Autoreferat. 3. Informacje o dotychczasowym zatrudnieniu w jednostkach naukowych/artystycznych

1 Autoreferat 1. Imię i nazwisko Marcin Wirtwein 2. Posiadane dyplomy, stopnie naukowe/artystyczne z podaniem nazwy, miejsca i roku ich uzyskania oraz tytułu rozprawy doktorskiej W 2005 roku uzyskanie dyplomu lekarza na Wydziale Lekarskim Akademii Medycznej w Gdańsku. W 2013 roku uzyskanie specjalizacji w zakresie chorób wewnętrznych, Centrum Egzaminów Medycznych w Łodzi. W 2017 roku uzyskanie specjalizacji z wyróżnieniem w zakresie farmakologii klinicznej, Centrum Egzaminów Medycznych w Łodzi. W 2012 roku obrona rozprawy doktorskiej pod tytułem Związek 24-godzinnego profilu ciśnienia tętniczego krwi z rozległością miażdżycy tętnic wieńcowych ocenianą w badaniu koronarograficznym u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową, Gdański Uniwersytet Medyczny. 3. Informacje o dotychczasowym zatrudnieniu w jednostkach naukowych/artystycznych W latach 2005-2012 pracowałem w I Klinice Chorób Serca Akademii Medycznej w Gdańsku (później w I Klinice Kardiologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego), na etacie lekarza - rezydenta. Od roku 2010 rozpocząłem pracę w Katedrze i Zakładzie Farmakologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego, początkowo na etacie asystenta a od 2012 roku na etacie adiunkta. W 2017 roku zostałem kierownikiem Pracowni Farmakologii Klinicznej utworzonej przy Katedrze i Zakładzie Farmakologii GUMed. Pełnię

2 również funkcję koordynatora w Pracowni Monitorowania Działań Niepożądanych Leków i Poprawy Bezpieczeństwa Farmakoterapii przy Katedrze i Zakładzie Farmakologii GUMed. 4. Wskazanie osi nięcia wynikaj ce o z art. 16 ust. 2 ustawy z dnia 14 marca 2003 r. o stopniach naukowych i tytule naukowym oraz o stopniach i tytule w zakresie sztuki (Dz. U. nr 65, poz. 595 ze zm.): a) tytuł osiągnięcia naukowego/artystycznego, Genetyczna ocena ryzyka sercowo-naczyniowe o chorych z nadciśnieniem tętniczym i współistniej c chorob niedokrwienn serca. b) (autor/autorzy, tytuł/tytuły publikacji, rok wydania, nazwa wydawnictwa), Publikacje wchodzące w skład osiągnięcia naukowego: Autor/autorzy, data wydania, tytuł, wydawca lub czasopismo, tom, strony. Wirtwein Marcin, Olle Melander, Marketa Sjogren, Michal Hoffmann, Krzysztof Narkiewicz, Marcin Gruchala, Wojciech Sobiczewski, 2016, The relationship between gene polymorphisms and dipping profile in patients with coronary heart disease, Am. J. Hypertens., vol. 29: 1094-1102 Wirtwein Marcin, Olle Melander, Marketa Sjogren, Michal Hoffmann, Krzysztof Narkiewicz, Marcin Gruchala, Wojciech Sobiczewski, 2017, Elevated ambulatory systolic-diastolic pressure regression index is genetically determined in hypertensive patients with coronary heart disease, Blood Press., vol 26:174-180 Wirtwein Marcin, Olle Melander, Marketa Sjogren, Michal Hoffmann, Krzysztof Narkiewicz, Marcin Gruchala, Wojciech Sobiczewski, 2017, Relationship between selected DNA polymorphisms and coronary artery disease complications, Int. J. Cardiol., vol. 228: 814-820 Wirtwein Marcin, Olle Melander, Marketa Sjogren, Michal Hoffmann, Krzysztof Narkiewicz, Marcin Gruchala, Wojciech Sobiczewski, 2018, Genetic risk factors influence nighttime blood pressure and related cardiovascular complications in patients with coronary heart disease, Hypertens. Res., vol.41:53-59

