Zmiany hormonalne u kobiet w okresie okołomenopauzalnym

GinPolMedProject 1 (39) 2016: 091-095 ARTYKUŁ ORYGINALNY Zmiany hormonalne u kobiet w okresie okołomenopauzalnym Jarosław von Mach Szczypiński 1 (B,D,F), Stanisław Stanosz 1 (A,D,E,G), Ewa Żochowska 2 (B,E,F), Jakub Kościuszkiewicz 1 (C,D) 1 Pracownia Menopauzy i Andropauzy Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie Kierownik: prof. dr hab. n. med. Stanisław Stanosz 2 Klinika Endokrynologii i Chorób Metabolicznych, Chorób Wewnętrznych Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie Kierownik: prof. dr hab. n. med. Anseli Syrenicz STRESZCZENIE WKŁAD AUTORÓW: (A) Projekt badania (B) Zbieranie Danych (C) Analiza Statystyczna (D) Interpretacja Danych (E) Przygotowanie Rękopisu (F) Gromadzenie Piśmiennictwa (G) Gromadzenie Funduszy Wstęp. Zespół napięcia przedmiesiączkowego jest zaburzeniem neurohormonalnym charakteryzujący się dolegliwościami ogólnymi, psychicznymi i somatycznymi. Cel pracy. Ocena stężeń hormonu folikulotropowego (FSH) i luteotropowego (LH), estronu (E1), estradiolu (E2), progesteronu (P), prolaktyny (PRL), dopaminy (DA) i serotoniny (5-HT) w surowicy kobiet w okresie okołomenopauzalnym fizjologicznego przekwitania w zależności od aglomeracji zamieszkania. Materiał i metody. Badaniem objęto 269 kobiet, wieloródek w okresie okołomenopauzalnym, podzielone na dwie grupy w zależności od miejsca zamieszkania. W obu grupach wykonano badania kliniczne, biofizyczne i biochemiczne celem oznaczenia stężeń gonadotropin, estrogenów, prolaktyny, dopaminy i serotoniny metodami immunoenzymatycznymi zestawem firmy IBL w zależności od miejsca zamieszkania. Wyniki. U kobiet z aglomeracji miejskich występują znamienne wyższe stężenia gonadotropiny LH, estrogenów, prolaktyny, serotoniny oraz znamiennie mniejsze stężenia dopaminy i progesteronu, które po hormonoterapii zmodyfikowanej uległy normalizacji z wyjątkiem stężenia gonadotropiny LH i serotoniny. Wniosek. U kobiet zamieszkałych w aglomeracjach miejskich wzrost stężenia gonadotropiny LH, względny hiperestrogenizm, hiperprolaktynemia i hiperserotoninemia mogą przemawiać za rozwojem zespołu policystycznych jajników. Słowa kluczowe: gonadotropina; serotonina; prolaktyna; estrogeny; progesteron Adres do korespondencji: Stanisław Stanosz Zachodniopomorski Ośrodek Osteoporozy OSEOMED ul. Wojska Polskiego 223 A, 71-256 Szczecin Tel: +48 91 487 22 33, e-mail: magnum@pum.edu.pl Liczba słów: 1076 Tabele: 3 Ryciny: 0 Piśmiennictwo: 29 Received: 09.11.2015 Accepted: 11.01.2016 Published: 21.03.2016 WSTĘP W okresie okołomenopauzalnym występują intensywne zaburzenia hormonalne, dotyczące nie tylko układu podwzgórze przysadka mózgowa jajniki, ale również innych gruczołów wewnętrznego wydzielania [1], które wpływają na zmiany w metabolizmie węglowodanów, białek i lipidów [2]. Deficytom hormonalnym towarzyszą zmiany metaboliczne w docelowych tkankach i narządach. Rozwój zmian inwolucyjnych związanych z przekwitaniem