PRACE POGL DOWE. sercowo-naczyniow¹

Transkrypt

1 PRACE POGL DOWE Danuta FEDAK 2 Katarzyna BIGAJ 3 W³adys³aw SU OWICZ 1 Czynnik wzrostu fibroblastów-23 (FGF-23). Czêœæ III. Zale noœci pomiêdzy stê eniem FGF-23 a chorobowoœci¹ i œmiertelnoœci¹ sercowo-naczyniow¹ Fibroblast growth factor-23 (FGF-23). Part III. Relationship between FGF-23 serum concentration and cardio-vascular morbidity and mortality 1 Katedra i Klinika Nefrologii, Uniwersytet Jagielloñski, Collegium Medicum w Krakowie Kierownik: Prof. dr hab. med. W³adys³aw Su³owicz 2 Katedra Biochemii Klinicznej, Zak³ad Diagnostyki, Uniwersytet Jagielloñski, Collegium Medicum w Krakowie Kierownik: Dr hab. med. Bogdan Solnica 3 Oddzia³ Nefrologii ze Stacj¹ Dializ Szpitala Powiatowego w Chrzanowie Ordynator: Dr med. Maciej Kiersztejn Dodatkowe s³owa kluczowe: czynnik wzrostu fibroblastów-23 przewlek³a choroba nerek hemodializa przeszczep nerki usuniêcie przytarczyc œmiertelnoœæ sercowo-naczyniowa Additional key words: fibroblast growth factor-23 chronic kidney disease hemodialysis kidney transplantation parathyroidectomy cardio-vascular mortality Adres do korespondencji: Prof. dr hab. med. W³adys³aw Su³owicz Katedra i Klinika Nefrologii, Uniwersytet Jagielloñski, Kraków, ul. Kopernika 15c wladsul@mp.pl W I czêœci pracy przedstawiono budowê i mechanizm dzia³ania FGF-23 oraz czynniki reguluj¹ce jego sekrecjê. W II omówiono jego rolê w utrzymywaniu homeostazy fosforanowo-wapniowej w ró nych stadiach przewlek³ej choroby nerek (PChN), scharakteryzowano zachowanie siê stê eñ FGF-23 u chorych dializowanych, po usuniêciu nadczynnych przytarczyc oraz u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Celem obecnej czêœci pracy jest omówienie zale noœci pomiêdzy stê eniami FGF-23 a przerostem lewej komory serca, zwapnieniami naczyñ i zwiêkszon¹ chorobowoœci¹ i œmiertelnoœci¹ w grupie chorych z PChN. Dotychczasowy stan wiedzy na temat FGF-23 pozwala przypuszczaæ, e w przysz³oœci mo e on byæ wykorzystywany jako czu- ³y wskaÿnik wczesnych zaburzeñ gospodarki wapniowo-fosforanowej u chorych z PChN. In the 1 st part of this review dealing with FGF-23 its composition, mode of action, and regulatory mechanisms of its secretion were described. In the 2 nd part of this review, regulatory activity in the calcium-phosphate homeo-stasis in different stages of chronic kidney disease (CKD) including dialyzed patients, subjects after parathyreoidectomy and patients after kidney transplantation were characterized. The aim of this part was to analyze the relationship between FGF- 23 and left ventricular hypertrophy, vascular calcification and increased morbidity and mortality in patients with CKD. The current knowledge on FGF- 23 has lead to suspect that in the nearest future it may serve as sensitive marker of early calcium-phosphate disturbances in patients with CKD. FGF-23 a œmiertelnoœæ ogólna i sercowo-naczyniowa Zaburzenia w zakresie gospodarki wapniowo-fosforanowej (Ca-Pi) s¹ wczesnym powik³aniem obserwowanym u pacjentów z przewlek³¹ chorob¹ nerek (PChN), zwiêkszaj¹cym ryzyko zarówno dysfunkcji nerek [67,76], jak i chorób sercowo-naczyniowych [10,17,50]. Ich negatywny wp³yw na chorobowoœæ i œmiertelnoœæ sercowo-naczyniow¹ pacjentów z PChN, a szczególnie chorych pozostaj¹cych w 5 stadium choroby dobrze udokumentowany zosta³ [2,10,16,49]. W analizie ryzyka œmiertelnoœci sercowo-naczyniowej podkreœla siê rolê powstawania zwapnieñ naczyñ wieñcowych i/lub naczyñ obwodowych, które maj¹ szkodliwe konsekwencje dla pacjentów z PChN, chocia ich patogeneza nie zosta³a do koñca wyjaœniona [6,55]. Uwa a siê, e FGF- 23 jest zaanga owany w regulacjê metabolizmu mineralnego, który mo e w odpowiedzi wp³ywaæ na powstawanie zwapnieñ ektopowych. Nasrallach i wsp. [55] w badaniu obejmujacym 65 pacjentów HD i 15 osób kontrolnych wykazali, e stê enie FGF-23 by³o znacznie wy sze (1000x) u pacjentów HD ni w grupie kontrolnej i by³o niezale nie zwi¹zane z indeksem zwapnieñ w aorcie. Badano równie rolê surowiczych stê eñ FGF-23 w metabolizmie fosforanów i zwapnieñ naczyniowych u chorych hemodializowanych z cukrzyc¹ i bez cukrzycy. Wyniki wskazywa³y wprawdzie na zwi¹zek surowiczego stê enia FGF-23 z zaburzeniami metabolizmu wapniowo-fosforanowego, ale nie wykaza³y zwi¹zku FGF-23 ze zwapnieniami aorty zarówno u osób przewlekle dializowanych z cukrzyc¹ jak i bez cukrzycy [28,42]. Jean i wsp. [35] badali czynniki zwi¹zane z podwy szeniem stê enia FGF- 23 u pacjentów leczonych powtarzanymi hemodializami i czy istniej¹ zwi¹zki pomiêdzy stê eniem FGF-23 i prze yciem pacjentów. Przebadano 219 pacjentów dializowanych 3 x w tygodniu przez 5-8 godzin. Pacjenci dializowani d³ugimi sesjami mieli rzadko hiperfosfatemiê, ale to w³aœnie hiperfosfatemia pozostawa³a czynnikiem najsilniej koreluj¹cym ze stê eniem FGF-23. Potwierdzono ponadto zwi¹zek wysokiego stê e- 614 Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 9 D. Fedak i wsp.

