Ceftobiprol nowa cefalosporyna 5 generacji

TERAPIA I LEKI Ceftobiprol nowa cefalosporyna 5 generacji Dariusz Kurzynoga, Tadeusz Głąbski, Dorota Rusek Zakład Antybiotyków Modyfikowanych II Instytutu Biotechnologii i Antybiotyków w Warszawie Adres do korespondencji: Dariusz Kurzynoga, Zakład Antybiotyków Modyfikowanych II, Instytut Biotechnologii i Antybiotyków, ul. tarościńska 5, 02-516 Warszawa, e-mail: kurzynogad@iba.waw.pl Wstęp Coraz bardziej poważnym problemem służby zdrowia stają się zakażenia szpitalne antybiotyko-opornymi szczepami bakterii, w szczególności Gram-dodatnimi, takimi jak taphylococcus aureus, treptococcus pneumoniae czy Enterococcus spp. Często zakażenia taphylococcus aureus są oporne na metycylinę MRA (Methicillin resistant taphylococcus aureus). Dotyczy to zakażeń zarówno szpitalnych, jak i pozaszpitalnych. bie te grupy zakażeń gronkowcem są oporne na tradycyjne antybiotyki β-laktamowe. Bakterie gronkowca złocistego związane z zakażeniami pozaszpitalnymi są bardziej podatne na tetracykliny, klindamycynę i sulfonamidy. Bakterie związane z zakażeniami szpitalnymi są oporne na powyższe antybiotyki, a problemem staje się nawet oporność na wankomycynę i linezolid [1]. Wraz ze zwiększaniem się przypadków infekcji wywoływanych przez patogeny oporne na stosowane leki przeciwbakteryjne oraz z uwagi na małą ilość terapeutyków, ograniczającą się do wankomycyny, linezolidu i częściowo daptomycyny, dla pacjentów z poważnymi infekcjami wywoływanymi przez MRA i wielolekowooporne treptococcus pneumoniae narasta potrzeba znalezienia nowych skutecznych środków przeciwbakteryjnych, które potrafiłyby przełamywać obecne mechanizmy oporności. Takim antybiotykiem jest ceftobiprol. Jest to nowa, stosowana pozajelitowo, zaliczana do 5 generacji cefalosporyna, wykazująca wysokie powinowactwo do większości białek wiążących penicyliny PBP2a (penicillin-binding protein). Ceftobiprol (rycina 1) jest cefalosporyną 5 generacji o szerokim spektrum przeciwbakteryjnym przeciwko Gram-dodatnim zarodnikowcom, włączając w to metycylino-oporne taphylococcus aureus (MRA) i metycylino-oporne. epidermidis, penicylino-oporne. pneumoniae, Enterococcus faecalis, Gram-ujemne bakterie włączając AmpC-produkującą Escherichia coli i Pseudomonas aeruginosa, ale Ceftobiprole a new cephalosporin of 5 th generation ince 2008 in only 3 countries all over the world, namely Canada, witzerland and Ukraine, the first 5 th generation cephalosporin, an antibiotic with a wide range of antimicrobial activity ceftobiprole medocaril, has been registered. This is one of not so many antibiotics exhibitng activity against methicillin-resistant taphylococcus aureus strains (MRA), even those which are linezolid and vancomycin resistant, and against multidrug resistant treptococcus pneumoniae or Enterococcus spp.this antibiotic is applied with good effects in treatment of difficult skin and skin structure infections and in therapy of infections connected with diabetic foot disease, except bone infections. Keywords: cephalosporins, 5th generation, MRA, diabetic foot. Farm Pol, 2010, 66(1): 19-24 z wyłączeniem szczepów produkujących poszerzone