Czynnik wzrostu fibroblastów-23 (FGF-23). Czêœæ II. Rola w przewlek³ej chorobie nerek

PRACE POGL DOWE Danuta FEDAK 2 Katarzyna BIGAJ 3 W³adys³aw SU OWICZ 1 Czynnik wzrostu fibroblastów-23 (FGF-23). Czêœæ II. Rola w przewlek³ej chorobie nerek Fibroblast growth factor-23 (FGF-23). Part II. Significance in chronic kidney disease 1 Katedra i Klinika Nefrologii, Uniwersytet Jagielloñski, Collegium Medicum w Krakowie Kierownik: Prof. dr hab. med. W³adys³aw Su³owicz 2 Katedra Biochemii Klinicznej, Zak³ad Diagnostyki, Uniwersytet Jagielloñski, Collegium Medicum w Krakowie Kierownik: Dr hab. med. Bogdan Solnica 3 Oddzia³ Nefrologii ze Stacj¹ Dializ Szpitala Powiatowego w Chrzanowie Ordynator: Dr med. Maciej Kiersztejn Dodatkowe s³owa kluczowe: czynnik wzrostu fibroblastów-23 przewlek³a choroba nerek hemodializa przeszczep nerki usuniêcie przytarczyc Additional key words: fibroblast growth factor-23 chronic kidney disease hemodialysis kidney transplantation parathyroidectomy Adres do korespondencji: Prof. W³adys³aw Su³owicz Katedra i Klinika Nefrologii UJ CM 31-501 Krakow, Ul. Kopernika 15 c e-mail: wladsul@mp.pl Czynnik wzrostu fibroblastów-23 (FGF-23) jest fosfatonin¹ o istotnym znaczeniu dla utrzymania homeostazy w zakresie gospodarki mineralnej. W I czêœci pracy dotycz¹cej FGF-23 przedstawiono jego budowê, mechanizm dzia³ania oraz czynniki reguluj¹ce jego funkcjê. W obecnej, drugiej czêœci pracy omówiono rolê FGF-23 w utrzymywaniu homeostazy fosforanowo-wapniowej w ró nych stadiach przewlek³ej choroby nerek (PChN) zwracaj¹c uwagê na wzrost sekrecji FGF-23 wraz ze spadkiem wartoœci filtracji k³êbuszkowej. Scharakteryzowano równie zachowanie siê stê eñ FGF-23 u chorych dializowanych, po usuniêciu nadczynnych przytarczyc oraz u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Zale noœci pomiêdzy stê eniem FGF-23 a chorobowoœci¹ i œmiertelnoœci¹ sercowonaczyniow¹ zostan¹ przedstawione w III czêœci pracy. Fibroblast growth factor-23 (FGF- 23) is a phosphatonine of important value in maintenance of mineral homeostasis. In the 1 st part of this review dealing with FGF-23 its composition, mode of action, and regulatory mechanisms of its secretion were described. In the 2 nd part of this work, regulatory activity in the calcium-phosphate homeostasis in different stages of chronic kidney disease (CKD) with special attention to increased synthesis of FGF-23 in the course of declined glomerular filtration rate were elucidated. The FGF-23 concentration in dialyzed patients, subjects after parathyroidectomy and patients after kidney transplantation were characterized. The relationship between FGF-23 serum concentaration and cardiovascular morbidity and mortality will be presented in the 3 rd part of this review. Rola FGF-23 we wczesnych stadiach PChN Pomimo ogromnego wysi³ku badaczy patofizjologiczne podstawy zaburzeñ gospodarki mineralnej w przewlek³ej chorobie nerek (PChN) nie zosta³y do koñca wyjaœnione [25]. Kluczowe znaczenie w ich rozwoju przypisuje siê retencji fosforanów (Pi), która stymuluje zwiêkszon¹ sekrecjê opisanego szczegó³owo w I czêœci pracy czynnika wzrostu fibroblastów-23 (FGF-23), hormonu kostnego o dzia³aniu fosfaturycznym [11]. U chorych z PChN równolegle z utrat¹ czynnego mi¹ szu nerkowego dochodzi do zaburzeñ homeostazy mineralnej, prowadz¹c do zespo³u zaburzeñ mineralnych i kostnych okreœlanych jako CKD-MBD (Chronic Kidney Disease - Mineral and Bone Disorder) [28,41]. CKD-MBD przejawia siê hiperfosfatemi¹, hipokalcemi¹ i niskim poziomem kalcytriolu oraz zwiêkszon¹ sekrecj¹ PTH, a klinicznie rozwojem objawów wtórnej nadczynnoœci przytarczyc (WNP) z zaburzeniami metabolizmu kostnego i zwapnieniami tkanek miêkkich. Nadal nierozwi¹zany pozostaje problem, który elemet homeostazy mineralnej w pierwszej kolejnoœci ulega zaburzeniu w przebiegu PChN. Uwagê klinicystów zwraca kompensacyjny wzrost sekrecji FGF-23 spowodowany dodatnim bilansem fosforanów [16,40,71] obserwowany ju we wczesnych stadiach PChN, [18,47,52,60], który nasila siê wraz z rozwojem niewydolnoœci prowadz¹c do zwiêkszenia nerkowego wydalania Pi [21, 40,60,71]. Wzrostowi stê enia FGF-23 towarzyszy obni enie stê enia kalcytriolu, co jak wiadomo mo e pog³êbiaæ zaburzenia mineralne we wczesnych stadiach PChN [29,40,57,73]. W pracy Hasegawa i wsp. [20] opublikowanej na ³amach Kidney International w 2010 roku przeanalizowano w oparciu o model szczurzy sekwencjê zdarzeñ prowadz¹cych do rozwoju zaburzeñ mineralnych w PChN. Badacze zaindukowali przewlek³e zapalenie k³êbuszków nerkowych u szczurów wstrzykuj¹c im przeciwcia³a skierowane przeciwko b³onie podstawnej k³êbuszka w celu zbadania kolejnoœci zdarzeñ patofizjologicznych le ¹cych u podstaw zaburzeñ metabolizmu mineralnego we wczesnych oraz zaawansowanych stadiach PChN. Po 4 pierwszych tygodniach po rozwiniêciu siê zapalenia nerek, poziom kreatyniny w surowicy uleg³ prawie podwojeniu, ale nie zaobserwowano ró nic w stê eniu Pi w porównaniu ze zwierzêtami kontrolnymi. Zwierzêta z zapaleniem nerek utrzymywa³y prawid³owe stê enia Pi pomimo konsumowania standardowej iloœci fosforu w po ywieniu zwiêkszaj¹c o 65% jego frakcyjne wydalanie z moczem. Szczury z PChN mia³y znamiennie podwy szone stê enie FGF-23 i PTH oraz obni one stê enie kalcytriolu i w niewielkim stopniu wapnia. Wzrost stê enia FGF-23 w porównaniu do 367

