PRACA POGLĄDOWA MUKORMYKOZA CZY ASPERGILOZA PŁUCNA? TRUDNOŚCI DIAGNOSTYCZNO-TERAPEUTYCZNE U DWOJGA DZIECI Z OSTRĄ BIAŁACZKĄ LIMFOBLASTYCZNĄ PULMONARY MUCORMYCOSIS OR ASPERGILLOSIS? THERAPEUTIC DIFFICULTIES IN TWO CHILDREN TREATED FOR ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKAEMIA NINELA IRGA-JAWORSKA Klinika Pediatrii, Onkologii i Hematologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego m m Ninela Irga-Jaworska Klinika Pediatrii, Onkologii i Hematologii, Gdański Uniwersytet Medyczny ul. Dębinki 7, 80-210 Gdańsk Tel.: 58 349 28 76 nirga@gumed.edu.pl Wpłynęło: 27.11.2018 Zaakceptowano: 21.12.2018 Opublikowano on-line: 31.12.2018 Cytowanie: Irga-Jaworska Ninela. Mukormykoza czy aspergiloza płucna? Trudności w ich rozróżnieniu oraz leczeniu dwojga dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną. Zakażenia XXI wieku 2018;1(6):285 290. 10.31350/zakazenia/2018/6/Z2018044 Copyright by MAVIPURO Polska Sp. z o.o., Warszawa, 2018. Wszystkie prawa zastrzeżone. Żadna część niniejszej publikacji nie może być powielana i rozpowszechniana w jakiejkolwiek formie i w jakikolwiek sposób bez zgody wydawcy. STRESZCZENIE: Inwazyjna choroba grzybicza płuc stanowi istotny problem kliniczny u dzieci leczonych z powodu schorzeń rozrostowych układu krwiotwórczego. Różnicowanie pomiędzy aspergilozą i mukormykozą płucną jest niezwykle istotne z uwagi na odmienną strategię terapeutyczną oraz sposób monitorowania efektów leczenia. W pracy przedstawiono trudności diagnostyczno-terapeutyczne u dwojga dzieci leczonych z powodu ostrej białaczki limfoblastycznej, u których rozpoznano inwazyjną chorobę grzybiczą płuc. SŁOWA KLUCZOWE: aspergiloza, mukormykoza, ostra białaczka limfoblastyczna, dzieci ABSTRACT: Invasive pulmonary fungal disease is a significant clinical problem in children treated for haematological malignancies. Differentiation between pulmonary aspergillosis and mucormycosis is crucial due to distinctive therapeutic strategy and methods of monitoring of treatment results. This paper presents diagnostic and therapeutic difficulties in two children treated for acute lymphoblastic leukaemia who were diagnosed with invasive pulmonary fungal disease. KEY WORDS: aspergillosis, mucormycosis, acute lymphoblastic leukaemia, children WSTĘP Inwazyjna choroba grzybicza (IChG) płuc stanowi poważny problem kliniczny u dzieci leczonych z powodu schorzeń rozrostowych układu krwiotwórczego. Na podstawie badań epidemiologicznych wiadomo, że u pacjentów ze schorzeniami onkohematologicznymi oraz poddawanych transplantacji komórek hematopoetycznych (HSCT) najczęściej diagnozuje się zakażenia grzybami pleśniowymi, w tym inwazyjną aspergilozę. W ostatnich latach obserwuje się jednak powolny, ale stały wzrost częstości występowania mukormykoz wśród czynników etiologicznych inwazyjnej choroby grzybiczej [1, 2]. Zarówno diagnostyka, jak i leczenie inwazyjnej grzybicy płuc są bardzo trudne, a ostateczne efekty terapeutyczne nadal są niezadowalające, zwłaszcza w przypadku mukormykoz. 285