spektrum β-laktamaz. Podobnie jak cefalosporyny 3 i 4 generacji, ceftobiprol wykazuje ograniczoną aktywność przeciwko anaerobom, takim jak Bacteroides fragilis i nie-fragilis Bacteroides spp. [2]. Jest on również używany do leczenia zakażeń związanych ze stopą cukrzycową (bez infekcji kości). Zespół stopy cukrzycowej należy do jednego z najpoważniejszych powikłań u ludzi chorych na cukrzycę. Zespół ten występuje w wyniku pogorszenia ukrwienia w stopie, która staje się niedotleniona i bardziej podatna na zakażenia drobnoustrojami. Występują w niej ogniska martwicy tkanek, które mogą być przyczyną zakażeń innych części kończyny. Zjawisko to może być przyczyną amputacji kończyny dolnej. Zespół stopy cukrzycowej pojawia się u 6 10% populacji chorych na cukrzycę. Zakażenia te są trudne do leczenia dostępnymi antybiotykami [3]. truktura i właściwości Wzór sumaryczny: C 20 22 8 6 2 Masa cząsteczkowa: 534,57 19

2 A Coraz poważniejszym problemem służby zdrowia stają się zakażenia szpitalne antybiotyko-opornymi szczepami bakterii, szczególni Gram-dodatnimi, takimi jak taphylococcus aureus, treptococcus pneumoniae czy Enterococcus spp. Często zakażenia taphylococcus aureus są oporne na metycylinę MRA (Methicillin resistant taphylococcus aureus). 2 7 3 C Ca Rycina 1. Wzór strukturalny ceftobiprolu [4] Rycina 2. ól sodowa medokarilu ceftobiprolu Rycina 3. Grupa (5-metylo-2-okso-1,3-dioksol-4-ilo)- -metoksykarbonylowa azwa systematyczna: Kwas (6R,7R)-7-[[2-(5- amino-1,2,4-tiadiazol-3-ilo)-2-[(z)-hydroksyimino] acetylo]amino]-8-okso-3-[(e)-[2-okso-1-[(3)- pirolidyn-3-ylo]- pirolidyn -3-ylideno]metylo]-5-tia-1- azabicyklo[4.2.0]okt-2-eno-2-karboksylowy. Ceftobiprol posiada resztę oksyiminoaminotiadiazolilową (A) przyłączoną do grupy 7-aminowej układu cefalosporynowego, zaś w pozycji 3 resztę pochodnej winylopirolidynowej (B). Występujący w pozycji 7 tej cefalosporyny podstawnik oksyiminoaminotiadiazolilowy jest odpowiedzialny za stabilność przeciwko wielu penicylinazom i szerokiemu spektrum β-laktamaz, zaś grupa pochodnej winylopirolidynowej wspomaga wiązanie do PBP2a u metycylino-opornych gronkowców [2, 5]. Ponieważ sam ceftobiprol jest nierozpuszczalny w wodzie, jako postać dożylną tego antybiotyku (stosowaną we wlewach) stosuje się jego prolek sól sodową medokarilu ceftobiprolu (rycina 2) [6]. C 3 B C C 3 Wzór sumaryczny: C 26 25 8 a 11 2 Masa cząsteczkowa: 712,64 azwa: ól sodowa kwasu (6R,7R)-7-[[2-(5- amino-1,2,4-tiadiazol-3-ilo)-2-[(z)-hydroksyimino] acetylo]-amino]-3-[1-[(3)-1-[(5-metylo-2-okso-1,3- dioksol-4-ilo)- metoksykarbonylo]pirolidyn-3-ylo]-2- oksopirolidyn-3-ylideno]metylo]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo [4.2.0] okt-2-eno-2-karboksylowego. Reszta C na rycinie 2 jest grupą (5-metylo-2-okso-1,3-dioksol-4-ilo)-metoksykarbonylową przedstawioną na rycinie 3. ól sodowa medokarilu ceftobiprolu jest rozpuszczalnym w wodzie prolekiem ceftobiprolu opracowanym przez dwie firmy Basilea Pharmaceutica i Johnson & Johnson. Jest on pirolidynonową cefalosporyną posiadającą szerokie spektrum aktywności wobec Gram-dodatnich, Gram-ujemnych i beztlenowych organizmów, z unikalną jak