zwierz¹t kontrolnych zaobserwowano wczeœniej, bo ju w 10 dniu po zaindukowaniu choroby. W tym czasie wzrost kreatyniny by³ nieznaczny a stê enie Pi prawid³owe. Nieco póÿniej, bo w 20 dniu zaobserwowano zmniejszenie stê enia kalcytriolu i wzrost PTH, które to zmiany osi¹gnê³y znamiennoœæ statystyczn¹, a stê enia Pi ostatecznie wzros³y po 30 dniach od wyindukowania dysfunkcji nerek. U zwierz¹t z PChN zaobserwowano 50% redukcjê ekspresji 1a-hydroksylazy i 5-krotny wzrost 24-hydroksylazy w porównaniu ze zwierzêtami kontrolnymi. W przeprowadzonym eksperymencie uzyskano dowód, e w patogenezie WNP u szczurów stê enie FGF-23 wzrasta najwczeœniej i nastêpuje to ju we wczesnych stadiach PChN [18,40,75]. Obserwacje te zosta³y potwierdzone badaniami na myszkach z nadekspresj¹ FGF-23 [2]. Drugiej grupie zwierz¹t, u których zaindukowano PChN zaaplikowano przeciwcia³a neutralizuj¹ce FGF-23. W pierwszej dobie po podaniu przeciwcia³ anty- FGF-23 spad³o wydzielanie Pi, wzros³o stê enie Pi w surowicy i nast¹pi³ wzrost ekspresji 1a-hydroksylazy oraz spadek 24-hydroksylazy, skutkiem czego wzros³o stê enie kalcytriolu, ulegaj¹c normalizacji i osi¹gaj¹c wartoœci porównywalne ze zwierzêtami kontrolnymi. Te wa ne obserwacje ostatecznie potwierdzi³y, e po pierwsze: wzrost stê enia FGF-23 nastêpuje we wczesnych stadiach PChN, po drugie: FGF-23 mo e byæ wa - nym czynnikiem obni aj¹cym stê enie kalcytriolu a ponadto zdyskredytowa³y pogl¹d, e obni enie masy czynnego mi¹ szu nerek jest wczesnym czynnikiem powoduj¹cym niedobór kalcytriolu [20,25]. Obserwacje Hasegawy i wsp. [20] pomagaj¹ zrozumieæ patogenezê zaburzonego metabolizmu mineralnego o jeden stopieñ powy ej niedoboru kalcytriolu, tj. od nadmiaru FGF-23, ale autorzy postawili nastêpne logiczne pytanie, co stymuluje wczesne podwy szenie FGF-23 w PChN? Nie udowodniono, aby sama choroba nerek bezpoœrednio powodowa³a wzrost sekrecji FGF-23. W grupie 100 pacjentów z autosomalnym dominujacym zwyrodnieniem wielotorbielowatym nerek (autosomal dominant polycystic kidney disease - ADPKD) wykazano, e œrednie stê enia FGF-23 w 1 i 2 stadium PChN oraz mierzone parametry gospodarki mineralnej by³y 4-krotnie wy sze ni u osób w 1-2 stadium PChN z innej przyczyny lub zdrowych. We wszystkich ocenianych grupach wyliczony egfr wynosi³ oko³o 100 ml/min/1,73 m 2 i by³ zwi¹zany ze wzrostem nerkowego wydalania Pi a PTH i aktywna witamina D by³y w stê eniu prawid³owym. Wysokie stê enia FGF-23 u chorych z ADPKD by³y nieproporcjonalne do stopnia uszkodzenia fukcji filtracyjnej nerek i mog³y byæ swoiste dla tej choroby [54]. Nie wiadomo zatem co ostatecznie mo e byæ przyczyn¹ wzrostu stê enia FGF-23. Czy jest to choroba nerek, a je eli tak, to czy ka da choroba nerek? Istniej¹ sugestie, e obni enie ekspresji Klotho, które jest zwi¹zane z mechanizmem opornoœci na FGF- 23 mo e stymulowaæ wzrost sekrecji FGF- 23 [38]. Jednak nie udowodniono ani tej hipotezy ani przypuszczenia, e przewlekle podwy szony FGF-23 w PChN mo e byæ pierwotnym czynnikiem zmniejszaj¹cym ekspresjê Klotho, a takie przes³anki istniej¹ w oparciu o ekspresjê FGF-23 u transgenicznej myszy [31,45]. Na koniec nie mo na wykluczyæ innych czynników jak np. zaburzony metabolizm kostny, które mog¹ stymulowaæ wczesny wzrost wydzielania FGF-23. W wielu badaniach analizowano zale - noœci pomiêdzy FGF-23, PTH i kalcytriolem we wczesnych stadiach PChN [6,46,59,67]. W du ym badaniu cross-sectional (1800 pacjentów) Levin i wsp. [43] zaobserwowali, e spadek stê enia kalcytriolu rozpoczyna siê przy nieznacznym obni eniu egfr. Portale i wsp. [55] potwierdzili, e we wczesnych stadiach PChN spadek stê enia 1,25(OH) 2 D oraz pojawienie siê WNP wystêpuje zanim pojawiaj¹ siê pierwsze objawy retencji Pi. Shigematsu i wsp. [60] badaj¹c 62 pacjentów w okresie przeddializacyjnym, wykazali, e surowicze stê enia intact FGF-23 wzrasta³y ekspotencjalnie ze spadkiem klirensu kreatyniny, ale zale noœæ by³a znamienna tylko w grupie pacjentów z egfr<30 ml/min i wtedy stê enie ipth korelowa³o dodatnio, a kalcytriolu ujemnie z FGF-23. Gutierrez i wsp. [18] w grupie 80 pacjentów z PChN wykazali, e FGF-23 i PTH by³y odwrotnie skorelowane z egfr (oznaczanym przy pomocy MDRD), podczas