można podzielić według WHO na 3 okresy. Okres przedmenopauzalny trwający 6 lat, okołomenpauzalny trwający 1-2 lata oraz postmenpauzalny wynoszący 6 lat. Okres pomenopauzalny przechodzi w okres starzenia. Według Rossowa i wsp. [3] hormonalna terapia zastępcza (HRT) jest korzystną terapią zastępczą dla kobiet w okresie perimenopauzalnym i wczesnym pomenopauzalnym, ponieważ stanowi adekwatną profilaktykę przed rozwojem ryzyka choroby sercowo naczyniowej. Również analiza Steina i wsp. [4] wykazała, że u kobiet stosujących HRT w okresie okołomenpauzalnym przez 10 lat po menopauzie ryzyko zawału mięśnia sercowego nie zwiększyło się, a nawet w badaniach Women s Health Initiative (WHI) uległo zmniejszeniu o 34%. Rossouw i wsp. [3] wykazali, że kobiety w wieku 50-59 lat otrzymujące HRT wykazywały znamiennie mniejszą ilość uwapnionych blaszek miażdżycowych w tętnicach wieńcowych. Również badania autorów włoskich [5,6] dotyczące wpływu czasu stosowania hormonoterapii drogą doustną i przezskórną na ryzyko hospitalizacji nie wykazywały różnic dotyczących tego ryzyka od drogi zastosowania HRT. 91

GinPolMedProject 1 (39) 2016: 091-095 CEL PRACY Ocena stężeń hormonu folikulotropowego (FSH) i luteotropowego (LH), estronu (E1), estradiolu (E2), progesteronu (P), prolaktyny (PRL), dopaminy (DA) i serotoniny (5-HT) w surowicy kobiet w okresie okołomenopauzalnym fizjologicznego przekwitania w zależności od aglomeracji zamieszkania. MATERIAŁ I METODY Badaniem objęto 269 kobiet, wieloródek z negatywnym wywiadem chorobowym w okresie okołomenopauzalnym. Badany materiał podzielono na dwie grupy w zależności od miejsca zamieszkania. Grupa I obejmowała 114 kobiet w wieku 50,4 ± 2,1 lat, zamieszkująca tereny wiejskie. Grupę II stanowiło 125 kobiet w wieku 53,1 ± 1,9 lat zamieszkujących aglomeracje miejskie. U kobiet obu grup wykonano ogólne badania kliniczne oraz badanie ginekologiczne. Ponadto wykonano badania ultrasonograficzne i mammograficzne gruczołów piersiowych i badanie ultrasonograficzne narządów płciowych wewnętrznych. Badaniami biochemicznymi oznaczono stężenia FSH, LH, estrogenów, progesteronu, dopaminy, serotoniny i prolaktyny (PRL 1) w warunkach podstawowych i po teście z metoklopramidem (PRL 2) w surowicy krwi metodami immunoenzymatycznymi zestawami firmy IBL. Badania biochemiczne stężeń hormonów płciowych, serotoniny i dopaminy oceniano dwukrotnie przed i po leczeniu wg zmodyfikowanej metody Stanosza [7,8]. Do badań biochemicznych pobierano krew w godzinach rannych na skrzep. U kobiet obu grup zastosowano 22. dniowe cykle terapeutyczne z zastosowaniem plastrów przezskórnych zawierających estradiol w dawce 25 µg/24 godziny. Ponadto w II fazie cyklu terapeutycznego przez 11 dni zastosowano dopochwowo progesteron (Luteina) w dawce dziennej 100 µg/24 godziny przy zastosowaniu dopochwowego aplikatora. W celu wywołania krwawienia z odstawienia w czasie 7 dniowej przerwy w MHRT. Ponadto stosowano Metformax 850 mg/24 h i Deseril 3 mg/24 