WWRyc. 1. Tomografia komputerowa klatki piersiowej (przypadek 1.) z widocznym naciekiem grzybiczym w płucu prawym (strzałka): A przed włączeniem leczenia przeciwgrzybiczego; B ewolucja nacieku zapalnego 14 dni po wdrożeniu leczenia przeciwgrzybiczego. 286 W pracy przedstawiono trudności diagnostyczno-terapeutyczne u dwojga dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną, u których zdiagnozowano inwazyjne zakażenie płuc wywołane przez grzyby pleśniowe. OPIS PRZYPADKÓW PRZYPADEK NR 1 Chłopiec 10-letni został przyjęty do Kliniki Pediatrii, Hematologii i Onkologii, Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego z rozpoznaniem ostrej białaczki limfoblastycznej (protokół ALL IC-BFM 2002, grupa IR). W trakcie leczenia konsolidującego u dziecka stwierdzono neutropenię oraz cukrzycę posteroidową. Pomimo stosowania insuliny obserwowano znaczne trudności w utrzymaniu normoglikemii. W 16. dobie protokołu II pojawiła się gorączka oraz wzrosły parametry stanu zapalnego (CRP 136 mg/dl). Pomimo stosowania szerokospektralnej antybiotykoterapii empirycznej (piperacylina+tazobaktam, wankomycyna) stan ogólny pacjenta pogarszał się, pojawił się suchy, nieproduktywny kaszel i duszność. W przezklatkowym ultrasonograficznym badaniu płuc (PUBP) stwierdzono zmiany sugerujące zakażenie grzybicze (t.j. nierówny zarys opłucnej oraz ognisko konsolidacji podopłucnowej). Sugestię potwierdzono w badaniu tomografii komputerowej (TK) klatki piersiowej (ryc. 1A). Włączono worykonazol jako terapię opartą na diagnostyce (diagnostic driven). W kolejnych dniach stan ogólny dziecka uległ poprawie, ustąpiła duszność, jednak pomimo leczenia przeciwgrzybiczego nadal okresowo pojawiała się gorączka. W wykonanych po 14. dniach badaniach obrazowych (PUBP, TK klatki piersiowej) uwidoczniono ewolucję nacieku zapalnego w obrębie płata środkowego płuca prawego, z rozpadem i powietrzem wewnątrz zmiany (ryc. 1B). Dziecko zakwalifikowano do resekcji zmienionego zapalnie płata płuca. Dokonano lobektomii prawostronnej (ryc. 2). W badaniu histopatologicznym płuca wykazano strzępki grzyba o morfologii Aspergillus spp. oraz nasilone zmiany martwicze. Przebieg zabiegu i okresu pooperacyjnego był niepowikłany. Kontynuowano leczenie przeciwgrzybicze worykonazolem przez osiem tygodni. Następnie jako profilaktykę wtórną stosowano pozakonazol każdorazowo w okresie neutropenii po chemioterapii. Nie obserwowano nawrotu IChG. PRZYPADEK NR 2 Dziewczynka 7-letnia została poddana leczeniu w Klinice Pediatrii, Hematologii i Onkologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego z powodu ostrej białaczki limfoblastycznej. Leczenie indukcyjne powikłane było głęboką neutropenią, cholestazą, tubulopatią oraz cukrzycą wymagającą stosowania insuliny. Obserwowano znaczne trudności w utrzymaniu prawidłowego poziomu glikemii. W 38. dobie leczenia WWRyc. 2. Obraz makroskopowy usuniętego płata środkowego płuca prawego z widocznym ropniem grzybiczym (strzałka) o etiologii Aspergillus spp. (przypadek 1.).
WWRyc. 3. Tomografia komputerowa klatki piersiowej (przypadek 2.): A widoczny naciek zapalny w obrębie lewego płuca; B w badaniu kontrolnym widoczna progresja zmian płucnych z naciekiem tkankowym w obrębie II przestrzeni międzyżebrowej lewej. WWRyc. 4. Usunięty fragment płuca lewego z naciekiem grzybiczym (przypadek 2.). pojawiła się gorączka oraz wzrosły parametry stanu zapalnego (CRP 65 mg/dl). Pomimo wdrożenia empirycznej antybiotykoterapii (cefepim, wankomycyna) stan dziecka nie uległ poprawie. Przeprowadzono diagnostykę obrazową płuc. W PUBP wysunięto sugestię inwazyjnej grzybicy płuc. W wykonanym badaniu TK klatki piersiowej stwierdzono naciek zapalny w obrębie lewego płuca o wymiarach 52 44 mm, dwa guzki w płucu prawym oraz płyn w jamie opłucnowej lewej (ryc. 3A). W związku z podejrzeniem inwazyjnej aspergilozy zastosowano leczenie wyprzedzające