gdy stê enie kalcytriolu liniowo korelowa³o z egfr. W opisywanej pracy wzrost FGF-23 i spadek 25(OH)D by³y niezale nymi predyktorami zmniejszenia surowiczego stê enia kalcytriolu, a wp³yw funkcji nerek i hiperfosfatemii na stê enie kalcytriolu zanika³ po wystandaryzowaniu na FGF-23. Autorzy wywnioskowali, e wzrost FGF-23 s³u- y utrzymaniu prawid³owego stê enia Pi w przebiegu PChN i dzieje siê to kosztem obni enia stê enia kalcytriolu, czyli FGF-23 pozostaje potencjalnie najwa niejszym czynnikiem w patogenezie wczesnej WNP. U pacjentów z PChN prawid³owy poziom stê enia fosforanu w surowicy jest utrzymany d³ugo, pomimo spadku masy nefronów, dziêki wzrostowi stê enia FGF-23, który stymuluje wiêksze wydalanie fosforanu przez pozosta³e nefrony oraz hamuje syntezê 1,25 (OH) 2 D, co ogranicza wch³anianie fosforu zawartego w diecie. Chocia podwy szonemu stê eniu FGF-23 u pacjentów z chorob¹ nerek towarzysz¹ niektóre cechy pierwotnego nadmiaru FGF-23, takie jak zaburzona mineralizacja koœci i zmniejszaj¹cy siê poziom 1,25 (OH) 2 D, to choroba nerek poci¹ga za sob¹ równie hiperfosfatemiê, zwapnienie ektopowe i przedwczesn¹ œmieræ, a te obserwacje koreluj¹ ze wzrostem stê enia FGF-23. Wzrost œmiertelnoœci wœród chorych z PChN wi¹ e siê z hiperfosfatemi¹ i hipowitaminoz¹ D, i wobec przedstawionych obserwacji nie wiadomo czy kompensacyjne wydzielanie FGF-23 dla obni enia hiperfosfatemii chroni przed œmierci¹ czy do niej prowadzi [17,74]. Istniej¹ dane sugeruj¹ce, e FGF-23 mo e pe³niæ fizjologiczn¹ rolê w zapobieganiu uszkodzeniu tkanek, takich jak zwapnienia ektopowe, czêœciowo przez zmniejszanie iloczynu CaxP na skutek przyspieszenia wydalania fosforanu z moczem i hamowania aktywacji witaminy D [22]. Z drugiej strony FGF-23 mo e odgrywaæ rolê w progresji PChN, jednak aktualnie brak danych sugeruj¹cych bezpoœredni¹ rolê FGF-23 w procesie w³óknienia nerek [59]. Isakova i wsp. [24] analizowali poposi³kowe zmiany w stê eniu wapnia i fosforanów, które mog¹ stanowiæ pulsacyjny stymulator dla produkcji PTH i FGF-23. Badaniami objêto 21 zdrowych ochotników i 13 pacjentów z PChN ze œrednim GFR 41±8 ml/min/1,73 m 2 i prawid³owym stê eniem wapnia, Pi i PTH w surowicy krwi. Pacjenci z PChN mieli na czczo znacz¹co wy sze stê enia FGF-23, wy sze frakcyjne wydalanie Pi oraz obni one frakcyjne wydalanie wapnia. Po standardowym posi³ku, nerkowe wydalanie Pi wzros³o tylko u osób zdrowych pomimo niezmienionego stê enia FGF-23 i minimalnych zmian w stê eniach Pi w surowicy. Chocia poposi³kowe wydalanie wapnia z moczem wzros³o u obydwu grup, u pacjentów z PChN zaobserwowano znaczne zmniejszenie stê enia wapnia w surowicy z jednoczesnym, ale opóÿnionym wzrostem PTH. Zatem w tym badaniu stê- enie FGF-23 nie zmieni³o siê w odpowiedzi na posi³ek (wzrost ob³adowania Pi). Autorzy wnioskuj¹, e poposi³kowy spadek stê- enia Ca ze wzrostem wydalania wapnia z moczem mo e reprezentowaæ wczesny mechanizm rozwoju WNP [24]. W PChN stê enia FGF-23 wzrastaj¹ wczeœnie i stopniowo podwy szaj¹ siê wraz z progresj¹ choroby, prawdopodobnie jako fizjologiczna adaptacja dla zachowania homeostazy Pi. W perspektywie d³ugofalowej taka adaptacja mo e staæ siê szkodliwa, poniewa obni a stê enie aktywnej witaminy D i w konsekwencji przyczynia siê do rozwoju WNP. W roku 2007 Fliser i wsp. [12] wykazali, e FGF-23 jest czynnikiem predykcyjnym postêpuj¹cej choroby nerek, w grupie 227 pacjentów z PChN, bez cukrzycy, egfr odwrotnie korelowa³ z intact FGF- 23 oraz C-koñcowym fragmentem FGF-23. Zarówno C-koñcowy jak i intact FGF-23 pozosta³y niezale nymi predyktorami progresji PChN po wystandaryzowaniu na wiek, p³eæ, GFR, bia³komocz, Ca, Pi, PTH. Stopniowy wzrost stê enia FGF-23 wraz ze spadkiem filtracji k³êbuszkowej w przebiegu PChN obserwowano równie u dzieci, u których stwierdzono wzrost stê enia FGF- 23 w stadium 3, podczas gdy stê enie fosforanów wzrasta³o od 4 stadium PChN [70]. Rola FGF-23 u chorych dializowanych U chorych dializowanych stê enia FGF- 23 przekraczaj¹ 100-1000 krotnie poziomy prawid³owe, podczas gdy stê enie surowicze Pi mog¹ byæ w niewielkim stopniu podwy szone lub nawet prawid³owe [17,76]. W badaniu europejskim Jean i wsp. [26] a w amerykañskim, Gutierrez i wsp. [17], uzyskali podobne wyniki, wykazuj¹c, e surowicze stê enia FGF-23 by³y ekstremalnie wysokie i œciœle skorelowane ze stê eniem Pi w surowicy. Zatem FGF-23 jest regulowany u chorych dializowanych podobnie jak u chorych w okresie przeddializacyjnym, mimo, e tkanka docelowa dla FGF-23 utraci³a zupe³nie aktywnoœæ biologiczn¹. Kluczowym odkryciem tych prac by³o stwierdzenie, e FGF-23 jest silnym i niezale nym czynnikiem predykcyjnym œmiertelnoœci, nawet przy stosunkowo bezpiecznych stê eniach Pi [29]. Zatem FGF-23 mo e lepiej od- 368 D. Fedak i wsp.