h. Uzyskane wyniki poddano analizie statystycznej za pomocą pakietu statystycznego Statistca PL wersja 5 firmy StatSoft. WYNIKI Wyniki badań przedstawiono w trzech tabelach. Tabela 1. przedstawia charakterystykę kliniczną badanych kobiet z grupy I i II. U kobiet zamieszkujących aglomeracje miejskie pierwsza miesiączka wystąpiła znamiennie wcześniej a ostatnia znamiennie później (p<0,01). Również u kobiet z aglomeracji miejskiej masa ciała była znamiennie większa w okresie pomenopauzalnym (tab. 1.) Dokonując porównania z wartościami grupy I kobiet zamieszkałych w aglomeracjach wiejskich w porównaniu z wartościami grupy I kobiet zamieszkałej w aglomeracjach miejskich wynika, iż stężenia LH, estradiolu, estronu, prolaktyny, serotoniny były istotnie większe (p<0,001) natomiast stężenia progesteronu i dopaminy znamiennie mniejsze (p<0,01) (tab. 2.). Tabela 3. przedstawia średnie stężenia markerów biochemicznych po zastosowaniu zmodyfikowanej hormonoterapii zastępczej u kobiet w okresie okołomenopauzalnym. Stężenia go- Tab. 1. Kliniczna charakterystyka kobiet w okresie okołomenpauzalnym 1 mmhg = 0,1333 KPa istotność statystyczna wg testu U Manna-Whitneya p poziom istotności; Badany parametr Grupa I Grupa II Liczebność grupy (n) 114 125 Wiek 50,4±2,1 53,1±1,9 BMI 22,1 ± 1,7 25,3 ± 2,2* Miejsce zamieszkania (%) 47,0 53,0 Pierwsza miesiączka (lat) 13,1 ± 2, 11,9 ± 1,9** Ostatnia miesiączka (lat) 50,3 ± 3,1 52,8 ± 2,1** Miesiączki regularne 95 (83,3%) 94 (75,2%) Miesiączki nieregularne 19 (16,6%) 31 (24,8%)** Krwawienia międzymiesiączkowe 25 (19,8%) 39 (31,2%)*** Rozrodczość (liczba porodów) 2,5 ± 1,3 1,9 ± 0,4** Ciśnienie skurczowe (mmhg) 132,5±7 138,3 ± 5,1 Ciśnienie rozkurczowe (mmhg) 79,1 ± 4,2 81,7 ± 4,8 92

J. von Mach Szczypiński et al. Zmiany hormonalne u kobiet w okresie okołomenopauzalnym nadotropin, estrogenów, progesteronu, prolaktyny i dopaminy uległy normalizacji. Natomiast stężenia LH i serotoniny były znamiennie wyższe u kobiet grupy II zamieszkałych w aglomeracjach miejskich (p<0,01) w porównaniu z wartościami stężeń kobiet w grupie I (tab. 3.). W badaniach ultrasonograficznych gruczołów piersiowych stwierdzono u kobiet grupy I zmiany drobnotorbielowate w 5%, włóknistotorbielowate 7%,a torbielowate 2%. W II grupie kobiet zmiany torbielowate występowały w 9%, zmiany włóknisto-torbielowate w 10%, a torbielowate w 3%. W badaniach ultrasonograficznych przezpochwowych w grupie I stwierdzono rozrost błony śluzowej macicy poniżej 12 mm w 10%, natomiast w grupie II rozrost nastąpił w 20%. DYSKUSJA W badaniach wstępnych wartości stężenia hormonów płciowych w surowicy krwi u kobiet w okresie okołomenopauzalnym wykazują bardzo duże zróżnicowanie. Stwarza to duże trudności w zastosowaniu odpowiednich rodzajów preparatów oraz drogi ich podawania. Zastosowanie w obecnych badaniach mikronizowanego estradiolu i progesteronu w dawkach minimalnie skutecznych, eliminuje ryzyko rozwoju nowotworu, ponieważ metoda ta naśladuje fizjologiczną