dla cefalosporyny aktywnością wobec metycylino-opornych i wankomycyno-opornych gronkowców. Antybiotyk ten jest pretendentem do stosowania w nabytych szpitalnych zapaleniach płuc, zapaleniach płuc wymagających hospitalizacji, w gorączce i neutropenii u pacjentów otrzymujących chemioterapię, w skomplikowanych zakażeniach skóry i struktury skóry. Ceftobiprol został w czerwcu 2008 r. zarejestrowany w Kanadzie pod nazwą Zeftera, w listopadzie 2008 r. w zwajcarii pod nazwą Zevtera oraz w grudniu 2008 r. na Ukrainie jako Zeftera i w tych krajach dopuszczony do stosowania w lecznictwie zamkniętym [7]. trzymywanie medokarilu ceftobiprolu jest złożoną syntezą składającą się z 3 głównych etapów. W pierwszym etapie (ETAP I) syntezy przeprowadza się reakcję pochodnej 3-hydroksymetylowej kwasu 7-AC rozpuszczonej w DMF w obecności tetrametyloguanidyny (TMG) z estrem -benzotiazol-2-ilowym kwasu (Z)-(5-amino-1,2,4- tiadiazol-3-ilo)-tritylooksyiminotiooctowego, a następnie zabezpiecza się grupę karboksylową w reakcji z difenylodiazometanem (ochrona benzhydrylowa). W następnym etapie syntezy (ETAP II) utlenia się grupę 3-hydroksymetylową w produkcie pośrednim w mieszaninie tetrahydrofuranu i dichlorometanu za pomocą dwutlenku manganu, otrzymując ester benzhydrylowy kwasu 7-[2-(5-amino-1,2,4- tiadiazol-3-ilo)-2-tritylooksyiminoacetyloamino]-3-formylo-8-okso-5-tia-1-aza-bicyklo- [4.2.0] okt-2-eno-2-karboksylowego. statni etap syntezy polega na podstawieniu łańcucha bocznego w pozycji 3, usunięciu ochrony benzhydrylowej i utworzeniu ceftobiprolu medokarilu (ETAP III). chematyczny przebieg powyższej syntezy przedstawiono na rycinie 4. 20

TERAPIA I LEKI Działanie ceftobiprolu w porównaniu z terapią kombinowaną wankomycyną z ceftazydymem W tabeli 1 zestawiono porównanie skuteczności (%) mikrobiologicznej eradykacji wybranych szczepów bakterii przy pomocy ceftobiprolu oraz kombinowanej terapii wankomycyną z ceftazydymem [2]. Po jednorazowej, trwającej 30 minut dawce, maksymalne stężenie we krwi było obserwowane pod koniec podawania tego antybiotyku. Wiązanie ceftobiprolu przez proteiny plazmy (albuminy i glikoproteiny) wynosi 16%. W celu eradykacji organizmów Gram-ujemnych potrzebne są większe dawki antybiotyku albo jego częstsze podawanie (niż w przypadku organizmów Gram-dodatnich). 2 C 2 ETAP I ETAP II + R 2 1. TMG/DMF 2. C(C 6 5 ) 2 2 Mn 2 /C 2 Cl 2 /TF CR 1 R R=C(C 6 5 ) 3 R 1 =C(C 6 5 ) 2 Metabolizm ceftobiprolu Medokaril ceftobiprolu (rycina 5) jest szybko przekształcany do aktywnego leku, diacetylu i dwutlenku węgla za pomocą esteraz plazmy. Znikome ilości ceftobiprolu są przekształcane w wyniku hydrolizy do metabolitu z otwartym pierścieniem. Większość ceftobiprolu jest wykrywana w moczu w postaci niezmienionej (83%) z małą ilością proleku (0,3%) i metabolitu z otwartym pierścieniem (0,8%). Ceftobiprol jest przede wszystkim eliminowany z organizmu z moczem, największe stężenie tego leku w moczu jest obserwowane po 2 godzinach od chwili rozpoczęcia podawania. Średni klirens ceftabiprolu waha się w zakresie 4,1 5,1 l/h. Ceftabiprol nie jest metabolizowany w wątrobie. chemat reakcji powstawania metabolitu z