zwierciedlaæ biologiczn¹ szkodliwoœæ hiperfosfatemii ni samo stê enie Pi. Gutierrez i wsp. opublikowali równie pracê [19], w której analizowali i potwierdzili istnienie zwi¹zku pomiêdzy FGF-23 a przerostem lewej komory serca w PChN. Pacjenci w zaawansowanych stadiach PChN maj¹ zwykle wysokie stê enia FGF- 23 oraz wysokie (a nie niskie) stê enia PTH. W obserwacjach klinicznych wykazano, e pomiêdzy FGF-23 a PTH wystêpuje dodatnia zale noœæ. W przewlek³ej hiperfosfatemii wystêpuj¹cej w PChN, która jak wiadomo stymuluje syntezê i uwalnianie FGF-23 przez tkankê kostn¹ oraz PTH przez przytarczyce mo e dodatkowo wystêpowaæ zaburzenie nerkowego wydalania FGF-23, powoduj¹c wzrost jego stê enia w surowicy krwi. Leczenie aktywn¹ witamin¹ D równie mo e zwiêkszaæ stê enia FGF-23, poniewa kalcytriol bezpoœrednio stymuluje szkieletow¹ sekrecjê FGF-23 [7]. Pomimo, e wzrost stê enia FGF-23 w zaawansowanych stadiach PChN stanowi po ¹dan¹ kompensacjê maj¹c¹ zabezpieczyæ przed hiperfosfatemi¹, to w perspektywie d³ugoterminowej wzrost FGF-23 mo e wywieraæ efekty szkodliwe na narz¹dy docelowe. W badaniu prospektywnym obejmuj¹cym pacjentów w stadium przeddializacyjnym podwy szone stê enia FGF-23 by³y niezale - nie zwi¹zane z przyspieszon¹ progresj¹ PChN sugeruj¹c dodatkowo bezpoœrednie po³¹czenie pomiêdzy zwiêkszonym FGF-23 a postêpem PChN, chocia wyniki by³y niezale ne od stê eñ surowiczego Pi, które u wiêkszoœci pacjentów by³y prawid³owe [12]. U pacjentów z pierwotnym nadmiarem FGF-23 [1], wszystkie stadia PChN charakteryzuj¹ siê defektywn¹ mineralizacj¹ szkieletu [61,65]. Wyniki analizy cross-sectional u 49 dializowanych dzieci z WNP wskazuj¹, e wysokie stê enia kr¹ ¹cego FGF-23 u tych pacjentów s¹ zwi¹zane z lepszymi indeksami mineralizacji szkieletu [72]. Podobne wyniki zaobserwowano u gryzoni, u których wystêpowa³y defekty mineralizacji koœci przy braku FGF-23, pomimo prawid³owych stê eñ kr¹ ¹cych minera³ów [61,65]. W innych badaniach wykazano, e masa koœci u pacjentów hemodializowanych nie korelowa³a ze stê eniem FGF-23 w surowicy [69]. W rzeczywistoœci wysokie stê- enia FGF-23 u pacjentów hemodializowanych mog¹ sugerowaæ przysz³¹ oporn¹ na leczenie WNP [48]. Zaobserwowano, e leczenie warfaryn¹ by³o zwi¹zane ze wzrostem poziomu FGF-23. Warfaryna jako antagonista witaminy K hamuje aktywacjê (gamma karboksylacjê) bia³ek zale nych od witaminy K, m in. Matrix gla protein (MGP) - lokalnego inhibitora zwapnieñ naczyniowych [36]. Ta zale noœæ mo e sugerowaæ istnienie, nie ustalonego dot¹d niezidentyfikowanego powi¹zania pomiêdzy niedoborem MGP, a upregulacj¹ FGF-23 i progresj¹ zwapnieñ naczyniowych. Ketteler i Biggar [29] zwracaj¹ równie uwagê na osteokalcynê (OC), wydzielan¹ przez osteoblasty, która jest bia³kiem witamino K zale nym, a ostatnio zosta³a zidentyfikowana jako hormon kostny zaanga owany w metabolizm glukozy [42]. Nie jest jeszcze w pe³ni poznane znaczenie karboksylacji OC w powstawaniu zwapnieñ naczyniowych lub zaburzeñ mineralizacji szkieletu, ale wiadomo, e leczenie warfaryn¹ przesuwa równowagê w kierunku formy niedokarboksylowanej. Jean wsp. [26] wysnuli interesuj¹c¹ hipotezê, e stan aktywacji osteokalcyny wewn¹trz koœci mo e byæ zwi¹zany z regulacj¹ syntezy FGF-23 w osteocycie. FGF-23 a przytarczyce Przytarczyce odgrywaj¹ wa n¹ rolê w regulacji homeostazy mineralnej przez bezpoœrednie oddzia³ywanie (cross talking) z innymi narz¹dami, takimi jak nerki i koœæ. Wahania stê enia pozakomórkowego wapnia s¹ wyczuwane przez receptor wapniowy CaR (calcium sensing receptor), który kieruje syntez¹ i sekrecj¹ PTH [10]. PTH dzia³a na koœæ zwiêkszaj¹c uwalnianie wapnia i Pi do krwi, dzia³a na nerki redukuj¹c nerkowe wydalanie wapnia, hamuj¹c reabsorpcjê Pi i stymuluj¹c produkcjê 1,25(OH) 2 D. Wzrost stê enia aktywnej witaminy D, powoduje wzrost absorpcji wapnia i Pi w jelicie cienkim oraz oddzia³ywuje na przytarczyce hamuj¹c syntezê PTH i w ten sposób zamyka pêtlê sprzê enia zwrotnego [51,63]. Witamina D realizuje swoj¹ aktywnoœæ biologiczn¹ drog¹ wi¹zania do specyficznego receptora (VDR), a nastêpnie obni a transkrypcjê mrna dla PTH [9]. PTH zwiêksza wydalanie Pi kompensuj¹c absorpcjê jelitow¹ stymulowan¹ aktywn¹ witamin¹ D i wyrzut wapnia z koœci wywo³ywany przez PTH. Wzrost stê enia Pi w surowicy bezpoœrednio stymuluje sekrecje PTH drog¹ domniemanego pozakomórkowego czujnika fosforanów, który z kolei dzia³a na nerki zwiêkszaj¹c fosfaturiê i zabezpieczaj¹c przed hiperfosfatemi¹ [64]. Wiele badañ przeprowadzonych w ostatnich latach potwierdza z³o onoœæ dzia³ania FGF-23. G³ówn¹ funkcj¹ FGF-23 jest regulacja fosfaturii i nerkowej produkcji aktywnej witaminy D [56,62], sugeruj¹c, e ta kr¹- ¹ca substancja równie poœredniczy w sekrecji PTH, przynajmniej poœrednio drog¹ regulacji stê enia Pi i aktywnej witaminy D we krwi. Wyniki dwóch niezale nych grup badaczy wykaza³y, e FGF-23 