygodniach życia. Wirus wykazuje wówczas działanie teratogenne prowadząc do rozwoju wad wrodzonych w zakresie różnych narządów, poronień i martwych porodów [35]. Największe ryzyko zakażenia wirusem opryszczki u noworodków dotyczy matek, które przechodzą w okresie okołoporodowym zakażenie pierwotne. Objawy kliniczne mogą pojawić się tuż po porodzie lub w pierwszym tygodniu życia dziecka. U 15% zakażonych noworodków pojawia się zakażenie skóry, oczu i ust, u takiej samej liczby dzieci może wystąpić opryszczkowe zapalnie mózgu ze zmianami skórnymi lub bez nich, a u 70% zakażenie uogólnione. Śmiertelność w tej postaci zakażenia wynosi ok. 50% i często ma niecharakterystyczny przebieg z utratą przytomności, drgawkami, zaburzeniami oddychania, żółtaczką i gorączką [34,27]. W diagnostyce zakażenia zalecaną metodą jest izolacja wirusa z wydzieliny dróg rodnych matki oraz ze zmian skórnych, moczu, wymazów z gardła i spojówek noworodka. Potwierdzeniem opryszczkowego zapalenia mózgu jest wyhodowanie wirusa HSV z płynu mózgowordzeniowego lub wykrycie jego DNA. Istotne jest, by u kobiet ciężarnych przeprowadzać dokładny wywiad dotyczący przebycia zakażenia w przeszłości oraz w uzasadnionych przypadkach wykonać badania wirusologiczne i wdrożyć stosowne leczenie [34,37]. PODSUMOWANIE Wśród zakażeń wywoływanych przez patogeny grupy TORCH u kobiet ciężarnych dominują infekcje wirusowe. Zakażenia te mogą w znaczący sposób wpływać na zdrowie kobiet oraz stanowić zagrożenie dla płodu. Do najpoważniejszych konsekwencji prowadzą zakażenia pierwotne ciężarnych we wczesnym okresie ciąży. Mogą one nieść ze sobą ryzyko generowania ciężkich wad rozwojowych płodu lub powodować utratę ciąży. Skutki zakażenia patogenami z grupy TORCH mogą być widoczne u dzieci bezpośrednio po urodzeniu, w okresie niemowlęcym lub ujawniać się w latach późniejszych. Kluczową rolę w profilaktyce zakażeń odgrywa prowadzenie u kobiet ciężarnych badań przesiewowych w kierunku znanych patogenów, szczepienia ochronne oraz unikanie określonych czynników ryzyka. Badania kobiet planujących macierzyństwo i okresowe kontrole prawidłowości przebiegającej ciąży pozwalają na właściwą opiekę nad matką i dzieckiem. 78

K. Laskowski et al. Patogeny grupy TORCH drogi transmisji, diagnostyka i profilaktyka zakażeń 1. Adams Waldorf K.M., McAdams R.M. Influence of Infection During Pregnancy on Fetal Development, Reproduction. 2013; 146(5): R151-R162. doi: 10.1530/REP-13-0232; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmc4060 827/ (10.06.2015) 2. Monsalve-Castillo F.M., Costa-León L.A, Castellano M.E., Suárez A., Atencio R. J. Seroprevalencia contra agentes ToRCH en mujeres indígenas en eda fértil, estado Zulia, Venezuela. Biomédica vol.32 no.4 Bogotá Oct./Dec. 2012 doi: http://dx.doi.org/10.7705/biomedica.v32i4.749; http:/ /www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23715227 (10.06.2015) 3. Puccio G, Cajozzo C, Canduscio L.A., Cino L., Romano A., Schimmenti M.G., Giuffrè M., Corsello G. Epidemiology of Toxoplasma and CMV serology and of GBS colonization in pregnancy and neonatal outcome in a Sicilian population. Ital J Pediatr. 2014; 40: 23. doi: 10. 1186/1824-7288-40-23 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/pmc3936856/ (10.06.2015) 4. Sen MR, Shukla BN, Tuhina B. Prevalence of Serum Antibodies to TORCH Infection in and Around Varanasi, Northern India. J Clin Diagn Res. 2012 Nov;6(9):1483-5. doi: 10.7860/JCDR/2012/4550.2538.; http://www.ncbi.nlm. nih.gov/ pubmed/23285435 (10.06.2015) 5. Karczewski G, Gołąb E. Problemy diagnostyki toksoplazmozy wrodzonej. Przegląd Epidemiologiczny 2011; 65: 451-454. 6. Holec-Gąsior L, Lautenbach D, Drapała D i wsp.: Prawidłowe rozpoznawanie toksoplazmy u kobiet ciężarnych - ważność badań diagnostycznych oraz nowe możliwości. Forum Medycyny Rodzinnej 2010; 4 (4): 255-262. 7. Kapka L, Perżyło K, Cyranka M i wsp.: Toksoplazmoza wrodzona jako aktualny problem zdrowotny. Zdrowie Publiczne 2010; 120(1): 80-86. 8. Paul M. Toksoplazmoza groźna choroba pasożytnicza kobiet ciężarnych i pacjentów z osłabioną funkcją układu odpornościowego. Kosmos 2005; 266: 77-88. 9. Niezgoda A, Dobrzańska A. Toksoplazmoza wrodzona - rozpoznawanie i leczenie. Przew Lek 2008; 2: 44-50. 10. Sobieszczańska BM. Toksoplazmoza. Wydawnictwo AM Wrocław. Wrocław 1999; 1-45. 