2 nia FGF-23 ze œmiertelnoœci¹ i zwapnieniami naczyniowymi niezale nie od stê enia Pi [35], pomimo, e dializy o d³ugich sesjach skutkuj¹ lepsz¹ kontrol¹ hiperfosfatemii i mniejsz¹ koniecznoœci¹ stosowania leków wi¹ ¹cych fosforany [4,34]. Równie Gutierrez i wsp. [22] wykazali, e podwy szony poziom surowiczego FGF-23 by³ zwi¹zany ze wzrostem œmiertelnoœci w grupie 400 pacjentów hemodializowanych. Stwierdzili oni, e predykcyjnoœæ wysokich stê eñ FGF-23 zosta³a zachowana niezale nie od stê enia Pi, za wyj¹tkiem najwy szego kwartylu stê- eñ Pi (>5,5 mg/dl), który sam by³ zwi¹zany z 20% wzrostem ryzyka zgonu. Dostêpne modele zwierzêce pozwalaj¹ rzuciæ promieñ œwiat³a na analizowany problem dotycz¹cy mo liwego bezpoœredniego wp³ywu FGF-23 na morfologiê i funkcjê serca i naczyñ. Genetyczna ablacja Klotho u myszki (Klotho-null) skutkuje 2000-krotnym wzrostem akumulacji FGF-23 w stosunku do myszek kontrolnych [75]. Myszki pozbawione genu klotho charakteryzowa³y siê krótkim, bo 15 tygodniowym czasem ycia, po którym nastêpowa³a nag³a œmieræ, prawdopodobnie z powodu dysfunkcji wêz³a zatokowo-przedsionkowego [72]. Nie wiadomo czy wysokie stê enie FGF-23 u tych myszek per se powoduje dysfunkcjê serca i nag³¹ œmieræ. Molekularna analiza podobnych dzia³añ FGF-23/Klotho na poziomie serca/naczyñ pozwoli byæ mo e wyjaœniæ zdarzenia patologiczne prowadz¹ce do wzrostu œmiertelnoœci u pacjentów hemodializowanych w powi¹zaniu z czêsto ekstremalnie wysokimi stê eniami FGF-23. Warto wspomnieæ, e u pacjentów z PChN obserwuje siê znacznie obni on¹ ekspresja mrna dla Klotho [40]. Hsu i Wu [25] komentuj¹c badania Gutierreza i wsp. [22], podkreœlaj¹ jego wagê ze wzglêdu na du e wartoœci poznawcze w zakresie zrozumienia roli FGF-23 w fizjologii koœci i homeostazy mineralnej. Badano zale noœci pomiedzy FGF-23 a œmiertelnoœci¹ uwzglêdniajac wp³yw p³ci i chorób sercowo-naczyniowych w szwedzkiej kohorcie 229 mê czyzn dializowanych metod¹ DO i HD. W prostej analizie FGF- 23 nie by³ zwi¹zany z ryzykiem œmiertelnoœci w grupie chorych dializowanych, ale wp³yw FGF-23 na œmiertelnoœæ tych pacjentów móg³ byæ modyfikowany przez p³eæ i wystêpowanie chorób sercowo-naczyniowych oraz jak ju poprzednio wykazano, maskowany zaawansowan¹ hiperfosfatemi¹ [57]. Hiperfosfatemia, podwy szony poziom PTH i niedobór aktywnej witaminy D s¹ niezale nie zwi¹zane ze wzrostem œmiertelnoœci w PChN [2,79]. Poniewa FGF-23 jest hormonalnym regulatorem wszystkich tych czynników, mo e reprezentowaæ biomarker œwiadcz¹cy o zaburzonej gospodarce mineralnej, która jest zwi¹zana z prze- yciem pacjentów [12,24]. Zatem FGF-23 mo e stanowiæ nowy biomarker utrzymuj¹cego siê w czasie chaosu fosforanowego, parametr bardziej u yteczny ni pojedyncze oznaczenie stê enie fosforanów w surowicy. Relacje pomiêdzy FGF-23 a œmiertelnoœci¹ zosta³y potwierdzone w wielu badaniach [11,35,74], chocia nie we wszystkich wykazano zwi¹zek pomiêdzy stê eniami FGF- 23 a wystêpuj¹cymi zwapnieniami pozakostnymi [21,33,35,65]. W badaniu Mirza i wsp. [53] metod¹ rezonansu magnetycznego wyznaczono wskaÿnik mia d ycy ca³ego cia³a (total body atherosclerosis score - AS) u 306 osób w podesz³ym wieku, u których dodatkowo oznaczono FGF-23. W opracowanym modelu regresji ci¹g³ej FGF-23 by³ zwi¹zany ze wzrostem AS, a ten zwi¹zek by³ silniejszy u osób z GFR<60 ml/min/1,73 m 2 osi¹gaj¹c 6-krotny wzrost ilorazu szans (odds ratio, OR) w grupie z najwy szym AS mieszcz¹cych siê w najwy szym tetrylu stê enia FGF-23. Przedstawiono zatem, nowe dowody potwierdzaj¹ce zwi¹zek pomiêdzy stê- eniem surowiczego FGF-23 a ogólnoustrojow¹ mia d yc¹ (total body atherosclerosis) w populacji starszych osób i co warto podkreœliæ wykazano istnienie zale noœci przy prawid³owych wynikach wszystkich parametrów biochemicznych [53]. Wobec faktu, e zaburzenia w metabolizmie mineralnym s¹ zwi¹zane ze wzrostem ryzyka sercowo-naczyniowego i s¹ równie g³ówn¹ przyczyn¹ zwiêkszonej chorobowoœci i œmiertelnoœci w PChN [2,24] postawiono pytanie, czy wzrost FGF-23 mo e byæ bezpoœrednio zwi¹zany z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego. Aby zbadaæ tê hipotezê zaplanowano badanie przekrojowe, do którego w³¹czono oko³o 1000 mê czyzn i kobiet w wieku 70 lat yj¹cych w Uppsali w Szwecji. Wiêkszoœæ pacjentów pozostawa³o w 2 stadium PChN ze œrednim egfr oko³o 73 ml/ min/1,73m 2, zatem reprezentowali dogodny model zdrowych osobników we wczesnych stadiach PChN. Analizowano