równie bezpoœrednio wp³ywa na przytarczyce i hamuje syntezê PTH oraz jego sekrecjê [3,34]. Pierwsze badanie przeprowadzone w hodowli szczurzych przytarczyc wykaza³o, e FGF-23 dzia³a bezpoœrednio na przytarczyce aktywuj¹c szlak kinazy aktywowanej mitogenem (ERK) i w ten sposób zmniejszaj¹c ekspresjê genu i ekspresjê PTH [3]. Kolejne badanie wykaza³o, e w pierwotnych hodowlach przytarczyc wo³owych FGF-23 obni a sekrecjê PTH, a w mechanizmie tym czêœciowo poœredniczy wzrost ekspresji CYP27B1 (1a-hydroksylaza) w przytarczycach [34]. Badania in vitro zgodnie wykaza- ³y, e FGF-23 dzia³a bezpoœrednio na przytarczyce i zmniejsza sekrecjê PTH. Warto zauwa yæ, e bezpoœredni wp³yw FGF-23 na hamowanie sekrecji PTH pozostaje w sprzecznoœci do poœredniego wp³ywu hamowania nerkowej produkcji aktywnej witaminy D, sugeruj¹c, e systemowe oddzia³ywanie FGF-23 na funkcjê przytarczyc mo e siê zmieniaæ w zale noœci od ró nych warunków. Ta z³o ona regulacja sekrecji PTH przez FGF-23 mo e w czêœci wyjaœniaæ niezgodnoœæ stê eñ PTH obserwowanych u ludzi i u zwierz¹t w obliczu nadmiaru FGF- 23. Przytarczyce ekspresjonuj¹ Klotho i FGFR1 a zatem s¹ narz¹dem docelowym dla FGF-23. Wykazano, e translokacja powoduj¹ca wzrost stê enia Klotho skutkuje ciê k¹ nadczynnoœci¹ przytarczyc zwi¹zan¹ ze wzrostem stê enia FGF23 [5]. Klotho mo e równie w sposób niezale ny od FGF-23 odgrywaæ rolê w indukowaniu uwalniania PTH w niedoborze Ca [23]. U pacjentów z PChN poziomy FGF-23 wzrastaj¹ progresywnie proporcjonalnie do retencji Pi, ale te podwy szone stê enia FGF-23 nie hamuj¹ sekrecji PTH, szczególnie w obecnoœci mocznicy. Wyniki badañ wskazuj¹ na rolê opornoœci przytarczyc na wzrastaj¹ce stê enie FGF-23, która mo e byæ spowodowana obni eniem ekspresji Klotho-FGFR1 w przeroœniêtych gruczo³ach. U pacjentów z PChN podwy szone stê enia FGF-23 s¹ zwi¹zane z hipersekrecj¹ PTH [27,48] niemniej jednak trudno rozstrzygn¹æ, czy podwy szone stê enie PTH obserwowane w tych przypadkach jest bezpoœrednim skutkiem wzrostu FGF-23 czy obni enia stê enia aktywnej witaminy D. Przerost przytarczyc jest jedn¹ z charakterystycznych cech u pacjentów z PChN [13]. Ze wzglêdu na cechy morfologiczne mo na go podzieliæ na dwa typy: przerost dyfuzyjny i guzkowaty. U pacjentów z PChN takie czynniki jak retencja fosforanów, obni enie stê enia aktywnej witaminy D i hipokalcemia dzia³aj¹ na przytarczyce w ten sposób, e stymuluj¹ proliferacjê, powoduj¹c przerost dyfuzyjny. Niektóre z komórek proliferuj¹ bardziej intensywnie ni pozosta- ³e, tworz¹c ma³e guzki, z których ka dy pochodzi od jednej komórki pierwotnej (Ÿród³o monoklonalne). Powsta³e guzki powiêkszaj¹ siê i powoduj¹ przerost guzkowaty przytarczyc [68]. W przebiegu hiperplazji przytarczyc ulegaj¹ down-regulacji zarówno receptory wapniowe CaR jak i receptory dla witaminy D (VDR) [14,15,30], co t³umaczy opornoœæ na leczenie witamin¹ D w zaawansowanych stadiach PChN. Trudno interpretowaæ wyniki badañ wykazuj¹ce, e FGF-23 jest negatywnym regulatorem funkcji przytarczyc [3,34] u pacjentów z PChN, a szczególnie u chorych z mocznic¹ poddawanych przewlek³ej dializoterapii, poniewa u tych pacjentów sekrecja PTH jest wysoka pomimo wysokich stê eñ FGF-23 [27,44,48,58], co mo e sugerowaæ wystêpowanie opornoœci na dzia³anie FGF- 23. Jedn¹ z przyczyn tej opornoœci mog¹ byæ toksyny mocznicowe, które akumuluj¹ siê w niewydolnoœci nerek i mog¹ interferowaæ z oddzia³ywaniami pomiêdzy FGF-23 i kompleksem FGFR1/Klotho i/lub z nastêpuj¹cym po tej interakcji sygna³owaniem wewn¹trzkomórkowym w sposób podobny do opornoœci na erytropoetynê w anemii nerkowej oraz szkieletowej opornoœci na PTH w chorobie niskiego obrotu kostnego. Inn¹ przyczyn¹ opornoœci przytarczyc na FGF- 23 mo e byæ obni enie ekspresji kompleksu FGFR1/Klotho w mocznicowej hiperplazji przytarczyc, co poprzednio potwierdzono dla CaR i VDR [14,15,30]. Aby zbadaæ tê mo liwoœæ, oceniono ekspresjê Klotho i FGFR1 w usuniêtych chirurgicznie przytarczycach od pacjentów z mocznic¹. W po- 369

równaniu z tkank¹ prawid³ow¹ ekspresja Klotho i FGFR1 by³a znamiennie obni ona w przeroœniêtych gruczo³ach, szczególnie tych z przerostem guzkowatym [32]. Te wyniki wskazuj¹ na obni on¹ ekspresje kompleksu Klotho-FGFR1c w przeroœnietych przytarczycach, co mo e wyjaœniaæ opornoœæ na bardzo wysokie stê enia FGF-23 u pacjentów z mocznic¹. Pacjenci po paratyroidektomii z zaawansowanym przerostem przytarczyc charakteryzuj¹ siê stopniowym, ale niezbyt szybkim spadkiem stê enia FGF-23 w osoczu [58]. Mechanizm spadku FGF-23 nie jest jasny, ale mo e byæ spowodowany obni eniem stê enia Pi jako wyraz jego nap³ywu do koœci po usuniêciu przytarczyc. Godne uwagi jest wykazanie, e w przytarczycach FGF-23 stymuluje aktywnoœæ 1a hydroksylazy witaminy D, przez co mo e obni aæ ekspresjê PTH drog¹ lokalnej produkcji kalcytriolu [39]. Sato i wsp. [58] badaj¹c zwi¹zek zaawansowanej