worykonazolem. Po krótkotrwałej poprawie stan ogólny dziecka ponownie pogorszył się, dziewczynka zaczęła gorączkować. Kontrolne badanie TK klatki piersiowej wykazało znaczącą progresję zmian płucnych z naciekiem tkankowym w obrębie II przestrzeni międzyżebrowej lewej (ryc. 3B). Z uwagi na szybką progresję zmian zapalnych z zajęciem okolicznych tkanek wysunięto podejrzenie mukormykozy. Zmodyfikowano leczenie przeciwgrzybicze włączając liposomalną amfoterycynę B w dawce 5 mg/kg/dobę w skojarzeniu z kaspofunginą. Dziecko zakwalifikowano do pilnego zabiegu operacyjnego, podczas którego usunięto fragment płuca lewego oraz martwicze tkanki ze ściany klatki piersiowej (ryc. 4). Badanie mikrobiologiczne zakażonych tkanek było ujemne. Badanie histopatologiczne oraz potwierdziły mukormykozę; badania molekularne wykazały obecność grzybów z rodzaju Cunninghamella (badania wykonane zostały za granicą w Statens Serum Institut (SSI) w Kopenhadze i Faculty of Health and Medical Sciences na Uniwersytecie w Kopenhadze). Pomimo skojarzonego leczenia przeciwgrzybiczego (zabieg chirurgiczny, amfoterycyna B, pozakonazol) doszło do rozsiewu zakażenia z zajęciem wątroby oraz drugiego płuca. Ponadto w rezonansie magnetycznym (MRI) jamy brzusznej wykazał uogólnioną hemochromatozę wątroby. Zmodyfikowano leczenie przeciwgrzybicze: do liposomalnej amfoterycyny B dołączono izawukonazol w dawkach zależnych od stężenia leku w surowicy. W wyniku zastosowanego leczenia uzyskano całkowitą regresję zmian zarówno w płucach, jak i w wątrobie. Profilaktykę wtórną pozakonazolem stosowano bez przerw podczas chemioterapii; planowane zakończenie profilaktyki po odstawieniu leczenia podtrzymującego [3]. OMÓWIENIE Zakażenia płuc wywołane grzybami pleśniowymi stanowią istotny problem kliniczny u dzieci leczonych z powodu schorzeń rozrostowych układu krwiotwórczego. Jeszcze w latach dziewięćdziesiątych XX wieku najczęstszym czynnikiem etiologicznym inwazyjnych zakażeń grzybiczych (IZG) były grzyby z rodzaju Candida spp. W ostatnich latach obserwuje się jednak wyraźny trend polegający na systematycznym zmniejszaniu się częstości występowania 287
288 zakażeń drożdżakami i wzrost częstości zakażeń grzybami pleśniowymi. Wśród nich, najczęściej obserwowana jest inwazyjna aspergiloza. Pagano i wsp. przeanalizowali 11.802 chorych powyżej 16. roku życia leczonych w 18 ośrodkach hematologicznych z powodu białaczek i chłoniaków [1]. U pacjentów rozpoznano 538 zakażeń grzybiczych w kategoriach rozpoznania pewnego i prawdopodobnego według kryteriów EORTC/MSG (European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungi Infection Cooperative Group and National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group) [4]. W tej grupie dominującym czynnikiem etiologicznym były grzyby pleśniowe (64%), wśród których najczęściej stwierdzano Aspergillus spp. (90%). W ostatnim okresie obserwuje się jednak wzrost częstości występowania zakażeń grzybami pleśniowymi o innej etiologii niż Aspergillus. Wśród mukormykoz najczęściej izolowany jest gatunek Rhisopus spp. (39,7%), rzadziej Lichtheimia spp. (17,5%), Mucor spp. (12,7%) oraz Cunninghamella bertholletia (6,3%) [5]. Ustalenie, który z grzybów pleśniowych jest odpowiedzialny za zakażenie płuc jest trudne, zwłaszcza u dzieci. Pobranie wiarygodnego materiału diagnostycznego wiąże się z koniecznością wykonania inwazyjnej procedury chirurgicznej, która u dziecka wymaga zawsze znieczulenia ogólnego, korekcji