3 W 2013 roku rozpocząłem przygotowania do pracy naukowej dotyczącej prognostycznego znaczenia czynników genetycznych w grupie pacjentów z nadciśnieniem tętniczym oraz chorobą niedokrwienną serca. Jako pracownik naukowo-dydaktyczny Katedry i Zakładu Farmakologii GUMed nawiązałem współpracę z I Katedrą i Kliniką Kardiologii GUMed, Katedrą i Kliniką Nadciśnienia Tętniczego i Diabetologii GUMed oraz z Department of Clinical Sciences Lund University w Malmo w Szwecji. Współpraca ta ukierunkowała moją działalność naukową na badania nad wpływem czynników genetycznych na ryzyko sercowo-naczyniowe u chorych z chorobą niedokrwienną serca i współistniejącym nadciśnieniem tętniczym. Istnieją dowody wskazujące na uwarunkowanie genetyczne choroby niedokrwiennej serca, brakuje jednak badań potwierdzających synergistyczny wpływ czynników genetycznych na rozwój powikłań sercowo-naczyniowych w grupie chorych z nadciśnieniem tętniczym i współistniejącą chorobą niedokrwienną serca ocenianą w badaniu angiograficznym 1. Jednak ze względu na heterogenny charakter dziedziczenia choroby niedokrwiennej serca jednoznaczna identyfikacja tych czynników jest utrudniona 2. Wydaje się, że największe znaczenie mają polimorfizmy genów stanowiące swoiste markery genetyczne, których produkty białkowe uczestniczą w patofizjologii tej choroby 3. Szacuje się, że około 30% - 60% zmienności ciśnienia tętniczego krwi w populacji jest uwarunkowana genetycznie 4. Podobnie jak rozwój choroby niedokrwiennej serca, tak i patogeneza nadciśnienia tętniczego ma charakter wielogenowy. Pomimo licznych doniesień naukowych potwierdzających rolę klasycznych czynników ryzyka w rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, brakuje badań oceniających prognostyczne znaczenie uwarunkowania genetycznego w grupie pacjentów z rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca i współistniejącym nadciśnieniem tętniczym. Zmieniające się co pewien czas wytyczne towarzystw naukowych, definiujące czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego wskazują, że tłumaczą one jedynie w ograniczonym stopniu wzrost tego ryzyka. O ile zdefiniowanie czynników poddających się modyfikacji daje możliwość wpływu na ryzyko sercowo-naczyniowe, o tyle znaczenie czynników niemodyfikowalnych tj. czynniki genetyczne polega głównie na poprawie stratyfikacji ryzyka sercowo-naczyniowego. Mimo zdefiniowania wielu czynników genetycznych nie uzyskano jeszcze jednoznacznej odpowiedzi na wiele pytań np. jak istotne znaczenie mają polimorfizmy genetyczne w rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych w grupie pacjentów z potwierdzoną

4 angiograficznie chorobą wieńcową i czy istnieje synergistyczny wpływ polimorfizmów genetycznych na rozwój powikłań sercowo-naczyniowych w tej grupie chorych. Potwierdzeniem istniejących ciągle wątpliwości dotyczących określenia ilościowego wpływu czynników genetycznych na rozwój powikłań sercowo-naczyniowych są obowiązujące wytyczne. W ostatnich zaleceniach Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego i Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESH/ESC) (2013r.) nie uwzględniono roli czynników genetycznych w stratyfikacji ryzyka sercowonaczyniowego w grupie chorych z nadciśnieniem tętniczym i potwierdzoną angiograficznie chorobą wieńcową 5. Nadal więc bardzo istotnym pozostaje pytanie w jakim stopniu ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i chorobą wieńcową