WNP z poziomem kr¹ ¹cego FGF-23 u 15 pacjentów z WNP, poddanych zabiegowi usuniêcia przytarczyc z autotransplantacj¹ na przedramieniu wykazali, e ca³kowita ablacja przeroœniêtych przytarczyc zmniejsza stê enie FGF-23, obni- aj¹c jednoczeœnie poziom Pi oraz Ca x Pi. FGF-23 u chorych po przeszczepie nerki U niektórych pacjentów po przeszczepieniu nerki obserwowano utrzymujac¹ siê hipofosfatemiê pomimo stosunkowo umiarkowanego wzrostu stê enia kr¹ ¹cego PTH [4,9,40,53]. U tych pacjentów stwierdzono wysokie stê enia FGF-23 i mo liwe, e w³aœnie ten hormon, a nie PTH, jest odpowiedzialny za hipofosfatemiê we wczesnym okresie po-transplantacyjnym. Przedstawiony problem badali Krajisnik i wsp. [35], którzy wykazali zmiany fenotypowe w ekspresji kompleksu Klotho-FGFR1 u pacjentów, którzy otrzymali przeszczep nerki. Analizowano ekspresjê Klotho i FGFR1 w 88 hiperplastycznych przytarczycach pochodz¹cych od 10 pacjentów w schy³kowym stadium PChN oraz od 21 biorców nerek i zaobserwowano, e ekspresja Klotho-FGFR1 w przeroœniêtych przytarczycach jest obni ona w stosunku do prawid³owej tkanki. Ponadto wykazano, e obni enie ekspresji kompleksu Klotho-FGFR1 koreluje znamiennie ze spadkiem filtracji k³êbuszkowej, sugeruj¹c, e ekspresja kompleksu Klotho-FGFR1 obni a siê progresywnie w przebiegu PChN. Wiadomo, e pomimo udanej transplantacji nerki mo e dojœæ do trwa³ego przerostu przytarczyc wymagaj¹cego interwencji chirurgicznej. Fakt czy przerost przytarczyc utrzyma siê, czy ulegnie regresji mo e zale eæ od typu przerostu, tzn przerost dyfuzyjny ma tendencje do cofania siê, podczas gdy przerost guzkowy nie ulega regresji [66]. Zatem, ciê koœæ WNP u tych pacjentów mo e siê ró niæ od WNP bez przeszczepu ale z podobnie upoœledzon¹ funkcj¹ nerek [33]. Hipofosfatemia i nieprawid³owo niskie stê enie aktywnej witaminy D s¹ czêsto wystêpuj¹cym powik³aniem po udanej transplantacji nerki [33]. Wyniki ostatnio przeprowadzonych badañ wskazuj¹, e zjawisko to jest spowodowane utrzymuj¹cym siê wysokim stê eniem FGF-23, który promuje fosfaturiê i hamuje syntezê aktywnej witaminy D w przeszczepionej nerce [4,49]. Uwa a siê równie, e pewne czynniki immunosupresyjne mog¹ modulowaæ metabolizm mineralny i witaminy D, u tych pacjentów [33]. Zale noœci pomiêdzy obserwowanymi u pacjentów z PChN zaburzeniami w zakresie gospodarki wapniowo-fosforanowej i stê- eniem FGF-23 a podwy szon¹ chorobowoœci¹ i œmiertelnoœci¹ sercowo-naczyniow¹ w tej grupie bêd¹ omówione w III czêœci pracy. Piœmiennictwo 1. ADHR Consortium: Autosomal dominat hypophosphatemic rickets is associated with mutations in FGF23. Nat. Genet. 2000, 26, 345. 2. Bai X., Miao D., Li J. et al.: Transgenic mice overexpressing human fibroblast growth factor 23 (R176Q) delineate a putative role for parathyroid hormone in renal phosphate wasting disorders. Endocrinology 2004, 145, 5269. 3. Ben-Dov I.Z., Galitzer H., Lavi-Moshayoff V. et al.: The parathyroid is a target organ for FGF23 in rats. J. Clin. Invest. 2007, 117, 4003. 4. Bhan I., Shah A., Holmes J. et al.: Postransplant hypophosphatemia: Tertiary "hyper-phosphatoninism"? Kidney Int. 2006, 70, 1486. 5. Brownstein C.A. Adler F., Nelson-Williams C. et al.: A translocation causing increased alpha-klotho level results in hypophosphatemic rickets and hyperparathyroidism. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, 3455. 6. Canelejo R., Canelejo A., Martinez-Moreno J.M. et al.: FGF23 fails to inhibit uremic parathyroid glands. J. Am. Soc. Nephrol. 2010, 7, 1125. 7. Drueke T.B.: Klotho, FGF23, and FGF receptors in chronic kidney disease: a yin-yang situation? Kidney Int. 2010, 78, 1057. 8. Dusso A.S.: Vitamin D receptor: mechanism for vitamin D resistance in renal failure. Kidney Int. 2003, 63, S6. 9. Evenepoel P., Naesens M., Claes K. et al.: Tertiary "hiperphosphatoninisn" accentuates hypophosphatemia and suppresses calcitriol levels in renal transplant recipients. Am. J. Transplant. 2007, 7, 1193. 10. Falsenfeld A.J., Rodrigues M., Aguilera-Tejero E.: Dynamics of parathyroid hormone secretion in health and secondary hyperparathyroidism. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2007, 2, 1283. 11. Fedak D., Bigaj K., Su³owicz W.: Czynnik wzrostu fibroblastów-23 (FGF-23). Czêœæ I. Rola w zaburzonym metabolizmie wapniowo-fosforanowym. Przeg. Lek. 2011, 68, 231. 12. Fliser D., Kollerits B., Neyer U. et al.: Fibroblast growth factor (FGF23) predicts progression of chronic kidney disease: the mild to moderate kidney disease (MMKD) study. J. Am. Soc. Nephrol. 2007, 18, 2600. 13. Fukagawa M., Nakanishi S., Kazama J.J.: Basic and clinical aspects of parathyroid hyperplasia in chronic kidney disease. Kidney Int. 2006, 70, S3. 14. Fukuda N., Tanaka H., Tominaga Y. et al.: Decreased 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor density is associated with more severe form of parathyroid hyperplasia in chronic uremic patients. J. Clin. Invest. 