otwartym pierścieniem przedstawiono na rycinie 5. Mechanizm działania ceftobiprolu 2 2 ETAP III C R Br - + Ph 3 P 1. t-buk/tf CR 1 2. C/CF 3 C/C 2 Cl 2 C 3 C 3 Ceftobiprol reaguje gwałtownie z białkami wiążącymi penicyliny (PBP2a), tworząc stabilny acylowo-enzymatyczny kompleks [10]. Podstawnik winylopirolidynowy w pozycji 3 zapoczątkowuje wiązanie do białka PBP2a w przypadku metycylino-opornych gronkowców [5]. Cząsteczka ceftobiprolu jest umiejscowiona głęboko wewnątrz aktywnej strony kompleksu acylowo-enzymatycznego wytworzonego z PBP2a, gdzie tworzy kilka wiązań wodorowych i oddziaływuje hydrofobowo. Dodatkowe oddziaływania prawdopodobnie powodują podwyższoną stabilność kompleksu acylowo-enzymatycznego z ceftobiprolem, porównywanego do kompleksów wytwarzanych z innymi β-laktamami, które są nieaktywne wobec MRA. Wspomniany stabilny acylowo-enzymatyczny kompleks ceftobiprolu z PBP2a jest wyznacznikiem oporności β-laktamów na MRA. Ten fakt Rycina 4. chemat syntezy medokarilu ceftobiprolu [8] włącznie z potencjalnym hamowaniem normalnym β-laktamów, związanym z czułością białek wiążących penicyliny, powoduje jego doskonałą aktywność przeciwko gronkowcom. Tabela 1. Porównanie skuteczności (%) mikrobiologicznej eradykacji wybranych szczepów bakterii przy pomocy ceftobiprolu oraz kombinowanej terapii wankomycyną z ceftazydymem Bakteria Ceftobiprol Wankomycyna + Ceftazydym. aureus (MA) 91% 92%. aureus (MRA) 87% 80% E. coli 89% 92% P. aeruginosa 87% 100% 21

Farmakokinetyka 2 Ca medokaril ceftobiprolu C 2 + Diacetyl Acetoina 2,3-Butanodiol Absorpcja Ceftobiprol jest dostępny do stosowania jedynie w formie pozajelitowej. tężenie ceftobiprolu we krwi po 30 minutowej infuzji dla dawki 500 mg wynosi 35,5 μg/ml, a dla dawki 750 mg jest ono wyższe i wynosi 59,6 μg/ml [2]. 2 C ceftobiprol C 2 Wydalanie Ceftobiprol jest w pierwszej kolejności wydalany w postaci niezmienionej z moczem. ajwiększe stężenie leku w moczu zaobserwowano po 2 godzinach po rozpoczęciu infuzji i jest ono związane z użytą dawką [9]. Probenecyd nie wpływa na usuwanie ceftobiprolu. 2 otwarcie pierścienia β-laktamowego C Rycina 5. Metabolizm medokarilu ceftobiprolu in vitro i in vivo [9] W tabelach 2, 3 i 4 zestawiono porównanie aktywności ceftobiprolu wobec bakterii Gram-dodatnich, Gram-ujemnych i beztlenowych w porównaniu z innymi cefalosporynami 3 generacji (cefotaksym, ceftriakson, ceftazydym) i 4 generacji (cefepim). Działania niepożądane Często mogą wystąpić nudności, wymioty, bóle głowy i zaburzenia smakowe (posmak karmelu) określane jako łagodne. Występują również nieznaczne zmiany w obrazie laboratoryjnym krwi (podwyższony poziom kreatyniny i zwiększony poziom aminotransferazy alaninowej) [2]. Środki ostrożności i interakcje adwrażliwość na penicyliny, ciąża i laktacja, wiek poniżej 18 lat i pacjenci z uszkodzonymi nerkami i wątrobą. Ceftobiprol, podobnie jak inne antybiotyki, wpływa na normalną, fizjologiczną florę bakteryjną i dlatego może podwyższać ryzyko zakażeń C. difficile. Możliwe są interakcje z warfaryną i innymi lekami, które mogą zmieniać eliminację ceftobiprolu, wytwarzając toksyczne środowisko dla organizmu [5]. Tabela 2. Aktywność in vitro (w mg/l) ceftobiprolu i innych cefalosporyn wobec Gram-dodatnich bakterii tlenowych [2] Bakteria Ceftobiprol Cefotaksym Ceftriakson Ceftazydym Cefepim. aureus M. aureus MR. epidermidis M. epidermidis MR 0,5 0,5 2 2 4 4 16 16 4 4 1 2 >32 >32 >32 >32 >64 >64 >64 >64 0,5 0,5 8 32 8 32 16 32 4 32 1 2 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 Enterococcus feacalis 0,5 4 >32 >32 >32 >32 >64 >64 >64 >64 E. faecium >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32. pneumoniae P. pneumoniae PI. pneumoniae PR 0,015 0,015 0,015 0.06 0,015 0,06 2 8 0,03 0,06 0,06 0,12 0,25 1 0,25 1 8 16 0,5 1 0,25 0,25 1 2 1 4 8 16 1 2 gdzie: M=metycylino-wrażliwy; MR=metycylino-oporny; P=penicylino-wrażliwy; PI=penicylino-średniowrażliwy (dla wykazującego MIC=0,12-1 mg/l); PR=penicylino-oporny 22

TERAPIA I LEKI Tabela 3. Aktywność in vitro (w mg/l) ceftobitrolu i innych cefalosporyn wobec Gram-ujemnych bakterii tlenowych [2] Bakteria Ceftobiprol Cefotaksym Ceftriakson Ceftazydym Cefepim aemophilus influenzae 0,06 0,06 0,008 0,03 0,008 0,03 0,12 0,25 0,06 0,12 Moraxella catarrhalis 0,06 0,5 0,12 0,5 0,12 0,5 0,25 0,5 0,5 2 Escherichia coli 0,03 0,06 0,25 0,25 0,25 0,25 0,12 0,25 0,12 0,12 E. coli (AmpC) 0,06 0,06 16 32 16 32 32 32 0,12 0,12 E. coli (EBL) 32 >32 32 >32 32 >32 16 >32 4 >16 Klebsiella oxytoca 0,03 0,06 0,25 0,25 0,25 0,25 2 2 0,12 0,12 K. pneumoniae 0,03 0,06 0,25 0,25 0,25 0,25 2 2 0,12 0,12 K. pneumoniae (EBL) >32 >32 >32 >32 >32 >32 >16 >16 4 >16 Proteus mirabilis 0,015 0,03 0,25 0,5 0,25 0,5 2 2 0,12 0,5 erratia spp. 0,06 0,5 0,25 8 0,25 8 2 8 0,12 0,5 Actinobacter spp. 32 >32 8 32 >32 >32 >16 >16 >16 >16 Pseudomonas aeruginosa 2 8 32 >64 >64 >64 2 8 2 16 almonella spp. 0,03 0,03 0,25 4 0,25 8 2 8 0,12 0,5 higella spp. 0,03 0,03 0,25 0,25 0,25 0,25 2 2 0,12 0,12 Burkholderia cepacia 8 64 16 64 16 64 16 16 8 32 tenotrophomonas maltophilia >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 gdzie: aemophilus influenzae zawiera szczepy produkujące β-laktamazy. EBL rozszerzone spektrum β-laktamazy Tabela 4. Aktywność in vitro ceftobiprolu (w mg/l) i innych cefalosporyn wobec bakterii beztlenowych [2] Bakteria Ceftobiprol Cefotaksym Ceftriakson Ceftazydym Cefepim Bacteroides fragilis 16 >128 4 32 8 64 32 >128 64 >128 Inne Bacteroides spp. 16 >128 4 64 8 >128 64 >128 32 128 Clostridium difficile 4 8 32 64 32 64 64 64 64 64 C. perfringens 0,016 0,016 2 4 2 8 4 16 4 8 Fusobacterium spp. 0,12 8 0,12 2 0,12 4 2 64 1 8 Prevotella spp. 0,12 >128 0,5 16 0,5 32 2 32 2 32 Veillonella spp. 0,5 >128 0,25 4 0,25 4 4 16 1 8 Dozowanie Ceftobiprol jest podawany we wlewach dożylnych. pierając się na danych farmakokinetycznych i farmakodynamicznych stosuje się poniższe dozowanie: w przypadku udokumentowanych zakażeń skóry i struktury skóry (ci) bakteriami Gram-dodatnimi stosuje się dawkę 500 mg, co 12 h, przy 1-h infuzji przez 7 14 dni; kiedy wykrywane są zakażenia bakteriami Gram-ujemnymi (włączając w to zakażenia stopy cukrzycowej), stosuje się 500 mg, co 8 h (2-h infuzja) przez 7 14 dni [5]. Badania kliniczne Badania nad zakażeniami skóry i jej struktury oporną