czy FGF-23 reprezentuje biomarker indukowanej fosforanami toksycznoœci sercowo-naczyniowej w populacji i mo e wystêpowaæ przy prawid³owej funkcji nerek. Zaobserwowano, e wy sze stê enia FGF-23 by³y zwi¹zane z kilkoma dynamicznymi pomiarami funkcji naczyñ: ocen¹ sztywnoœci naczyñ mierzon¹ prêdkoœci¹ rozchodzenia siê fali têtna oraz ocen¹ funkcji œródb³onka mierzon¹ inwazyjn¹ technik¹ na przedramieniu [51]. Analiza wykaza³a, e FGF-23 jest zwi¹zany z wczesnymi zmianami w funkcji naczyñ, które predysponuj¹ do zwiêkszonego ryzyka sercowo-naczyniowego. Przerost lewej komory serca (LVH) i zwapnienia naczyñ wieñcowych s¹ potencjalnymi czynnikami ryzyka œmiertelnoœci w PChN. Uwa a siê, e FGF-23 uczestniczy w patogenezie zarówno przerostu miêœnia sercowego jak i mia d ycy [52]. Aby sprawdziæ hipotezê, zak³adaj¹c¹ zwi¹zek podwy - szonych stê eñ FGF-23 i przerostu lewej komory serca oraz zwapnieñ naczyñ wieñcowych u pacjentów z PChN przeprowadzono badanie, w którym uczestniczy³o 162 osoby [21], u których metod¹ tomografii komputerowej oceniano masê lewej komory serca i stopieñ zwapnieñ naczyñ wieñcowych (coronary artery calcification - CAC). W analizie wieloczynnikowej (z poprawk¹ na wiek, spadek GFR, cukrzycê i nadciœnienie) wykazano, e zwiêkszony logarytm ze stê enia FGF-23 by³ niezale nie od stê enia Pi zwi¹zany ze wzrostem masy lewej komory serca i ryzykiem przerostu lewej komory, a dodatkowo ulega³ wzmocnieniu, gdy analizê ograniczono do pacjentów z PChN. Najwy szy tertyl stê enia FGF- 23 by³ zwi¹zany z 2,4- krotnie wiêkszym ryzykiem zwapnieñ naczyñ wieñcowych w porównaniu z najni szym tertylem, ale przedstawione zwi¹zki utraci³y znamiennoœæ w analizie wieloczynnikowej. Pozostaje do wyjaœnienia czy FGF-23 jest markerem czy czynnikiem uczestnicz¹cym w procesie przerostu miêœnia sercowego. Poniewa LVH jest potencjalnym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego i œmiertelnoœci [70], to nale y przypuszczaæ, e wzrost ryzyka œmiertelnoœci mo e siê realizowaæ przez wp³yw FGF-23 na masê lewej komory serca [21]. Dysfunkcja naczyñ, mia d yca i przerost lewej komory pog³êbiaj¹ siê stopniowo u pacjentów z obni onym GFR pomimo prawid³owego stê enia fosforanów, co mo e potwierdzaæ hipotezê, e FGF-23 ujawnia informacje o toksycznoœci zwi¹zanej z Pi, której nie mo na uzyskaæ zwyk³ymi pomiarami stê eñ fosforanów. Ix i wsp. [32] przebadali 792 pacjentów ze stabiln¹ chorob¹ sercowo-naczyniow¹ i prawid³ow¹ funkcj¹ nerek do umiarkowanej PChN. Badano zwi¹zek pomiêdzy egfr a stosunkiem albumina/kreatynina w moczu (ACR) oraz osoczowe stê enie FGF-23. Bardziej obni- ony egfr by³ zwi¹zany ze wzrostem stê- enia FGF-23, zmiana w stê eniu FGF-23 pojawia³a siê ze spadkiem GFR poni ej 90 ml/min/1,73m 2. Stê enie FGF-23 równie wzrasta³o przy albuminurii powy ej ACR=30 mg/g. Wykazano liniow¹ zale noœæ pomiêdzy ACR i FGF-23 niezale n¹ od GFR. Zatem niewielkie obni enie GFR albo wzrost ACR s¹ niezale nie zwi¹zane ze wzrostem stê enia FGF-23 u pacjentów z PChN i stabiln¹ chorob¹ sercowo-naczyniow¹. Wysokie ryzyko sercowo-naczyniowe u pacjentów z PChN mo e byæ zwi¹zane nie tylko z zaburzeniami mineralnymi ale i z istniej¹cym stanem zapalnym. Wykazano, e metaloproteinazy macierzy (MMP-2, MMP- 9) przyczyniaj¹ siê do przebudowy miêœnia sercowego i zwapnienia têtnic. Poziomy FGF-23 i MMP ulegaj¹ zmianie w PChN, jednak niewiele wiadomo na temat ich stosunku i powi¹zañ z chorobami uk³adu kr¹- enia. FGF-23 i MMP-2 by³y wy sze u pacjentów z PChN w porównaniu z osobami zdrowymi. FGF-23 wzrasta³ od 3 stadium PChN, natomiast stê enie MMP-2 wzrasta- ³o w 5 stadium PChN. FGF-23 by³ wy szy u pacjentów z chorob¹ sercowo-naczyniow¹ w wywiadzie. Przytoczone dane sugeruj¹ mo liwy zwi¹zek pomiêdzy FGF-23, MMP-2 i chorob¹ sercowo-naczyniow¹ w PChN [61]. W badaniach sekcyjnych stwierdzono, e podwy szone stê enia FGF-23 u pacjentów z PChN s¹ niezale nie zwi¹zane z przerostem miêœnia sercowego i dysfunkcj¹ œródb³onka po skorygowaniu tradycyjnych wskaÿników metabolizmu wapnia i fosforanów. W badaniach prospektywnych wysokie stê enie FGF-23 w surowicy zapowiada³o szybszy postêp choroby sercowo-naczyniowej u pacjentów z PChN nie dializowanych i zwiêkszon¹ œmiertelnoœæ u pacjentów przewlekle hemodializowanych [7,19]. Mechanizmy zwi¹zku miêdzy wzrostem FGF-23 a chorobowoœci¹, œmiertelnoœci¹ i przerostem lewej komory serca w PChN, niezale nie od wp³ywu na metabolizm fosforanów nie zosta³y zdefiniowane. Istnieje Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 9 615