1993, 92, 1436. 15. Gogusev J., Duchambon P., Hory B. et al.: Depressed expression of calcium receptor in parathyroid gland tissue of patients with hyperparathyroidism. Kidney Int. 1997, 51, 328. 16. Gupta A., Winer K., Econs M.J. et al.: FGF-23 is elevated by chronic hyperphosphatemia. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004, 89, 4489. 17. Gutierrez O.M., Mannstadt M., Isakova T. et al.: Fibroblast growth factor 23 and mortality among patients undergoing hemodialysis. N. Engl. J. Med. 2008, 359, 584. 18. Gutierrez O., Isakova T., Rhee E. et al.: Fibroblast growth factor-23 mitigates hyperphosphatemia but accentuates calcitriol deficiency in chronic kidney disease. J. Am. Soc. Nephrol. 2005, 16, 2205. 19. Gutierrez O.M., Januzzi J.L., Isakova T.: Fibroblast growth factor 23 and left ventricular hypertrophy in chronic kidney disease. Circulation 2009, 119, 2545. 20. Hasegawa H., Nagano N., Urakawa I. et al.: Direct evidence for causative role of FGF23 in the abnormal renal phosphate handling and vitamin D metabolism in rats with early-stage chronic kidney disease. Kidney Int. 2010, 78, 975. 21. Imanishi Y., Inaba M., Nakatsuka K. et al.: FGF-23 in patients with end-stage renal disease on hemodialysis. Kidney Int. 2004, 65, 1943. 22. Imanishi Y., Kobayashi K., Kawata T. et al.: Regulatory mechanism of circulating fibroblast growth factor 23 in parathyroid disease. Ther. Apher. Dial. 2007, 11(Suppl. 1), S32. 23. Imura A., Tsuji Y., Murata M. et al.: Alpha-Klotho as a regulator of calcium homeostasis. Science 2007, 316, 1615. 24. Isakova T., Gutierrez O.M., Shah A. et al.: Postprandial mineral metabolism and secondary hyperparathyroidism in early CKD. J. Am. Soc. Nephrol. 2008, 19, 615. 25. Isakova T., Wolf M.S.: FGF23 or PTH: which comes first in CKD? Kidney Int. 2010, 78, 947. 26. Jean G., Terrat J.C., Vanel T. et al.: High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients. Nephrol. Dial. Transplant. 2009, 24, 2792. 27. Kazama J.J., Sato F., Omori K. et al.: Pretreatment serum FGF-23 levels predict the efficacy of calcitriol therapy in dialysis patients. Kidney Int. 2005, 67, 1120. 28. KDIGO Clinical Practice Guideline for the Diagnosis, Evaluation, Prevention and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD- MBD). Kidney Int. 2009, 76, S50. 29. Ketteler M., Biggar P.H.: As nature did not predict dialysis - what we can learn from FGF23 in end-stage renal disease? Nephrol. Dial. Transplant. 2009, 24, 2618. 30. Kifor O., Moore Jr F.D., Wang P. et al.: Reduced immunostaining for the extracellular Ca2+-sensing receptor in primary and uremic secondary hyperparathyroidism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996, 81, 1598. 31. Koh N., Fujimori T., Nishiguchi S. et al.: Severely reduced production of klotho in human chronic renal failure kidney. Biochrm. Biophys. Res. Commun. 2001, 280, 1015. 32. Komaba H., Goto S., Fujii H. et al.: Depressed expression of Klotho and FGF receptor 1 in hyperplastic parathyroid glands from uremic patients. Kidney Int. 2010, 77, 232. 33. Komaba H., Koizumi M., Fukagawa M.: Parathyroid resistance to FGF23 in kidney transplant recipients: back to the past or ahead to the future? Kidney Int. 2010, 78, 953. 34. Krajisnik T., Bjorklund P., Marsell R. et al.: Fibroblast growth factor-23 regulates parathyroid hormone and 1alpha-hydroxylase expression in cultured bovine parathyroid cells. J. Endocrinol. 2007, 195, 125. 35. Krajisnik T., Olauson H., Mirza M.A.I. et al.: Parathyroid Klotho and FGF-receptor 1 expression decline with renal function in hyperparathyroid patients with chronic kidney disease and kidney transplant recipients. Kidney Int. 2010, 78, 1024. 36. Krueger T., Westenfeld R., Ketteler M. et al.: Vitamin K deficiency in CKD patients: a modifiable risk factor for vascular calcification? Kidney Int. 2009, 76, 18. 37. Kumata C., Mizobuchi M., Ogata H. et al.: Involvement of alpha-klotho and fibroblast growth factor receptor in the development of secondary hyperparathyroidism. Am. J. Nephrol. 2010, 31, 230. 38. Kuro-o M.: Klotho in chronic kidney disease- what`s new? Nephrol. Dial. Transplant. 2009, 24, 1705. 39. Lafage-Proust M-H.: Does the downregulation of the FGF23 signaling pathway in hyperplastic parathyroid glands contribute to refractory secondary hyperparathyroidism in CKD patients? Kidney Int. 2010, 77, 390. 40. Larsson T., Nisbeth U., Ljunggren O. et al.: Circulating concentration of FGF-23 increases as renal function declines in patients with chronic kidney disease, but does not change in response to variation in phosphate intake in healthy volunteers. Kidney Int. 2003, 64, 2272. 41. Larsson T.E.: The role of FGF-23 in CKD-MBD and cardiovascular disease: friend or foe? Nephrol. Dial. 370 D. Fedak i wsp.