bakterią. aureus (TRAU) randomizowane, podwójnie ślepe, dotyczyły pacjentów ze skomplikowanymi zakażeniami skóry i jej struktury, w których zakażenia bakteriami Gram-dodatnimi były udokumentowane lub podejrzanymi w wyniku badań mikroskopowych. Udział w badaniach brało 784 pacjentów (58% mężczyzn, średnia wieku 47 lat) w tym 48% mających ropnie i 33% infekcje ran [11]. Średni czas kuracji wynosił 8,5 doby. W porównaniu z kombinowaną terapią wankomycyną z ceftazydymem procent wyleczonych pacjentów wynosił 91% w odniesieniu do 90% wyleczonych terapią kombinowaną. dsetek wyleczonych pacjentów z infekcjami stopy cukrzycowej wynosił 86, w porównaniu z 82% leczonych terapią kombinowaną. topień klinicznego wyleczenia ceftobiprolem Ceftobiprol jest cefalosporyną 5 generacji o szerokim spektrum przeciwbakteryjnym przeciwko Gram-dodatnim zarodnikowcom, włączając w to metycylino-oporne taphylococcus aureus (MRA) i metycylino-oporne. epidermidis, penicylinooporne. pneumoniae, Enterococcus faecalis, Gram- -ujemne bakterie, włączając AmpC-produkującą Escherichia coli i Pseudomonas aeruginosa, ale z wyłączeniem szczepów produkujących poszerzone spektrum β-laktamaz. 23

pacjentów z MRA wynosił 91%, w porównaniu do 86% leczonych terapią kom binowaną. Podsumowanie Ceftobiprol jest pierwszą cefalosporyną 5 generacji, o szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego, włączając w to izolaty metycylino-opornego (MRA) gronkowca złocistego i jest głównie stosowany w skomplikowanych zakażeniach skóry i jej struktury. Znalazł on również zastosowanie w leczeniu zakażeń związanych ze stopą cukrzycową z wyłączeniem zakażeń kostnych. kuteczność terapii ceftobiprolem jest większa od skuteczności terapii kombinowanej wankomycyną z ceftazydymem. trzymano: 2009.10.19 Zaakceptowano: 2009.11.10 Piśmiennictwo 1. ryniewicz W.: Epidemiology of MRA. Infection. 1999, 27 uppl. 2:13. 2. Zhanel G. G., Lam A., chweizer F., Thomson K., Walkty A., Rubinstein E., Gin A.., oban D. J., orredin A. M., Karlowsky J. A.: Ceftobiprole A Review of a Broad-pectrum and Anti-MRA Cephalosporin. Am. J. Clin. Dermatol. 2008, 9:245. 3. http: //www.choroby.senior/stopa-cukrzycowa. 4. http: //pubchem.ncbi.nlm.nih.gov.: hasło ceftobiprole (stan z 09.2009). 5. Anderson. D., Gums J. G.: Ceftobiprole: An Extended-pectrum Anti-Methicillin-Resistant taphylococcus aureus Cephalosporin. The Annals of Pharmacotherapy. 2008, 42:806. 6. http: //pubchem.ncbi.nlm.nih.gov.: hasło ceftobiprole medocaril (stan z 09.2009). 7. http: //www.drugdevelopment-technology.com.: Ceftobiprole-Injectable Anti-MRA Cephalosporin Antibiotic (stan z 09.2009). 8. ebeisen P., ilpert., umm R.: Zgłoszenie patentowe, W 01/90111 A1. 9. Murthy B., chmitt-offmann A.: Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Ceftobiprole, An Anti-MRA Cephalosporin with Broad- pectrum Activity. Clin. Pharmacokinet. 2008, 47:21. 10. Lovering A., Danel F., Page M. G. P., trynadka. J.: Mechanism of action of ceftobiprole: structural basis for anti-mra activity, Poster 1586, ECCMID 2006. 11. Del Pozo J. L., Patel R.: Ceftobiprole medocaril: a new generation β-lactam. Drugs of Today. 2008, 44:801. 24