układu krzepnięcia oraz wyrównania liczby płytek. Udokumentowanie czynnika etiologicznego zakażenia jest jednak niezwykle istotne zarówno w kontekście wdrażanej terapii przeciwgrzybiczej, monitorowania jej skuteczności, kwalifikacji do leczenia chirurgicznego, jak i czasu trwania leczenia. W publikacji Kontoyiannis i wsp. z 2011 r. wymieniono czynniki, które mogą być pomocne w diagnostyce różnicowej i wskazywać na możliwość rozwoju mukormykozy [6]. Obejmują one zarówno wskazówki epidemiologiczne ze strony pacjenta, jak i przesłanki kliniczne, radiologiczne oraz laboratoryjne. Autorzy zwracają uwagę na znaczenie znajomości lokalnej epidemiologii oddziału w przewidywaniu możliwości wystąpienia mukormykozy. Należy podkreślić, że wszelkie prace renowacyjne, remonty i wyburzenia okolicznych budynków wiążą się ze znacznym wzrostem częstości występowania tego zakażenia. Szczególnie narażeni na rozwój zakażenia są pacjenci ze schorzeniami nowotworowymi układu krwiotwórczego, zwłaszcza poddawani transplantacji komórek krwiotwórczych. Dodatkowym czynnikiem ryzyka u tych chorych jest choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD). Mukormykoza rozwija się zdecydowanie częściej u dzieci z neutropenią, pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne, glikokortykosteroidy oraz u dzieci z cukrzycą, zwłaszcza źle kontrolowaną. Należy jednak podkreślić, że podobne czynniki ryzyka są wymieniane jako predysponujące do rozwoju aspergilozy. Szczególną uwagę w przypadku mukormykozy należy zwrócić nie tylko na pacjentów, u których stwierdza się stan przeładowania żelazem, ale także na poddawanych leczeniu chelatującemu deferoksaminą. Zakażenie częściej obserwuje się u pacjentów, u których wcześniej stosowano worykonazol lub echinokandyny [6]. U obojga przedstawionych pacjentów stwierdzono czynniki ryzyka rozwoju zarówno aspergilozy, jak i mukormykozy: neutropenię oraz źle kontrolowaną cukrzycę posteroidową. W okresie poprzedzającym zakażenie w obu opisanych przypadkach stosowano wysokodawkową steroidoterapię. U pacjentki nr 2 stwierdzono wprawdzie uogólnioną hemochromatozę, która zdecydowanie częściej predysponuje do wystąpienia mukormykozy, ale rozpoznanie to postawiono już po zabiegu resekcji płuca i potwierdzeniu zakażenia Mucorales. Podczas hospitalizacji prezentowanych pacjentów nie były prowadzone prace remontowe na oddziale ani w jego najbliższym otoczeniu. Ponadto w okresie poprzedzającym zakażenie u dzieci nie stosowano worykonazolu ani echinokandyn. Objawy kliniczne obserwowane zarówno w aspergilozie, jak i mukormykozie płuc są niecharakterystyczne i zazwyczaj nie są pomocne w różnicowaniu obu rodzajów zakażenia. Gorączka nieustępująca pomimo stosowania szerokospektralnej antybiotykoterapii, kaszel, ból w klatce piersiowej czy krwioplucie mogą występować w zakażeniach wywołanych przez oba patogeny [7]. W analizowanych przypadkach klinicznych objawy były takie same: gorączka, kaszel i duszność. Obraz radiologiczny obu zakażeń grzybiczych płuc ocenianych w TK także jest bardzo podobny. Objaw halo w TK płuc obserwowany jest zarówno w aspergilozie, jak i mukormykozie; wskazówkę diagnostyczną może stanowić natomiast obecność odwróconego objawu halo, który jest bardziej charakterystyczny dla mukormykozy. Obecność licznych (>10) guzków w badaniu TK oraz płyn w jamie opłucnowej również częściej stwierdzany jest w przypadku zakażenia Mucorales [8]. W obu analizowanych przypadkach