zależy od czynników genetycznych i czy czynniki te wywierają synergistyczny wpływ na rozwój powikłań sercowo-naczyniowych u pacjentów leczonych z powodu tych schorzeń. Praca w Klinice Kardiologii przyczyniła się do rozwinięcia moich zainteresowań dotyczących genetycznego uwarunkowania nadciśnienia tętniczego oraz choroby wieńcowej i ich powikłań oraz wpływu nadciśnienia tętniczego na rokowanie u pacjentów obciążonych chorobą wieńcową. Praca w Katedrze i Zakładzie Farmakologii poszerzyła moje zainteresowania o zagadnienia dotyczące chronofarmakoterapii oraz farmakogenetyki nadciśnienia tętniczego i choroby wieńcowej. Zagadnienia te są kontynuacją oraz rozwinięciem problemów, które stanowiły przedmiot mojej pracy doktorskiej. Znaczna grupa pacjentów z nadciśnieniem tętniczym obciążona jest również chorobą wieńcową, a bardzo często niezbędną formą diagnostyki jest wykonanie angiografii tętnic wieńcowych. Analiza problemów związanych z powikłaniami, leczeniem oraz niekorzystnym rokowaniem w określonych grupach pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i chorobami układu sercowonaczyniowego, szczególnie chorobą wieńcową, skłoniły mnie do podjęcia badań nad ich genetycznym uwarunkowaniem. Po uzyskaniu zgody Niezależnej Komisji Bioetycznej ds. Badań Naukowych przy Akademii Medycznej w Gdańsku, we współpracy z dr hab. n med. Wojciechem Sobiczewskim z Kliniki Kardiologii GUMed rozpocząłem rekrutację pacjentów w ramach przygotowanego projektu. Dr hab. n med. Wojciech Sobiczewski oceniał prognostyczne znaczenie dobowego pomiaru ciśnienia tętniczego krwi, natomiast ja zajmowałem się oceną genetycznych uwarunkowań rokowania w grupie pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i koronarograficznie potwierdzoną chorobą wieńcową. Zgodnie z przygotowanym projektem

5 do badania zostało włączonych 1345 pacjentów hospitalizowanych w celu wykonania koronarografii. Projekt, w którym czynnie uczestniczyłem uzyskał grant Komitetu Badań Naukowych, pozwalający na przeprowadzenie badania, jego dokładną analizę i opracowanie zagadnień uzyskanych wyników (grant KBN 2 P05B12727). Badania genetyczne były współfinansowane ze źródeł uzyskanych przez Department of Clinical Sciences, Uniwersytetu Lund w Malmo. Zasadniczym celem przeprowadzonych przez mnie badań była analiza związku polimorfizmów genetycznych z powikłaniami sercowo-naczyniowymi u chorych z nadciśnieniem tętniczym oraz ocenionymi w angiografii zmianami miażdżycowymi w tętnicach wieńcowych, z 24 godzinną kontrolą ciśnienia tętniczego krwi oraz śmiertelnością sercowo-naczyniową i śmiertelnością całkowitą u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Na podstawie przeprowadzonych przeze mnie badań skonstruowałem skale (ang. Genetic Risk Score, GRS) uwzględniające synergistyczny wpływ niektórych polimorfizmów genetycznych na ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych u chorych z nadciśnieniem tętniczym i potwierdzoną angiograficznie chorobą wieńcową. Istotnym elementem przeprowadzonych przeze mnie badań była również ocena wpływu wybranych polimorfizmów genetycznych na dobową zmienność ciśnienia tętniczego krwi oraz jej wpływ na rozwój miażdżycy tętnic wieńcowych oraz powikłań sercowonaczyniowych u chorych z chorobą niedokrwienną serca. Zebrany materiał stanowi wyjątkową wartość ze względu na brak w publikacjach międzynarodowych doniesień na temat związku czynników