3 mo liwoœæ relacji miêdzy FGF-23 a markerem zapalenia takim jak CRP, który jest predyktorem s³abych klinicznych wyników leczenia niedokrwistoœci w PChN. Zwiêkszone stê enie markerów stanu zapalnego, w tym bia³ka CRP, zosta³o udokumentowane w stadium 3-5 PChN. Wysuniêto hipotezê, e stan zapalny w PChN mo e mieæ wp³yw na produkcjê FGF-23 [48]. Celem oceny wartoœci prognostycznej wzrostu stê enia FGF-23 u pacjentów z mniej zaawanowan¹ PChN nie poddawanych hemodializoterapii przeprowadzono badanie obejmuj¹ce 149 pacjentów, u których oceniano punkty koñcowe: wyst¹pienie incydentu sercowo-naczyniowego, np. zawa³ serca, angioplastyka naczyn wieñcowych, udar, endarterektomia lub stentowanie têtnicy szyjnej, amputacja koñczyny dolnej (bezurazowa), angioplastyka/stentowanie têtnicy koñczyny dolnej lub œmieræ w ci¹gu 5 lat obserwacji. Na pocz¹tku i na koñcu badania oznaczano C-koñcowy fragment FGF-23. Podwy szone na pocz¹tku badania stê enia by³y zwi¹zane z bardziej zaawansowan¹ PChN oraz by³y predyktorem zdarzeñ sercowo-naczyniowych u pacjentów z PChN nie leczonych hemodializami [69]. Roos i wsp. [65] badali zwi¹zki pomiêdzy stê eniem FGF-23 i Fetuiny A a zwapnieniami naczyñ wieñcowych u pacjentów z prawid³ow¹ funkcj¹ nerek i wykazali, e osoczowe stê enia intact FGF-23 i Fetuiny A nie koreluj¹ z CAC, stopniem stenozy i obecnoœci¹ nieuwapnionej blaszki mia d ycowej u pacjentów z prawid³ow¹ funkcj¹ nerek. Parker i wsp. [60] badali zwi¹zek pomiêdzy stê eniem FGF-23, niedokarboksylowanego bia³ka MGP (ucmgp) i fetuiny A ze œmiertelnoœci¹ ogóln¹ i sercowo-naczyniow¹, poniewa zarówno FGF-23, ucmgp jak i fetuina A s¹ regulatorami metabolizmu mineralnego i inhibitorami zwapnieñ naczyniowych. Badanie wykonano w populacji 833 osób bez choroby nerek. Czas obserwacji wynosi³ 6 lat i wykazano, e wysokie stê enia FGF-23 i obni one ucmgp by³y niezale nie zwi¹zane ze wzrostem œmiertelnoœci i zdarzeñ sercowo-naczyniowych. FGF-23 jest bardziej czu³ym biomarkerem zaburzeñ gospodarki fosforanowej ni zwyk³e pomiary stê enia fosforanów we krwi [1,18,19,47]. Opieraj¹c siê na danych klinicznych i epidemiologicznych, mo na s¹dziæ, e FGF-23 to nie tylko biomarker wczesnych zmian w uk³adzie sercowo-naczyniowym spowodowanych zaburzeniami gospodarki mineralnej, ale bezpoœrednio uderza w ten uk³ad [45,46]. Poniewa Klotho nie ulega ekspresji ani w miokardium ani w naczyniach krwionoœnych, nie wydaje siê mo - liwe, aby dzia³a³ w tych miejscach jako hormon (endokrynnie). Istnieje hipoteza która mówi, e ponadfizjologiczne, a w³aœciwie farmakologiczne stê enia FGF-23 obecne u pacjentów dializowanych mog¹ indukowaæ niespecyficzne, niezale ne od Klotho sygna- ³owanie via receptor dla FGF. Receptor FGF R1 ulega ekspresji w sercu [26,46], aczkolwiek i ta hipoteza wymaga potwierdzenia. Interesujace jest, e pomimo wysokiego stê- enia FGF-23 u zwierz¹t klotho-null nie dochodzi do korekty hiperfosfatemii i utrzymuj¹ siê wysokie stê enia kalcytriolu [75]. Zaobserwowano równie, e pacjenci z wysokimi stê eniami FGF-23 z powodów innych ni choroba nerek, np. XLH (X-linked hypophosphatemic rickets/osteomalacia) i TIO (tumor-induced rickets/osteomalacia) s¹ nara eni na zwiêkszone ryzyko sercowonaczyniowe. Opieraj¹c siê na wynikach badañ mo na powiedzieæ, e FGF-23 jest potencjalnym inhibitorem mineralizacji kostnej, ale nie uwa a siê, aby by³ równie inhibitorem zwapnieñ naczyniowych, chocia wstêpne badania wykaza³y, e FGF-23 hamuje zwapnienia w miêœniach g³adkich naczyñ (VSMC) in vitro, szczególnie w miejscach objêtych zapaleniem, co czêsto siê obserwuje u pacjentów z PChN [59]. Skoro osteogenna transformacja VSMC mo e zachodziæ w blaszce mia d ycowej jest wysoce prawdopodobne, e FGF-23 mo e ulegaæ lokalnej ekspresji w uk³adzie sercowonaczyniowym. Ostatnio przeprowadzone badania nie potwierdzi³y jednak ekspresji FGF-23 w sercu ani aorcie u szczurów mocznicowych [66]. Czy poznanie funkcji FGF-23 mo e zmieniæ postêpowanie diagnostyczne i terapeutyczne w PChN. U ytecznoœæ oznaczeñ FGF-23. Badania epidemiologiczne wykaza³y, e stê enia Pi, PTH, 25(OH)D, 1,25(OH) 2 D s¹ predyktorami skutków klinicznych i s¹ zwi¹zane z œmiertelnoœci¹ ogóln¹ i sercowo-naczyniow¹ [16,37,79]. Ponadto badania zarówno obserwacyjne jak i interwencyjne wykaza³y zwi¹zek pomiêdzy ryzykiem zwapnieñ naczyniowych lub œmierci a doborem leków, które