klinicznych radiolog opisujący badanie TK płuc wysunął wstępne podejrzenie inwazyjnej aspergilozy płucnej. Natomiast u dziewczynki, u której następnie rozpoznano mukormykozę, nie zostały stwierdzone mnogie guzki ani odwrócony objaw halo, wykazano zaś obecność płynu w jamie opłucnowej, co zgodnie z danymi z literatury jest bardziej typowe dla zakażenia grzybami pleśniowymi. Mukormykozę płucną należy także podejrzewać, jeśli u chorego z typowymi cechami IZG w badaniu TK klatki piersiowej nie obserwuje się poprawy pomimo leczenia worykonazolem. U pacjentki nr 2 podejrzenie mukormykozy wysunięto na podstawie tej przesłanki szybkiej, znacznej progresji zmian płucnych podczas stosowania worykonazolu. Niestety, w Polsce jedynie nieliczne ośrodki dysponują możliwością prowadzenia terapii monitorowanej z oceną
stężenia leku w surowicy krwi (terapeutyczne stężenie leku w surowicy wynosi > 2 μg/ml). Zakażenie Mucorales należy także brać pod uwagę u pacjentów z typowymi dla aspergilozy zmianami w badaniu TK płuc, u których antygen galaktomannanowy (GM) jest ujemny. Ośrodek, który w diagnostyce i podejmowaniu decyzji terapeutycznych wykorzystuje wyniki GM, musijednak mieć możliwość codziennej oceny tego parametru w laboratorium. Należy także brać pod uwagę to, że uprzednio stosowana profilaktyka przeciwgrzybicza obejmująca swoim spektrum grzyby pleśniowe (np. pozakonazol, worykonazol) może spowodować uzyskanie fałszywie ujemnego wyniku antygenu GM. W analizowanym przypadku klinicznym antygen ten był ujemny, trzeba jednak podkreślić, że w ośrodku leczącym dziecko nie było możliwości seryjnego oznaczania GM zgodnie z obowiązującymi wytycznymi. Niestety, dotychczas brak jest serologicznych markerów swoistych dla zakażenia Mucorales [7]. Rekomendacje dotyczące pierwszej linii leczenia różnią się istotnie dla aspergilozy i mukormykozy. Worykonazol jest lekiem z wyboru u chorych z aspergilozą, pacjenci z mukormykozą powinni otrzymać jedną z lipidowych form amfoterycyny B (liposomalna amfoterycyna B lub amfoterycyna B kompleks lipidowy. W przypadku zajęcia OUN należy zastosować liposomalną formę leku, która jest także zalecana u pacjentów z uszkodzeniem nerek. Z literatury wiadomo ponadto, że wczesne włączenie amfoterycyny B (do piątej doby od pojawienia się objawów) znacznie redukuje śmiertelność wywołaną mukormykozą u chorych ze schorzeniami rozrostowymi układu krwiotwórczego [9]. U obojga analizowanych w niniejszej pracy dzieci w terapii wyprzedzającej zastosowano worykonazol, kierując się przede wszystkim obrazem radiologicznym oraz brakiem epidemiologicznych przesłanek mogących wskazywać na mukormykozę. Pojawia się pytanie: czy obecność płynu w jamie opłucnowej, stwierdzona już w pierwszym badaniu TK u pacjentki nr 2, a także rozległość procesu zapalnego powinny skłonić do zastosowania amfoterycyny B jako leku pierwszego rzutu? Wprawdzie modyfikacji leczenia dokonano niezwłocznie po stwierdzeniu progresji nacieku płucnego z naciekaniem ściany klatki piersiowej w trakcie terapii worykonazolem, jednak podjęcie właściwej terapii było opóźnione o pięć dni. W związku z powyższym należy stwierdzić, że w przypadku wątpliwości co do czynnika etiologicznego wywołującego inwazyjną grzybicę płuc, powinno się rozważyć zastosowanie leku obejmującego swoim spektrum zarówno aspergilozę, jak i mukormykozę, zwłaszcza u dzieci z rozległymi zmianami uwidocznionymi w TK. Lekami skutecznymi w obu zakażeniach są lipidowe formy