genetycznych z dobową zmiennością ciśnienia tętniczego krwi ocenianą metodą całodobowego pomiaru ciśnienia tętniczego (ang. Ambulatory Blood Pressure Monitoring, ABPM) w grupie pacjentów z potwierdzoną w badaniu angiograficznym chorobą wieńcową, co będzie miało istotne znaczenie w lepszej stratyfikacji ryzyka w tej grupie chorych. Wyniki moich badań będą miały istotne znaczenie w podejmowaniu decyzji diagnostycznych i terapeutycznych u pacjentów ze schorzeniami układu sercowo-naczyniowego. Pomimo coraz bardziej zaawansowanych metod diagnostycznych oraz rozwoju farmakoterapii, problem nadciśnienia tętniczego oraz choroby wieńcowej jest niewątpliwie problemem ciągle narastającym. Ocenia sie, że w wieku 80 85 lat, aż 90% populacji rozwinie nadciśnienie tętnicze a 2/3 przypadków udaru mózgowego oraz około 50% przypadków choroby wieńcowej związanych jest z nadciśnieniem tętniczym. Dane epidemiologiczne

6 wskazują, że >50% zgonów z powodu choroby wieńcowej i udaru mózgowego występuje wśród chorych z nadciśnieniem tętniczym 6. Potwierdzeniem konieczności podejmowania badań nad nowymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym czynnikami genetycznymi może być fakt, że około 15-20% zawałów mięśnia sercowego występuje w grupie chorych z niskim ryzykiem sercowo-naczyniowym ocenianym na podstawie klasycznych czynników ryzyka a w niektórych badaniach zawał mięśnia sercowego jako pierwsza manifestacja choroby wieńcowej występował aż u 60% chorych z niskim ryzykiem oszacowanym przy użyciu karty SCORE 7. Ponadto, predyspozycję genetyczną do rozwoju choroby wieńcowej i zawału mięśnia sercowego szacuje się na 40-60% 8. Dlatego też dokładna ocena uwarunkowań genetycznych ryzyka sercowo-naczyniowego u chorych z chorobą niedokrwienną serca i nadciśnieniem tętniczym była zasadniczym elementem prowadzonych przeze mnie badań. W przeprowadzonym badaniu (ramieniu genetycznym) w latach 2013-2015 w grupie 1345 pacjentów, dokonałem oceny czynników genetycznych wpływających na ryzyko sercowo-naczyniowe w grupie pacjentów ze zmianami miażdżycowymi w tętnicach wieńcowych, ocenionych na podstawie przeprowadzonej angiografii. Za pacjentów z istotnymi zmianami miażdżycowymi zwężającymi światło tętnic wieńcowych, uznałem chorych ze zmianami w tętnicach wieńcowych >50%. Całodobowy automatyczny pomiar ciśnienia tętniczego krwi wykonałem przy użyciu aparatów SpaceLabs 90207. Oznaczenie polimorfizmów wykonane zostało z DNA krwi pełnej, przy użyciu reakcji IPLEX z użyciem platformy MassARRAY. Oznaczone polimorfizmy posłużyły do skonturowania skali GRS (ang. Genetic Risk Score) odzwierciedlającej synergistyczny wpływ poszczególnych alleli. Powstała ona przez zsumowanie ważonych wartości alleli związanych z podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym. Wartości skali zostały obliczone indywidualnie dla każdego chorego włączonego do badania. W 2017 roku ukazała się praca naukowa opublikowana w International Journal of Cardiology dotycząca związku wybranych polimorfizmów genetycznych (SNP) z ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych u chorych z chorobą niedokrwienną serca potwierdzoną w badaniu angiograficznym. Badanie zostało przeprowadzone w grupie 1345 pacjentów z typowymi objawami choroby wieńcowej i/lub z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego w badaniach nieinwazyjnych (elektrokardiograficzny test wysiłkowy, echokardiograficzna próba dobutaminowa, scyntygrafia mięśnia sercowego) oraz z istotnym zwężeniem (>50%) w co najmniej jednej tętnicy wieńcowej, potwierdzonym w angiografii. Ocenę synergistycznego wpływu poszczególnych SNP na ryzyko sercowo-naczyniowe