czynność jajników [9]. W okresie okołomenopauzalnym w 10% występuje nieprawidłowy rozrost endometrium z przewlekłymi krwawieniami miesiączkowymi [10], a w 15% z krwawienia między miesiączkowymi [11]. Badania hormonalne wykazały, że hiperestrogenizm względny z cyklami bezowulacyjnymi u kobiet w okresie około menopauzalnym przed leczeniem jest zjawiskiem prowadzącym do atypowego rozrostu endometrium, który może ulec progresji do raka endometrium [12,13]. Średni wiek kobiet z rozpoznanym rozrostem endometrium wynosi 52 lata, natomiast średni wiek kobiet z rozpoznanym rakiem wynosi około 61 lat [14]. Rozrosty endometrium mogą pojawiać się również u kobiet młodych z hiper- Tab. 2. Stężenia gonadotropin, hormonów płciowych, serotoniny oraz dopaminy w surowicy krwi u kobiet w okresie około menopauzalnym przed zastosowaniem hormonoterapii istotność statystyczna wg testu U Manna Whitneya; n liczebność grupy Wartości procentowe oceniano testem Chi kwadrat p poziom istotności Badany parametr Grupa I (n=114) Grupa II (n=125) FSH (IU/L) 47,1 ± 9,3 31,4 ± 11,2*** LH (IU/L) 38,7 ± 6,5 53,5 ± 9,8** E 1 (pg/ml) 15,1 ± 4,7 35,4 ± 11,2*** E 2 (pg/ml) 22,8 ± 6,1 41,3 ± 14,7*** P (ng/ml) 1,45 ± 0,45 0,3 ± 0,5** PRL I (ng/ml) 17,8 ± 2,6 24,1 ± 11,5** PRL II (ng/ml) 198,2 ± 41,1 302,8 ± 97,2*** PRL II (%) 1112,5 ± 314,7 1357,8 ± 622,1** Serotonina nmol/l 317±91,4 481,3 ± 87,2*** Dopamina (pg/ml) 48,1 ± 11,7 39,2 ± 9,8** Hyperprolaktynemia (%) 10,7 45,3*** Hiperinsulinizm (%) 7,0 14 Tab. 3. Stężenia gonadotropin, hormonów płciowych, dopaminy i serotoniny po zastosowaniu zmodyfikowanej hormonoterapii istotność statystyczna wg testu U Manna Whitneya; n liczebność grupy Wartości procentowe oceniano testem Chi kwadrat p poziom istotności Badany parametr Grupa I (n=114) Grupa II (n=125) FSH (IU/L) 91,1 ± 4,3 29,7 ± 6,1 LH (IU/L) 20,4 ± 8,9 49,5 ± 7,3 ** E 1 (pg/ml) 22,7 ± 5,2 39,1 ± 3,2 E 2 (pg/ml) 35,3 ± 4,9 40, ± 3,7 P (ng/ml) 3,8 ± 0,9 4,8± 1,7 PRL I (ng/ml) 14,9 ± 3,7 14,7 ± 2,9 PRL II (ng/ml) 202,7 ± 41,2 181 ± 61,3 Dopamina (pg/ml) 54,7 ± 13,7 57,1 ± 11,1 Serotonina nmol/l 358 ± 11,7 451,7 ± 29 ** Hiperinsulinizm (%) 2,6 ± 1,9 3,2 ± 1,86 93

GinPolMedProject 1 (39) 2016: 091-095 estrogenizmem, z cyklami bezowulacyjnymi [15], w otyłości [16], w zespole PCOS [17,18] oraz bardzo rzadko w hormonalnie czynnych guzach jajników [19]. Rozrosty błony śluzowej trzonu macicy są jedną z najczęstszych przyczyn krwawień z narządów płciowych o podłożu hormonalnym i rozrostowym, które bardzo często mogą prowadzić do rozwoju raka endometrium [20,21].Według różnych autorów ryzyko rozrostu prostego bez atypii wynosi 5%, natomiast ryzyko rozrostu złożonego atypią może wynosić 29-59% [10-14,20,21]. Wystąpienie hiperprolaktynemii w okresie przekwitania powoduje zmniejszenie częstości pulsacyjnego wydzielania GnRH i przedowulacyjnego wyrzutu LH oraz obniżenie stężenia estradiolu. W hiperprolaktynemii może ulec zaburzeniu dodatnie sprzężenie zwrotne miedzy