Transplant. 2010, 25, 1376. 42. Lee N.K., Sowa H., Hinoi E. et al.: Endocrine regulation of energy metabolism by skeleton. Cell 2007, 130, 456. 43. Levin A., Bakris G.L., Molitch M. et al.: Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, Calcium and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate kidney disease. Kidney Int. 2007, 71, 31. 44. Liu S., Tang W., Zhou J. et al.: Fibroblast growth factor 23 is a counter-regulatory phosphaturic hormone for vitamin D. J. Am. Soc. Nephrol. 2006, 17, 1305. 45. Marsell R., Krajisnik T., Goransson H. et al.: Gene expression analysis of kidney from transgenic mice expressing fibroblast growth factor-23. Nephrol. Dial. Transplant. 2008, 23, 827. 46. Mehrotra R., Kermah D.A., Salusky I.B. et al.: Chronic kidney disease, hypovitaminosis D, and mortality in the United states. Kidney Int. 2009, 76, 977. 47. Mirza M.A., Larsson A., Lind L. et al.: Circulating fibroblast growth factor-23 is associated with vascular dysfunction in the community. Atherosclerosis 2009, 205, 385. 48. Nakanishi S., Kazama J.J., Nii-Kono T. et al.: Serum fibroblast growth factor-23 levels predict the future refractory hyperparathyroidism in dialysis patients. Kidney Int. 2005, 67, 1171. 49. Negri A.L.: FGF23 in chronic kidney disease and kidney post-transplant patients. Nefrologia 2009, 29, 196. 50. Nishi H., Nii-Kono T., Nakanishi S. et al.: Intravenous calcitriol therapy increases serum concentrations of fibroblast growth factor-23 in dialysis patients with secondary hyperparathyroidism. Nephron Clin. Pract. 2005, 101, c94. 51. Okazaki T., Igarashi T., Kronenberg H.M.: 5`-Flanking region of the parathyroid hormone gene mediates negative regulation by 1,25-(OH)2 vitamin D3. J. Biol. Chem. 1988, 263, 2203. 52. Oliveira R.B., Cancela A.L.E., Graciolli F.G. et al.: Early control of PTH and FGF23 in normophosphatemic CKD patients: A new target in CKD-MBD therapy? Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2010, 5, 286. 53. Pande S., Ritter C.S., Rothstein M. et al.: FGF-23 and sfrp-4 in chronic kidney disease and post-renal transplantation. Nephron Physiol. 2006, 104, 23. 54. Pavik I., Jaeger P., Kistler A.D. et al.: Patients with autosomal dominant polycystic kidney disease have elevated fibroblast growth factor 23 levels and a renal leak of phosphate. Kidney Int. 2011, 79, 234. 55. Portale A.A., Booth B.E., Halloran B.P. et al.: Effect of dietary phosphorus on circulating concentrations of 1,25-dihydroxyvitamin D and immunoreactive parathyroid hormone in children with moderate renal insufficiency. J. Clin. Invest. 1984, 73, 1580. 56. Quarles L.D.: Endocrine functions of bone in mineral metabolism regulation. J. Clin. Invest. 2008, 118, 3820. 57. Rodrigues M., Fansenfeld A.J.: PTH, FGF-23 and early CKD. Nephrol. Dial. Transplant. 2008, 23, 3391. 58. Sato T., Tominaga Y., Ueki T. et al.: Total parathyroidectomy reduces elevated circulating fibroblast growth factor 23 in advanced secondary hyperparathyroidism. Am. J. Kidney Dis. 2004, 44, 481. 59. Shaikh A., Berndt T., Kumar R.: Regulation of phosphate homeostasis by the phosphatonins and other novel mediators. Pediatr. Nephrol. 2008, 23, 1203. 60. Shigematsu T., Kazama J.J., Yamashita T. et al.: Possible involvement of circulating fibroblast growth factor 23 in the development of secondary hyperparathyroidism associated with renal insufficiency. Am. J. Kidney Dis. 2004, 44, 250. 61. Shimada T., Kakitani M., Yamazaki Y. et al.: Targeted ablation og Fgf23 demonstrates an essential physiological role of FGF23 in phosphate and vitamin D metabolism. J. Clin. Invest. 2004, 113, 561. 62. Shimada T., Yamazaki Y., Takahashi M. et al.: Vitamin D receptor-independent FGF23 actions in regulating phosphate and vitamin d metabolism. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2005, 289, F1088. 63. Silver J., Naveh-Many T., Mayer H. et al.: Regulation by vitamin D metabolites of parathyroid hormone gene transcription in vivo in the rat. J. Clin. Invest. 1986,78, 1296. 64. Silver J., Naveh-Many T.: Phosphate and the parathyroid. Kidney Int. 2009, 75, 898. 65. Sitara D., Razzaque M.S., Hesse M. et al.: Homozygous ablation of fibroblast growth factor-23 results in hyperphosphatemia and impaired skeletogenesis, and reverse hypophosphatemia in Phexdeficient mice. Matrix. Biol. 2004, 23, 421. 66. Taniguchi M., Tokumoto M., Matsuo D. et al.: Persistent hyperparathyroidism in renal allograft recipients: vitamin D receptor, calcium-sensing receptor, and apoptosis. Kidney Int. 2006, 70, 363. 67. Tebben P.J., Singh R.J., Clarke B.L., Kumar R.: Fibroblast growth factor 23, parathyroid hormone, and 1?,25-dihydroxyvitamin D in surgically treated primary hyperparathyroidism. Mayo Clin. Proc. 2004, 79, 1508. 68. Tominaga Y., Tanaka T., Sato K. et al.: Pathophysiology, and indications for surgical treatment of renal hyperparathyroidism. Semin. Surg. Oncol. 1997, 13, 78. 69. Urena Torres P., Friedlander G., de Vernejoul M.C.: Bone mass does not correlate with the srum fibroblast growth factor 23 in hemodialysis patients. Kidney Int. 2008, 73, 102. 70. Van Husen M., Fischer A-K., Lehnhardt A. et al.: Fibroblast growth factor 23 and bone metabolism in children with chronic kidney disease. Kidney Int. 2010, 78, 200. 71. Weber T.J., Liu S., Indridason O.S., Quarles L.D.: Serum FGF23 levels in normal and disordered phosphorus homeostasis. J. Bone Miner. Res. 2003, 18, 1227. 72. Wesseling-Perry K., Pereira R.C., Sahney S. et al.: Calcitriol and doxercalciferol are equivalent in controlling bone turnover, suppressing parathyroid hormone, and increasing fibroblast growth factor- 23 in secondary hyperparathyroidism. Kidney Int. 2011, 79, 112. 73. Wesseling-Perry K.: FGF-23 in bone biology. Pediatr. Nephrol. 2010, 25, 603. 74. Yamashita T.: Biological activity of FGF-23 and pathophysiologic role in chronic kidney disease. Clin. Calcium 2004, 14, 760. 75. Yilmaz M.I., Sonmez A., Saglam M. et al.: FGF-23 and vascular dysfunction in patients with stage 3 and 4 chronic kidney disease. Kidney Int. 2010, 78, 679. 76. Zoccali C.: FGF-23 in dialysis patients: ready for prime time? Nephrol. Dial. Transplant. 2009, 24, 1078. 371