7 wykonałem przy użyciu skali GRS19 uwzględniającej 19 polimorfizmów genetycznych. Wyniki przeprowadzonego przeze mnie badania wykazały istotną zależność między polimorfizmami CXCL12 i PHACTR1 a istotnymi hemodynamicznie zmianami w tętnicach wieńcowych, między polimorfizmami CXCL12 i LDLR oraz koniecznością rewaskularyzacji tętnic wieńcowych, jak również między polimorfizmami CXCL12, LPA, MRAS i PPAP2B a ryzykiem istotnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (ostre zespoły wieńcowe, udary, zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych). Ponadto, wykazałem, że w grupie chorych z "największym sercowo-naczyniowym ryzykiem genetycznym" skala GRS19 dobrze stratyfikuje ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową. Mój wkład w powstanie tej pracy polegał na zaplanowaniu i wykonaniu doświadczeń zamieszczonych w tabelach 2, 3, 4, 5 i 6, interpretacji wyników oraz na napisaniu i korekcie manuskryptu. Byłem również autorem korespondującym z czasopismem. Mój udział procentowy szacuję na 90%. Wyniki przeprowadzonego przeze mnie badania zostały opublikowane w International Journal of Cardiology w roku 2017, w artykule: Marcin Wirtwein, Olle Melander, Marketa Sjőgren, Michal Hoffmann, Krzysztof Narkiewicz, Marcin Gruchala, Wojciech Sobiczewski, Relationship between selected DNA polymorphisms and coronary artery disease complications, Int. J Cardiol., 2017, vol. 228, s. 814-820. IF 6,189, KBN/MNiSW 35. W czasie dalszej pracy naukowej dokonałem oceny wpływu niektórych polimorfizmów genetycznych związanych z występowaniem choroby niedokrwiennej serca na występowanie braku nocnego spadku ciśnienia tętniczego krwi u chorych z nadciśnieniem tętniczym. Do badania zostało włączonych 1345 chorych z chorobą niedokrwienną serca oraz nadciśnieniem tętniczym. U wszystkich chorych wykonałem całodobowy pomiar ciśnienia tętniczego krwi, oceniając dobową zmienność wartości ciśnienia tętniczego skurczowego (ang. Systolic Blood Pressure, SBP) oraz rozkurczowego (ang. Diastolic Blood Pressure, DBP). W czasie obserwacji chorych odnotowałem 245 zgonów (w tym 114 z przyczyn sercowo-naczyniowych). Ponadto zaobserwowałem, że profil non-dipper (spadek nocnych wartości ciśnienia tętniczego krwi <10% w stosunku do wartości dziennych) związany był z istotnie statystycznie częstszą koniecznością rewaskularyzacji tętnic wieńcowych niż profil dipper (spadek nocnych wartości ciśnienia tętniczego 10% w porównaniu z wartościami dziennymi). Analizując wybrane polimorfizmy genetyczne, wykazałem, że następujące SNP: MIA3, MRAS, PCSK9, SMG6 i ZC3HC1

8 związane były z istotnie częstszym występowaniem profilu non-dipper. Ponadto, wartości skali GRS18 (skala uwzględniająca synergistyczny wpływ 18 polimorfizmów genetycznych) korelowały wprost proporcjonalnie z prawdopodobieństwem występowania profilu nondipper (zarówno w zakresie SBP jak i DBP) w grupie chorych z chorobą niedokrwienną serca oraz nadciśnieniem tętniczym. Wyniki mojej pracy mają bardzo istotne implikacje kliniczne. Skala GRS oparta na synergistycznym wpływie polimorfizmów genetycznych może być użytecznym narzędziem w ocenie rokowania chorych z