by³y tradycyjnie stosowane w celu leczenia choroby koœci (ró ne typy leków wi¹ ¹cych Pi i analogi witaminy D) [5,71,73]. Te badania wyraÿnie mog¹ zmieniæ praktykê kliniczn¹. W praktyce klinicznej rozszerzenie wiedzy na temat zaburzeñ metabolizmu mineralnego w PChN mo e poprawiæ diagnostykê tej choroby i zmodyfikowaæ w przysz³oœci jej leczenie. Odkrycie FGF-23 reprezentuj¹cego nowy czynnik o istotnym znaczeniu dla stê eñ Pi i rozwoju wtórnej nadczynnoœci przytarczyc (WNP) oraz wyst¹pienia powik³añ sercowo-naczyniowych, kostnych i progresji chorób nerek mo e przyczyniæ siê do intensyfikacji badañ w tym zakresie [7,39]. Potwierdzono, e stê enia FGF-23 mog¹ zostaæ obni one ograniczeniami dietetycznymi spo ycia fosforanów oraz stosowaniem leków obni aj¹cych wch³anianie Pi z przewodu pokarmowego, co mo e wp³ywaæ na zwolnienie progresji chorób serca we wczesnych stadiach PChN [5,41]. Analizowano 6-tygodniowe leczenie dwoma zwi¹zkami wi¹ ¹cymi fosforany (octanem wapnia i sevelamerem) oraz ich wp³yw na PTH i FGF-23 u pacjentów w 3-4 stadium PChN. Badanie potwierdzi³o pozytywne skutki wczesnego stosowania substancji wi¹ ¹cych fosforany na kontrolê PTH, co jednoczeœnie wskazuje na potrzebê badañ prospektywnych w celu potwierdzenia wp³ywu sevelameru na stê enie FGF-23 w surowicy i korzyœci z jego obni ania [58,77]. Uwa a siê równie, e aktywacja VDR (vitamin D receptor) mo e zwiêkszaæ, podczas gdy kalcymimetyki zmniejszaæ stê enie FGF-23. Taka rola kalcymimetyków mo e wyjaœniaæ, dlaczego kalcymimetyki paradoksalnie prowadz¹ do hiperfosfatemii u pacjentów w stadium 3 i 4 PChN [8,38]. W innych badaniach porównano cynakalcet i paricalcitol u szczurów z mocznic¹ indukowan¹ 5/6 nefrektomi¹ i klirensem kreatyniny równowa nym do pacjentów w stadium 3-4 PChN. U szczurów otrzymuj¹cych cynakalcet zaobserwowano tendencjê do obni ania FGF-23 [15]. Wykazano, e zarówno kalcytriol jak i kalcymimetyki mog¹ zwiêkszaæ ekspresjê VDR i CaR in vitro w modelu szczurów mocznicowych z WNP [3,64]. W jaki sposób wspó³czesne terapie wp³ywaj¹ na ekspresjê FGFR1 i Klotho w przytarczycach? Czy zwierzêce modele WNP indukowane niewydolnoœci¹ nerek pomog¹ lepiej zrozumieæ obserwacje kliniczne oraz kinetykê tych chorób [44]? Z prac Isakova i wsp. [29-31] wynika, e strategia redukcji prze³adowania Pi we wczesnych stadiach PChN drog¹ restrykcji dietetycznych lub stosowanie substancji wi¹ ¹cych Pi, które byæ mo e powinno siê wdra aæ nawet zanim zacznie wzrastaæ stê enie PTH mo e obni yæ stê enia FGF-23. Ponadto istnieje potencjalna mo liwoœæ zmniejszenia aktywnoœci biologicznej FGF- 23 poprzez stosowaniem swoistych przeciwcia³, co normalizuje poziom kalcytriolu. Sugeruje to, e strategie kliniczne polegaj¹ce na obni eniu FGF-23 mog¹ byæ krokiem naprzód w leczeniu tych chorych, czyli leczenie witamin¹ D w czasie, kiedy ju nast¹pi³ wzrost PTH powinno zostaæ zast¹pione proaktywn¹ strategi¹ polegaj¹c¹ na prewencji WNP. Uwa a siê, e wzrost stê enia FGF-23 w PChN wynika ze spadku klirensu nerkowego [27], mechanizmu kompensacyjnego w odpowiedzi na hiperfosfatemiê oraz na obci¹ enie dietetyczne fosforanami [1,14] lub leczenia kalcytriolem [56] a podwy szone stê enia FGF-23 mog¹ byæ dobrym predyktorem rozwijaj¹cej siê przysz³ej WNP u pacjentów poddawanych hemodializoterapii [13,54]. Proponuje siê, aby FGF-23 uznaæ za wa ny biomarker zwi¹zany z œmiertelnoœci¹ u pacjentów na wczesnych stadiach PChN, szczególnie wtedy, gdy stê enie FGF-23 wzrasta przed hiperfosfatemi¹ [20]. Postuluje siê równie istnienie toksycznoœci FGF-23, która mo e byæ przyczyn¹ œmierci nerkowej [22,63]. W oparciu o te obserwacje zwiêkszy³o siê zainteresowanie zwi¹zkiem podwy szonego spo ycia Pi w diecie, FGF-23 i skutkami klinicznymi u pacjentów z PChN. W dodatku leczenie aktywnymi metabolitami witaminy D stymuluje uwalnianie FGF-23 i te obserwacje stawiaj¹ nowe pytania dotycz¹ce optymalnego stosowania tych aktywnych metabolitów w leczeniu zaburzeñ kostnych i mineralnych w PChN [19]. Podsumowanie FGF-23 jest ostatnio odkrytym regulatorem metabolizmu wapniowo-fosforanowego. Podczas gdy inne znane FGF-y g³ównie dzia³aj¹ w sposób parakrynny, to FGF- 23 wywiera efekt systemowy. ¹cznie z kofaktorem Klotho, FGF-23 zwiêksza nerkowe wydalanie fosforanów i utrzymuje stê- enie Pi przez d³ugi okres w zakresie wartoœci prawid³owych. U pacjentów z PChN 616 Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 9 D. Fedak i wsp.