11. Milewska-Bobula B. Toksoplazmoza wrodzona. W: Toksoplasmoza. Milewska-Bobula B. (red.). Wydawnictwo CHRIS-COMP. Warszawa 1999; 52-59. 12. Kwiecień K, Zielińska A. Toksoplazmoza wrodzona a działania profilaktyczne pierwszego rzędu. Problemy pielęgniarstwa 2008; 16 (3): 310-315. 13. Dzbeński TH. Zasady diagnostyki laboratoryjnej toksoplazmozy. W: Milewska-Bobula B. (red.). Toksoplazmoza Warszawa: Biuro Gamma Chris-Comp; 1999; 31-39. 14. Basiak W. Żarnowska H, Dziubek Z i wsp.: Przydatność odczynów serologicznych w rozpoznawaniu wczesnej fazy zarażenia Toksoplazmoza gondii. Przegląd Epidemiologiczny 2001; 55: 475-82. 15. Artykuł opublikowany wyłącznie elektronicznie Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego w zakresie opieki przedporodowej w ciąży o prawidłowym przebiegu. [cytowany 2015.06.30]. Dostępny pod adresem URL: www.polskietowarzystwoginekologiczne.com.pl/rekomendacjeptg 16. Artykuł opublikowany wyłącznie elektronicznie Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego w zakresie opieki przedporodowej w ciąży o prawidłowym przebiegu. [cytowany 2015.06.30]. Dostępny pod adresem URL: http://polskietowarzystwoginekologiczne.com.pl/ opieka-prekoncepcyjna/ 17. Lautenbah D, Malczewska B, Preis K. i wsp.: Dobrostan ciężarnych i noworodków leczonych z powodu toksoplazmozy w ciąży. Zdrowie i dobrostan 2014; 3: 19-27. 18. Sieroszewski P, Bober Ł, Kłosiński W. Zakażenia podczas ciąży. Perinatologia, Neonatologia i Ginekologia 2012; 5 (2): 65-84. 19. Siejka D, Mastalerz-Migas A, Steciwko A. Choroby wysypkowe wieku dziecięcego u dorosłych. Medycyna Rodzinna, Terapia 2009;17 (2): 71-73. 20. Sikora J. Znaczenie czynników mikrobiologicznych w poronieniach i porodzie przedwczesnym standard postępowania diagnostyczno-leczniczego. Perinatologia, Neonatologia i Ginekologia 2011; 4 (1): 37-43. 21. Seneczko F. Blueberry-Muffin Syndrome - Etiopatogeneza i Klinika. Dermatol Prakt 2014; 6 (4): 14-24. 22. Dworkin P.H. Pedriatria. Pellar J. (red.) Wydawnictwo Urban &Partner, Wrocław 2000 23. Rogalska J. Różyczka w Polsce w 2012 roku. Przegl Epidemiol 2014; 319-321. 24. Rywczak I, Mrukowicz J. Szczepienia dla personelu placówki opieki zdrowotnej. Wytyczne i Artykuły przeglądowe. Medycyna praktyczna szczepienia 2012; 2: 25. Gaj Z, Rycel M, Wilczyński J i wsp.: Seroprewalencja zakażeń cytomegalowirusem w populacji polskich kobiet ciężarnych. Ginekol Pol 2012; 83: 337-341. 26. Zakrzewski M, Matuszewska E, Albrant-Kuzia G. Zakażenie wirusem cytomegalii u dzieci opis przypadków. Przegląd Pediatryczny 2001; 31(3): 219-221. 27. Pawłowska M., Zakażenia perinatalne. Choroby zakaźne i pasożytnicze 2007; 19: 234-243. Wydawnictwo Czelej, Lublin 28. Dunal M, Trzcińska A, Siennicka J. Wirus cytomegalii- Problem zakażeń wrodzonych. Post Mikrobiol 2013; 52: 17-28. 29. Gołkowska M, Dobrzańska A. Trudności w rozpoznawaniu cytomegalii wrodzonej. Przewodnik Lekarza 2008; 2: 39-43. 30. Bodeus M, Hubinont C, Bernard P i wsp.: Prenatal diagnosis of human cytomegalovirus by culture and polymerase chain reaction 98 pregnancies leading to congenital infection. Prenat Diagn 1999; 19: 314-317. 31. Boppana SB, Pass RF, Britt WJ. Symptomatic congenital cytomegalovirus infection: neonatal morbidity and morality. Pediatr Infect Dis J 1992; 11: 9-93. 32. Tomasik T, Zawilińska B, Pawlik D i wsp.: Wrodzona cytomegalia w ciąży bliźniaczej- opis przypadku. Medycyna Wieku Rozwojowego 2012; XVI ( 3): 252-260. 33. Tomasik T, Godek J, Kwinta P i wsp.: Czy kilkuetapowe badanie słuchu u noworodków leczonych w oddziale intensywnej terapii jest uzasadnione? Przegląd Lekarski 2011; 68(1): 47-53. 34. Figlerowicz M. Wirusy opryszczki - przebieg kliniczny infekcji i terapia. Przewodnik Lekarza 2005; 6: 96-103. 35. Jurkowska U, Majewska A, Dmoch-Gajzlerska E i wsp.: Zakażenie alfaherpeswirusami u kobiet w ciąży i ryzyko okołoporodowego zakażenia płodu i noworodka. Nowa Pediatria 2011; 3: 66-71. 36. Craig MR. Genital Herpes In Young adults: changing sexual behavior, epidemiology and management. Herpes 2005; 12 (1): 10-14. 37. Artykuł opublikowany wyłącznie elektronicznie Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego w zakresie opieki przedporodowej w ciąży o prawidłowym przebiegu. [cytowany 30. 06. 15]. Dostępny pod adresem URL: www.polskietowarzystwoginekologiczne.com.pl/rekomendacjeptg/ PIŚMIENNICTWO 79