estrogenami i gonadotropinami [22]. Do czynników stymulujących wydzielanie PRL należą: GnRH, estrogeny, TRH, naskórkowy czynnik wzrostu histydyna, angiotensyna II oraz serotonina [23,24]. Hiperprolaktynemię mogą wywołać różne procesy chorobowe w okolicy podwzgórza i przysadki mózgowej, jak zespół pustego siodła, oponiak, przerzuty nowotworowe [23, 24]. Wśród czynników patologicznych prowadzących do hiperprolaktynemii należy wymienić: niedoczynność tarczycy, zespół Cushinga, półpasiec oraz liczne stosowane w leczeniu leki [22,23]. Hiperprolaktynemia jest częstym zjawiskiem klinicznym u kobiet z hipogonadyzmem wtórnym, brakiem miesiączki, cyklami bezowulacyjnymi, mastalgią, mastopatią włóknistą, otyłością i depresją [22-26]. Hiperprolaktynemia często współistnieje z małymi stężeniami estrogenów i wysokim prawdopodobieństwem rozwoju osteoporozy i miażdżycy naczyń [27-28]. Głównym regulatorem hamującym działanie PRL jest dopamina wydzielana przez neurony podwzgórza i działająca przez receptory dopaminergiczne typu 2 (D2) zlokalizowane w przysadce mózgowej. Dopamina hamuje syntezę i wydzielanie PRL. Oprócz dopaminy sekrecję hamują agoniści dopaminy, jak witaminy z grupy B, endotelina i noradrenalina [29]. WNIOSEK U kobiet zamieszkałych w aglomeracjach miejskich występujące zaburzenia cyklu miesiączkowego oraz wzrost stężeń hormonu luteotropowego, prolaktyny, serotoniny i obniżenie stężeń dopaminy, progesteronu mogą przemawiać za rozwojem zespołu policystycznych jajników (PCOS). 1. Ballinger CB, Bowning MC, Smith AH. Hormone profiles and psychological symptoms in perimenopausal women. Maturitas 1987;9:235-251. 2. Bukowska H, Stanosz S, Żochowska E et al. Dose and the type of hormone replacement therapy affect lipoprotein(a), homocysteine, and C-reactive protein levels in postmenopausal women. Metabolism Clinical Experimental 2005;54:72-8. 3. Rossouw JE, Prentice PL, Mason JE et al. Postmenopausal hormone therapy and risk cardiovascular disease by age and years since menopause, JAMA 2007;297:1465-77. 4. Grodstein F, Manson JE, Stanpfer MJ. Hormone therapy and coronary heart disease: the role of time since menopause and age at hormone initiation. J Women s Health 2006;15:35-44. 5. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in health postmenopausal women: principal results from the Women s Health initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 321-33. 6. Corao C. Zambon A, Nicotra F et al. Persistence with oral and transdermal hormone replacement therapy and hospitalization for cardiovascular outcomes. Maturitas 2007;57:315-24. 7. Stanosz S, Torbus - Lisiecka B. Wpływ własnej sekwencyjnej estrogeno-progesteronowej terapii na metabolizm lipidów u kobiet w okresie pomenopauzalnym. Ginekol Pol 1995;66:284-9. 8. Stanosz M, Stanosz S, von Mach Szczypiński J et al. Biochemiczne aspekty zmodyfikowanej przezskórnej hormonoterepii zastępczej w profilaktyce zwyrodnienia kości i zakrzepicy naczyń u kobiet w okresie pomenopauzalnym. Prz Menopauz 2012;16:211-9. 