4 FGF-23 wzrasta wraz ze spadkiem funkcji nerek na d³ugo przed znacz¹cym wzrostem stê enia Pi we krwi [12]. Wzrost stê enia FGF-23 u pacjentów z PChN jest zwi¹zany nie tylko z WNP oporn¹ na leczenie witamin¹ D, ale jest równie zwi¹zany z przerostem miêœnia sercowego i dysfunkcj¹ œródb³onka po wystandaryzowaniu na tradycyjne markery metabolizmu wapniowo-fosforanowego. Badania prospektywne wykaza- ³y równie, e wysokie surowicze stê enia FGF-23 s¹ predyktorami szybkiej progresji choroby u pacjentów z PChN w okresie przeddializacyjnym oraz wzrostu œmiertelnoœci pacjentów dializowanych. FGF-23 mo e, zatem zostaæ wa nym celem terapeutycznym w leczeniu PChN [68]. Wzrost FGF-23 jest najbardziej czu³ym biomarkerem zaburzeñ gospodarki fosforanowej we wczesnych stadiach PChN, prawdopodobnie bardziej czu³ym ni hiperfosfatemia [23]. Je eli interwencje maj¹ce na celu obni enie FGF-23 poprawi¹ skutki kliniczne, to oznaczanie stê enia FGF-23 w PChN bêdzie wkrótce integraln¹ czêœci¹ praktyki klinicznej. Z perspektywy terapeutycznej, strategi¹ najwa niejsz¹ bêdzie ograniczenie fosforanów w diecie w celu obni enia FGF-23. Blokowanie FGF-23 mo e byæ atrakcyjn¹ perspektyw¹ dla pacjentów dializowanych, u których nadmiar FGF-23 jest œciœle zwi¹zany ze œmiertelnoœci¹, ale odgrywa mniejsza rolê w regulacji surowiczego Pi z powodu braku funkcji nerek. Ryzyko zaindukowania ciê kiej hipofosfatemii utrudnia u ycie przeciwcia³ anty FGF-23 u pacjentów w okresie przeddializacyjnym, u których FGF-23 zwiêksza nerkowe wydalanie fosforanów. Niskie dawki przeciwcia³ skutkuj¹ ca³kowitym przywróceniem stê enia kalcytriolu, podobnie do efektu wysokich dawek, ponadto niskie dawki podnosz¹ Pi w niewielkim stopniu, w przeciwieñstwie do dawek wysokich. Byæ mo e w przysz³oœci uda siê uniezale niæ te dwa efekty leczenia: normalizacjê kalcytriolu i hiperfosfatemiê. FGF-23 odgrywa g³ówn¹ rolê w metabolizmie mineralnym i kostnym. Rola ta zosta³a pierwotnie opisana przy okazji badañ chorób genetycznych i nabytych zwi¹zanych z krzywic¹ hipofosfatemiczn¹, ale najwiêkszego znaczenia klinicznego nabra³o odkrycie, e FGF-23 mo e mieæ znaczenie w leczeniu pacjentów z PChN. FGF-23 i jego regulatory produkowane s¹ w osteocytach kostnych i u pacjentów z PChN, stê enia FGF-23 wzrastaj¹ wraz ze spadkiem funkcji nerek. Jednym z mechanizmów jego wzrostu mo e byæ zmniejszone wydalanie przez nerki. Wzrost stê enia FGF-23 powoduje rozwój WNP i mo e byæ równie zwi¹zane z zaburzeniami mineralizacji szkieletu w populacji chorych z PChN. Zatem osteocyty okaza³y siê byæ komórkami endokrynnymi, które drog¹ ekspresji ró nych bia³ek wa nych dla metabolizmu mineralnego odgrywaj¹ kluczow¹ rolê w regulacji mineralizacji szkieletu. Zaburzenia w metabolizmie osteocytów nastêpuj¹ na bardzo wczesnych etapach PChN i jest bardzo prawdopodobne, e poœrednicz¹ w metabolizmie mineralnym u pacjentów nawet z bardzo ma³¹ dysfunkcj¹ nerek [36,43,78]. Badania nad regulacj¹ i funkcj¹ FGF-23 - czynnika fosfaturycznego i reguluj¹cego aktywn¹ witaminê D doprowadzi³o do odkrycia nowej roli tkanki kostnej jako narz¹du endokrynnego, w którym osteocyty produkuj¹ FGF-23, hormon uczestnicz¹cy w osi koœæ-nerki reguluj¹cej homeostazê fosforanów, witaminy D i mineraln¹. Ta oœ hormonalna stanowi now¹ konceptualn¹ podbudowê dla zrozumienia patogenezy, diagnostyki i leczenia zaburzeñ zwi¹zanych z hiperfosfatemi¹ i hipofosfatemi¹. Ponadto kontynuuj¹c badanie z³o onej biologii, regulacji i funkcji FGF-23 mo emy zyskaæ nowy wgl¹d w fizjologiê koœci i nerek [62]. Odkrycie FGF-23, który ³¹czy biologiê koœci i ogóln¹ równowagê mineraln¹ organizmu sta³o siê jednym z g³ównych prze³omów w nefrologii ostatniej dekady [9]. Piœmiennictwo 1. Antonucci D.M., Yamashita T., Portale A.A.: Dietary phosphorus regulates serum fibroblast growth factor-23 concentrations in healthy men. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006, 91, Block G.A., Klassen P.S., Lazarus J.M. et al.: Mineral metabolism, mortality, and morbidity in maintenance hemodialysis. J. Am. Soc. Nephrol. 2004, 15, Canaff L., Hendy G.N.: Human calcium-sensing receptor gene. Vitamin D response elements in promoters P1 and P2 confer transcriptional responsiveness to 1,25-dihydroxyvitamin D. J. Biol. Chem. 2002, 277, Charra B., Terrat J.C., Vanel T. et al.: Long thrice weekly hemodialysis: the Tassin experience. Int. J. Artif. Organs 2004, 27, Chertow G.M., Burke S.K., Raggi P.: Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemodialysis patients. Kidney Int. 2002, 62, Cianciolo G., La Manna G., Donati G. et al.: Coronary calcifications in end-stage renal disease patients: a new link between osteoprotegerin, diabetes and body mass index? Blood Purif. 2010, 29, Cozzolino M., Mazzafero S.: The fibroblast growth factor 23: a new player in the field of cardiovascular, bone and renal disease. Curr. Vasc. Pharmacol. 2010, 8, Cunnigham J., Danese M., Olson K. et al.: Effects of the calcimimetic cinacalcet HCl on cardiovascular disease, fracture, and helth-related quality of life in secondary hyperparathyroidism. Kidney Int. 2005, 68, Danziger J.: The bone-renal axis in early chronic kidney disease: an emerging paradigm. Nephrol. Dial. Transplant. 2008, 23, Dhingra R., Sullivan L.M., Fox C.S. et al.: Relations of serum phosphorus and calcium levels to the incidence of cardiovascular disease in the community. Arch. Intern. Med. 2007, 167, Drueke T.B.: Klotho, FGF23, and FGF receptors in chronic kidney disease: a yin-yang situation? Kidney Int. 2010, 78, Fedak D., Bigaj K., Su³owicz W.: Czynnik wzrostu fibroblastów-23 (FGF-23). Czêœæ I. Rola w zaburzonym metabolizmie wapniowo-fosforanowym. Przeg. Lek. 2011, 68, Fedak D., Bigaj K., Su³owicz W.: Czynnik wzrostu fibroblastów-23 (FGF-23). Czêœæ II. Rola w przewlek³ej chorobie nerek. Przeg. Lek. 2011, 68, Ferrari S.L., Bonjur J.P., Rizzoli R.: Fibroblast growth factor-23 relationship to dietary phosphate and renal phosphate handling in healthy young men. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005, 90, Finch J.L., Tokumoto M., Nakamura H. et al.: The effect of paricalcitol and cinacalcet on serum phosphate, FGF-23 and bone in rats with chronic kidney disease. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2010, 298, Foley R.N., Collins A.J., Herzog C.A. et al.: Serum phosphorus levels associate with coronary atherosclerosis in young adults. J. Am. Soc. Nephrol. 2009, 20, Go A.S., Chertow G.M., Fan D. et al.: Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N. Engl. J. Med. 2004, 351, Gupta A., Winer K., Econs M.J. et al.: FGF-23 is elevated by chronic hyperphosphatemia. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004, 89, Gutierrez O.M.: Fibroblast growth factor 23 and disordered vitamin D metabolism in chronic kidney disease: updating the "trade-off" hypothesis. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2010, 5, Gutierrez O., Isakova T., Rhee E. et al.: Fibroblast growth factor-23 mitigates hyperphosphatemia but accentuates calcitriol deficiency in chronic kidney disease. J. Am. Soc. Nephrol. 2005, 16, Gutierrez O.M., Januzzi J.L., Isakova T.: Fibroblast growth factor 23 and left ventricular hypertrophy in chronic kidney disease. Circulation 2009, 119, Gutierrez O.M., Mannstadt M., Isakova T. et al.: Fibroblast growth factor 23 and mortality among patients undergoing hemodialysis. N. Engl. J. Med. 2008, 359, Hasegawa H., Nagano N., Urakawa I. et al.: Direct evidence for causative role of FGF23 in the abnormal renal phosphate handling and vitamin D metabolism in rats with early-stage chronic kidney disease. Kidney Int. 2010, 78, Hsu C.: FGF-23 and outcomes research - when physiology meets epidemiology. N. Engl. J. Med. 2008, 359, Hsu H.J., Wu M.S.: Fibroblast growth factor 23: a possible cause of left ventricular hypertrophy in hemodialysis patients. Am. J. Med. Sci. 2009, 337, Hughes S.E.: Differential expression of the fibroblast growth factor receptor (FGFR) multigene family in normal human adult tissues. J. Histochem. Cytochem. 1997, 45, Imanishi Y., Inaba M., Nakatsuka K. et al.: FGF-23 in patients with end-stage renal disease on hemodialysis. Kidney Int. 2004, 65, Inaba N., Okuno S., Imanishi Y. et al.: Role of fibroblast growth factor-23 in peripheral vascular calcification in non-diabetic and diabetic hemodialysis patients. Osteopor. Int. 2006, 17, Isakova T., Guttierez O.M., Chang Y. et al.: Phosphorus binders and survival on hemodialysis. J. Am. Soc. Nephrol. 2009, 20, Isakova T., Gutierrez O.M., Shah A. et al.: Postprandial mineral metabolism and secondary hyperparathyroidism in early CKD. J. Am. Soc. Nephrol. 2008, 19, Isakova T., Gutierrez O.M., Wolf M.: A blueprint for randomized trials targeting phosphorus metabolism in chronic kidney disease. Kidney Int. 2009, 76, Ix J.H., Shlipak M.G., Wassel C.L., Whooley M.A.: Fibroblast growth factor-23 and early decrements in kidney function: the Heart and Soul Study. Nephrol. Dial. Transplant. 2010, 25, Jean G., Bresson E., Terrat J.C. et al.: Peripheral vascular calcification in long-haemodialysis patients: associated factors and survival consequences. Nephrol. Dial. Transplant. 2009, 24, Jean G., Chazot C., Charra B.: Hyper-phosphataemia and related mortality. Nephrol. Dial. Transplant 2006, 21, Jean G., Terrat J.C., Vanel T. et al.: High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients. Nephrol. Dial. Transplant. 2009, 24, Jonsson K.B.: The role of fibroblast growth factor 23 in renal disease. Nephrol. Dial. Transplant. 2005, 20, Kalantar-Zadeh K., Kuwae N., Regidor D.L. et al.: Survival predictability of time-varying indicators of bone disease in maintenance hemodialysis patients. Kidney Int. 2006, 70, Kalantar-Zadeh K., Shah A., Duong U. et al.: Kidney bone disease and mortality in CKD: revisiting the role of vitamin D, calcimimetics, alkaline phosphatase, and minerals. Kidney Int. 2010, 78(Suppl. 117), S KDIGO Clinical Practice Guideline for the Diagnosis, Evaluation, Prevention and Treatment of chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD- MBD). Kidney Int. 2009, 76, S Koh N., Fujimori T., Nishiguchi S. et al.: Severely reduced production of klotho in human chronic renal failure kidney. Biochem. Biophys. Res. Commun. Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 9 617

5 2001, 280, Koiwa F., Kazama J.J., Tokumoto A. et al.: Sevelamer hydrochloride and calcium bicarbonate reduce serum fibroblast growth factor 23 levels in dialysis patients. Apher. Dial. 2005, 9, Kojima F., Uchida K., Ogawa T. et al.: Plasma levels of fibroblast growth factor-23 and mineral metabolism in diabetic and non-diabetic patients on chronic hemodialysis. Int. Urol. Nephrol. 2008, 40, Komaba H., Fukagawa M.: FGF23-parathyroid interaction: implications in chronic kidney disease. Kidney Int. 2010, 77, Lafage-Proust M-H.: Does the downregulation of the FGF23 signaling pathway in hyperplastic parathyroid glands contribute to refractory secondary hyperparathyroidism in CKD patients? Kidney Int. 2010, 77, Larsson T.E.: The role of FGF-23 in CKD-MBD and cardiovascular disease: friend or foe? Nephrol. Dial. Transplant. 2010, 25, Liu L., Pasumarthi K.B., Padua R.R. et al.: Adult cardiomyocytes express functional high-affinity receptors for basic fibroblast growth factor. Am. J. Physiol. 1995, 268, H Magnusson P., Hansson S., Swolin-Eide D.: A prospective study of fibroblast growth factor-23 in children with chronic kidney disease. Scand. J. Clin. Lab. Invest. 