amfoterycyny B, pozakonazol oraz izawukonazol. Należy podkreślić, że w przypadkach mukormykozy muszą być stosowane wysokie dawki amfoterycyny B (dawka dobowa powinna być równa lub wyższa niż 5 mg/kg/dobę). Dawkowanie pozakonazolu, a także izawukonazolu, który ma rejestrację wyłącznie u pacjentów dorosłych, powinno być oparte na monitorowaniustężenia leku w surowicy. W dostępnych rekomendacjach dotyczących mukormykozy nie zaleca się stosowania terapii skojarzonej jako pierwszej linii leczenia. Jest ona zarezerwowana dla postaci opornych jako salvage therapy [10]. W opinii autorki niniejszego opracowania, w przypadku agresywnego przebiegu klinicznego zakażenia o tej etiologii należy rozważyć wdrożenie terapii kombinowanej jako leczenia pierwszego rzutu. Taki sposób postępowania zastosowano u pacjentki nr 2, u której początkowo stosowano lipidową formę amfoterycyny B z kaspofunginą, a następnie po udokumentowaniu etiologii zakażenia z izawukonazolem. Kolejnym argumentem przemawiającym za koniecznością odróżnienia mukormykozy od aspergilozy jest odmienna strategia monitorowania pacjentów podczas terapii przeciwgrzybiczej. O ile w przypadku inwazyjnej aspergilozy nie zaleca się zbyt wczesnej kontroli obrazowej płuc podczas terapii przeciwgrzybiczej z uwagi na zjawisko pozornego pogorszenia obrazu radiologicznego, o tyle w przypadku mukormykozy eksperci rekomendują cotygodniowe kontrolne badania TK klatki piersiowej do momentu uzyskania poprawy [7, 11]. W gdańskim ośrodku hematologii i onkologii dziecięcej do monitorowania skuteczności terapii przeciwgrzybiczej od wielu lat wykorzystywane jest przezklatkowe ultrasonograficzne badanie płuc (PUBP). Badanie jest bezpieczne dla dziecka, przeprowadzane przy łóżku pacjenta i nie wymaga znieczulenia ogólnego, w związku z tym może być wykonywane wielokrotnie podczas terapii w celu oceny jej skuteczności. Wydaje się, że u pacjentów, u których grzybica płuc leczona jest na podstawie obrazu radiologicznego, bez ustalenia czynnika etiologicznego, należy stosować schemat monitorowania zaproponowany dla mukormykozy. Taki sposób postępowania zastosowano u pacjentki nr 2. W piątej dobie stosowania worykonazolu wykonano kontrolne PUBP oraz TK klatki piersiowej. Stwierdzono znaczną progresję zmian zapalnych z naciekiem ściany klatki piersiowej, co stało się podstawą do modyfikacji farmakoterapii oraz kwalifikacji dziecka do pilnego zabiegu chirurgicznego. Opracowanie chirurgiczne ogniska zapalnego jest niezbędne już w pierwszej linii leczenia pacjentów z mukormykozą; uważane jest za czynnik korzystnej prognozy, zwłaszcza w przypadku mikroskopowo wolnego marginesu resekcji [7]. Taki rodzaj postępowania zastosowano u pacjentki nr 2. Wskazania do interwencji chirurgicznej w aspergilozie są bardziej ograniczone i obejmują krwioplucie oraz brak poprawy po zastosowanym leczeniu farmakologicznym, jak u pacjenta nr 1. W roku 2018 w publikacji prof. Styczyńskiego, opublikowanej w Zakażeniach XXI wieku, zamieszczono 289