9. Paszkowski T. Jarząbek A. Wpływ pomenopauzalnej hormonoterapii przez skórnej z progesteronem dopochwowo na ciśnienie krwi i profil lipidowy. Ginekol Pol 2005;8:19-22. 10. Łukaszek S.H. Rozrost błony śluzowej macicy w okresie okołomoenopauzalnym i pomenopauzalnym z patologicznymi zmianami. Przegl Menopauz 2003;2:6-11. 11. Speroff L, Fritz MA. Czynnościowe krwawienia maciczne. (w): Kliniczna endokrynologia ginekologiczna i niepłodność. Editor: MediPage, Wyd. 1, Warszawa, 2007; 1:631-60. 12. Mongomery BE, Daum GS, Dunton CI. Endometrial hyperplasia. A review. Obstet Gynecol Sury 2004;59:368-78. 13. Timble CL, Kauderer J, Zaino R et al. Concurrent endometrial carcinoma in women with biopsy diagnosis of atypical endometrial hyperplasia in women with biopsy diagnosis of atypical endometrial hyperplasia. Cancer 2006;106:812-9. 14. Obrębowska AS, Sajdak S. Rozrost błony śluzowej, diagnostyka i terapia. Współ Onkol 2000;3:111-3. 15. Szkodziak P, Czuczwar P, Woźniak S et al. Zdrowotne zagrożenia u kobiet w okresie menopauzalnym ze zespołem policystycznych jajników. Współ Onkol 2013:1:57-62. 16. Lobo RA. Metabolic syndrome after menopause and the role of hormones. Maturitas 2008;60:10-8. 17. Stachowiak G, Zając A, Pertyński T. Wpływ policystycznych jajników na przebieg okresu menopauzalnego. Prz Menopauz 2013:2:146-9. 18. Tkaczuk-Włach J, Sobstyl M, Jakiel G. Androgeny u kobiet w okresie pomenopauzalnym. Prz Menopauz 2013; 12: 180-4. 19. Markowska J. Epidemiologia raka błony śluzowej macicy. (W): Markowska J (red.), Wyd. Med. Urban and Partner, Wrocław, wyd. 1, 2002;1:604-18. 20. Palmr JE, Perunovic B, Tiay JA. Endometrial hyperplasia. Obstetrician and Gynecologist 2008;10:211-6. 21. Lacey JV Jr., Chia VM. Endometrial hyperplasia and the risk of progress in to carcinoma. Maturitas 2009;63:39-44. PIŚMIENNICTWO 94

J. von Mach Szczypiński et al. Zmiany hormonalne u kobiet w okresie okołomenopauzalnym 22. Melmed S. Update in pituitary disease. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:331-8. 23. Teter J, Paszko Z, Gadomska H. Wpływ stężenie prolaktyny na ryzyko rozwoju raka piersi u kobiet z mastopatią. Nowotwory 1982;32:193-200. 24. Wyczółkowski J. Mediatory zapalne. (W) Ed. Tchórzewski H. Zapalenia. Patomorfologia kliniczna. Medipress, 1- st ed., Warszawa 1998;1:32-45. 25. Schidler AE. Thyroid function and postmenopause. Gynecol Endocrinol 2003;17:79-85. 26. Sieja K. Neurohormonalne aspekty w rozwoju zmian włuknisto-torbielowatych gruczołu piersiowego. Szcz Tow Nauk, Szczecin 2006;1-115. 27. Vartej P, Poiana C, Varte I. Effects of hyperprolactinemia on osteoporotic fracture risk in premenpausal women. Gynecol Endocrinol 2001;15:43-7. 28. Manson JE, Allison MA, Rossouw JE. Estrogen therapy and coronary artery calcification. N Engl J Med 2007; 356:2591-602. 29. Reavley S, Fisher AD, Owen I et al. Psychological distress in patients with hyperprolactinemia. Clin Endocrinol 1997; 17:343-8. 95