2010, 70, Manghat P., Fraser W.D., Wierzbicki A.S. et al.: Fibroblast growth factor-23 is associated with C-reactive protein, serum phosphate and bone mineral density in chronic kidney disease. Osteoporos. Int. 2010, 21, Mathew S., Tustison K.S., Sugatani T. et al.: The mechanism of phosphorus as a cardiovascular risk factor in CKD. J. Am. Soc. Nephrol. 2008, 19, Mehrotra R., Kermah D.A., Salusky I.B. et al.: Chronic kidney disease, hypovitaminosis D, and mortality in the United states. Kidney Int. 2009, 76, Mirza M.A., Larsson A., Lind L. et al.: Circulating fibroblast growth factor-23 is associated with vascular dysfunction in the community. Atherosclerosis 2009, 205, Mirza M.A., Larsson A., Melhus H. et al.: Serum intact FGF23 associate with left ventricular mass, hypertrophy and geometry in an elderly population. Atherosclerosis 2009, 207, Mirza M.A.I., Hansen T., Johansson L. et al.: Relationship between circulating FGF23 and total body atherosclerosis in the community. Nephrol. Dial. Transplant. 2009, 24, Nakanishi S., Kazama J.J. Nii-Kono T. et al.: Serum fibroblast growth factor-23 levels predict the future refractory hyperparathyroidism in dialysis patients. Kidney Int. 2005, 67, Nasrallah M.M., El-Shehaby A.R., Salem M.M. et al.: Fibroblast growth factor-23 (FGF-23) is independently correlated to aortic calcification in hemodialysis patients. Nephrol. Dial. Transplant. 2010, 25, Nishi H., Nii-Kono T., Nakanishi S. et al.: Intravenous calcitriol therapy increases serum concentrations of fibroblast growth factor-23 in dialysis patients with secondary hyperparathyroidism. Nephron Clin. Pract. 2005, 101, c Olauson H., Quereshi A.R., Miyamoto T. et al.: Relation between serum fibroblast growth factor level and mortality in incident dialysis patients: are gender and cardiovascular mortality confounding the relationship? Nephrol. Dial. Transplant. 2010, 25, Oliveira R.B., Cancela A.L.E., Graciolli F.G. et al.: Early control of PTH and FGF23 in normophosphatemic CKD patients: A new target in CKD- MBD therapy? Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2010, 5, Pan Q.W., Ruan R.X., Wheeler D.A. et al.: Fibroblast growth factor-23 inhibits inflammation-induced calcification in vitro in human vascular smooth muscle cells. ASN Renal Week Parker B.D., Schurgers L.J., Brandenburg V.M. et al.: The associations of fibroblast growth factor 23 and undercarboxylated matrix gla protein with mortality in coronary artery disease: The Heart and Soul Study. Ann. Intern. Med. 2010, 152, Peiskerova M., Kalousova M., Krakochvilova M. et al.: Fibroblast growth factor 23 and matrixmetalloproteinases in patients with chronic kidney disease: are they associated with cardiovascular disease? Kidney Blood Press. Res. 2009, 32, Quarles L.D.: Endocrine functions of bone in mineral metabolism regulation. J. Clin. Invest. 2008, 118, Razzaque M.S.: Does FGF23 toxicity influence the outcome of chronic kidney disease? Nephrol. Dial. Transplant. 2009, 24, Rodrigues M.E., Almaden Y., Canadillas S. et al.: The calcimimetic R-568 increases vitamin D receptor expression in rat parathyroid glands. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2007, 292, F Roos M., Lutz J., Salmhofer H. et al.: Relation between plasma fibroblast growth factor-23, serum fetuin-a levels and coronary artery calcification evaluated by multislice computed tomography in patients with normal kidney function. Clin. Endocrinol. (Oxf) 2008, 68, Saji F., Shiizaki K., Shimada S. et al.: Regulation of fibroblast growth factor 23 production in bone in uremic rats. Nephron Physiol. 2009, 111, Schwarz S., Trivedi B.K., Kalandar-Zadeh K. et al.: Association of disorder in mineral metabolism with progression of chronic kidney disease. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2006, 1, Seiler S., Heine G.H., Fliser D.: Clinical relevance of FGF-23 in chronic kidney disease. Kidney Int. 2009, 114(Suppl.), S Seiler S., Reichart B., Roth D. et al.: FGF-23 and future cardiovascular events in patients with chronic kidney disease before initiation of dialysis treatment. Nephrol. Dial. Transplant. 2010, 25, Silberberg J.S., Barre P.E., Prichard S.S., Sniderman A.D.: Impact of left ventricular hypertrophy on survival in end-stage renal disease. Kidney Int. 1989, 36, Suki W.N., Zabaneh R., Cangiano J.L. et al.: Effects of sevelamer and calcium-based phosphate binders on mortality in hemodialysis patients. Kidney Int. 2007, 72, Takeshita K., Fujimori T., Kurotaki Y. et al.: Sinoatrial node dysfunction and early unexpected death of mice with a defect of klotho gene expression. Circulation 2004, 109, Teng M., Wolf M., Lowrie E. et al.: Survival of patients undergoing hemodialysis with paricalcitol or calcitriol therapy. N. Engl. J. Med. 2003, 349, Tonelli M., Sacks F., Pfeffer M. et al.: Relation between serum phosphate level and cardiovascular event rate in people with coronary disease. Circulation 2005, 112, Urakawa I., Yamazaki Y., Shimada T. et al.: Klotho converts canonical FGF receptor into a specific receptor for FGF23. Nature 2006, 444, Voormolen N., Noordzij M., Grootendorst D.C. et al. (The PREPARE Study Group): High plasma phosphate as a risk factor for decline in renal function and mortality in pre-dialysis patients. Nephrol. Dial. Transplant. 2007, 22, Wesseling-Perry K., Pereira R.C., Sahney S. et al.: Calcitriol and doxercalciferol are equivalent in controlling bone turnover, suppressing parathyroid hormone, and increasing fibroblast growth factor- 23 in secondary hyperparathyroidism. Kidney Int. 2011, 79, Westerberg P., Linde T., Wikstrom B. et al.: Regulation of fibroblast growth factor-23 in chronic kidney disease. Nephrol. Dial. Transplant. 2007, 22, Wolf M., Shah A., Gutierrez O. et al.: Vitamin D levels and early mortality among incident hemodialysis patients. Kidney Int. 2007, 72, Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 9 D. Fedak i wsp.