polską wersję punktowej skali zrównoważonej oceny postępowania w mukormykozie (EQUAL Mucormycosis Score 2018) [7]. Stanowi ona swoistą kontrolę jakości działań diagnostycznych i terapeutycznych w mukormykozie. Analogiczna karta dla aspergilozy została opracowana dla aspergilozy przez Cornely i wsp. i opublikowana w Mycoses w 2018 roku [12]. Obie karty EQUAL stanowią niezwykle cenne narzędzie diagnostyczne i powinny zostać szeroko rozpowszechnione wśród lekarzy praktyków zajmujących się pacjentami narażonymi na oba rodzaje zakażenia. PODSUMOWANIE Pomimo udoskonalenia metod diagnostycznych oraz wprowadzenia nowych leków przeciwgrzybiczych diagnostyka i leczenie inwazyjnych zakażeń grzybiczych płuc u dzieci leczonych z powodu schorzeń onkohematologicznych nadal są bardzo trudne. Podsumowując przedstawione przykłady kliniczne, należy podkreślić kluczowe znaczenie wczesnej diagnostyki obrazowej w rozpoznawaniu zakażenia i monitorowaniu efektywności terapii przeciwgrzybiczej, a także rolę udokumentowania czynnika etiologicznego. Wydaje się, że w przypadku wątpliwości co do etiologii zakażenia należy w terapii wyprzedzającej uwzględnić leki skuteczne zarówno w aspergilozie, jak i mukormykozie. KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono. PIŚMIENNICTWO 1. Pagano L, Caira M, Candoni A i wsp. The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies: the SEIFEM-2004 study. Haematologica 2006;91(8):1068 1075. 2. Guinea J, Escribano P, Vena A i wsp. Increasing incidence of mucormycosis in a large Spanish hospital from 2007 to 2015: Epidemiology and microbiological characterization of the isolates. PLoS One 2017;12(6):e0179136 [doi: 10.1371/journal.pone.0179136]. 3. Pomorska A, Malecka A, Jaworski R i wsp. Mycopathologia 2018. [doi: 10.1007/s11046-018-0287-0]. 4. Subira M, Martino R, Rovira M i wsp. Clinical applicability of the new EORTC/MSG classification for invasive pulmonary aspergillosis in patients with hematological malignancies and autopsy-confirmed invasive aspergillosis. Ann Hematol 2003;82:80 82. 5. Pana ZD, Seidel D, Skiada A i wsp. Invasive mucormycosis in children: an epidemiologic study in European and non-european countries based on two registries. BMC Infect Dis 2016;16(1):667 [doi: 10.1186/s12879-016-2005-1]. 6. Kontoyiannis DP, Lewis RE. How I treat mucormycosis. Blood 2011;118:1216 1224 [doi: 10.1182/blood-2011-03-316430]. 7. Styczynski J. Czy to możliwe, że w Polsce nie ma mukormykoz u pacjentów hematologicznych? Propozycja algorytmu postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w kierunku mukormykoz: Skala EQUAL Mucormycosis Score 2018. Zakażenia XXI wieku 2018;1(5):223 230 [doi: 10.31350/zakazenia/2018/5/Z2018025]. 8. Stefaniak MJ. Mukormykoza obraz kliniczny, diagnozowanie i leczenie. Zakażenia XXI wieku 2018;1(1):1 9 [doi: 10.31350/zakazenia/2018/1/Z2018002]. 9. Chamilos G, Lewis RE, Kontoyiannis DP. Delaying amphotericin B-based frontline therapy significantly increases mortality among patients with hematologic malignancy who have zygomycosis. Clin Infect Dis 2008;47(4):503 509 [doi: 10.1086/590004]. 10. Tissot F, Agrawal S, Pagano L i wsp. ECIL-6 guidelines for the treatment of invasive candidiasis, aspergillosis and mucormycosis in leukemia and hematopoietic stem cell transplant patients. Haematologica 2017;102(3):433 444 [doi: 10.3324/haematol.2016.152900]. 11. Caillot D, Latrabe V, Thiébaut A i wsp. Computer tomography in pulmonary invasive aspergillosis in hematological patients with neutropenia: an useful tool for diagnosis and assessment of outcome in clinical trials. Eur J Radiol 2010;74(3):e172 175 [doi: 10.1016/j. ejrad.2009.05.058]. 12. Cornely OA, Koehler P, Arenz D. EQUAL Aspergillosis Score 2018: an ECMM score derived from current guidelines to measure QUALity of the clinical management of invasive pulmonary aspergillosis. Mycoses 2018;61(11):833 836 [doi: 10.1111/myc.12820]. 290