nadciśnieniem tętniczym i chorobą niedokrwienną serca. Mój wkład w powstanie tej pracy polegał na zaplanowaniu i wykonaniu doświadczeń zamieszczonych w tabelach 1, 2, 3 i 4, interpretacji wyników oraz na napisaniu i korekcie manuskryptu. Byłem również autorem korespondującym z czasopismem. Mój udział procentowy szacuję na 90%. Praca została opublikowana w American Journal of Hypertension w 2016 r. Marcin Wirtwein, Olle Melander, Marketa Sjőgren, Michal Hoffmann, Krzysztof Narkiewicz, Marcin Gruchala, Wojciech Sobiczewski, The Relationship Between Gene Polymorphisms and Dipping Profile in Patients With Coronary Heart Disease, Am J hypertens., 2016, vol. 29, nr 9 s. 1194-102. IF 3,541, KBN/MNiSW 30. W roku 2017 na podstawie przeprowadzonego przeze mnie badania opublikowana została praca w Blood Pressure, dotycząca zależności między wybranymi polimorfizmami genetycznymi związanymi z chorobą wieńcową a wartościami wskaźnika ASDPRI (ang. Ambulatory Systolic Diastolic Regression Index), który istotnie koreluje z powikłaniami chorób układu sercowo-naczyniowego. ASDPRI pierwotnie określany był jako parametr sztywności tętnic lecz kolejne badania ugruntowały jego znaczenie jako parametru związanego z występowaniem powikłań sercowo - naczyniowych. ASDPRI szacowany jest z równania regresji biorącego pod uwagę wartości ciśnienia skurczowego i rozkurczowego krwi. Do badania włączyłem 1345 chorych z objawami choroby niedokrwiennej serca potwierdzonymi w badaniach nieinwazyjnych tj. elektrokardiograficzna próba wysiłkowa, echokardiograficzne próby obciążeniowe lub badanie scyntygraficzne. Wszyscy włączeni do badania pacjenci mieli wykonany całodobowy pomiar ciśnienia tętniczego krwi. Na tej podstawie określiłem 24-godzinne, dzienne i nocne wartości ASDPRI. Ocenę synergistycznego wpływu polimorfizmów genetycznych wykonałem na podstawie skali GRS18. Wyniki tego badania mają istotne znaczenie kliniczne, ponieważ wykazałem, że niektóre polimorfizmy genetyczne (ADAMTS7, LPA, WDR12) istotnie korelują z wartościami ASDPRI. Ponadto, wykazałem że istnieje zależność między wartościami skali

9 GRS18 a ASDPRI oszacowanym w ciągu 24 godzin. Jest to jak dotychczas pierwsze tego typu badanie. Mój wkład w powstanie tej pracy polegał na zaplanowaniu i wykonaniu doświadczeń zamieszczonych w tabelach 2, 3, 4 i 5, interpretacji wyników oraz na napisaniu i korekcie manuskryptu. Byłem również autorem korespondującym z czasopismem. Mój udział procentowy szacuję na 90%. Wyniki tego badania zostały opublikowane w Blood Pressure w 2017 roku w artykule: Marcin Wirtwein, Olle Melander, Marketa Sjőgren, Michal Hoffmann, Krzysztof Narkiewicz, Marcin Gruchala, Wojciech Sobiczewski, Elevated ambulatory systolic-diastolic pressure regression index is genetically determined in hypertensive patients with coronary heart disease, Blood Press., 2017, vol. 26, nr 3, s. 174-180. IF 2,163, KBN/MNiSW 20. W 2018 roku na podstawie przeprowadzonego przeze mnie badania została opublikowana praca w Hypertension Research. Celem badania była ocena wpływu czynników genetycznych na dobową zmienność ciśnienia tętniczego krwi oraz na ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych w grupie pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Do badania włączono 1345 pacjentów z objawami choroby niedokrwiennej serca w badaniach nieinwazyjnych. U wszystkich pacjentów oceniono rozległość zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych na podstawie badania angiograficznego. Wszyscy chorzy mieli również wykonany całodobowy pomiar ciśnienia tętniczego krwi metodą ABPM. Wybrane polimorfizmy genetyczne związane z występowaniem choroby niedokrwiennej serca posłużyły do skonstruowania skali GRS19. Wyniki badania mają bardzo istotne znaczenie kliniczne. W tym badaniu udowodniłem bardzo istotną rolę wartości nocnych ciśnienia tętniczego w rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych u chorych z chorobą niedokrwienną serca. Chorzy z prawidłowymi wartościami dziennymi ciśnienia tętniczego krwi oraz podwyższonymi wartościami nocnymi charakteryzowali się istotnie większym ryzykiem rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych niż pacjenci z podwyższonymi dziennymi oraz prawidłowymi nocnymi wartościami ciśnienia tętniczego. Ponadto istnieje związek między podwyższonymi wartościami nocnymi ciśnienia tętniczego krwi a wartościami skali GRS19. Wyniki badania wskazują na bardzo istotną rolę wartości nocnych ciśnienia tętniczego w rokowaniu chorych z chorobą niedokrwienną serca a ponadto dowodzą, że całodobowa rejestracja wartości ciśnienia tętniczego jest nieodzowna w pełnej ocenie ryzyka sercowo-naczyniowego oraz w podejmowaniu decyzji terapeutycznych dotyczących nadciśnienia tętniczego. Jest to pierwsze badanie w tak dużej grupie chorych z potwierdzoną

10 angiograficznie chorobą niedokrwienną serca, w której wykonano ocenę całodobową wartości ciśnienia tętniczego jak również ocenę genetyczną. Mój wkład w powstanie tej pracy polegał na zaplanowaniu i wykonaniu doświadczeń zamieszczonych w tabelach 2, 3 i 4 i rycinie 1, interpretacji wyników oraz na napisaniu i korekcie manuskryptu. Byłem również autorem korespondującym z czasopismem. Mój udział procentowy szacuję na 90%. Wyniki tego badania zostały opublikowane w Hypertension Research w 2018 roku w artykule: Marcin Wirtwein, Olle Melander, Marketa Sjőgren, Michal Hoffmann, Krzysztof Narkiewicz, Marcin Gruchala, Wojciech Sobiczewski, Genetic risk factors influence nighttime blood pressure and related cardiovascular complications in patients with coronary heart disease, Hypertens Res., 2018, vol. 41, s. 53-59. IF 3,581, KBN/MNiSW 25. Podsumowanie Uzyskane wyniki świadczą o istotnej roli polimorfizmów genetycznych w ocenie ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych u pacjentów z potwierdzoną angiograficznie chorobą niedokrwienną serca oraz współistniejącym nadciśnieniem tętniczym. Wyniki mojego badania opublikowane w powyższych pracach jednoznacznie wskazują na synergistyczny wpływ polimorfizmów genetycznych na rozwój powikłań sercowo-naczyniowych w tej grupie chorych (skala GRS). Ocena dobowej zmienności ciśnienia tętniczego krwi w grupie chorych włączonych do mojego badania wskazuje jednoznacznie na bardzo istotną rolę wartości ciśnienia tętniczego krwi zarejestrowanych w godzinach nocnych w rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych. W świetle wyników moich badań, grupa chorych z prawidłowymi wartościami dziennymi oraz podwyższonymi wartościami nocnymi ciśnienia tętniczego krwi wydaje się grupą szczególnie zagrożoną. Podsumowując, wyniki moich badań wskazują na konieczność uwzględnienia czynników genetycznych w ocenie ryzyka sercowonaczyniowego (jako uzupełnienie klasycznych czynników ryzyka) w celu lepszej jego stratyfikacji oraz konieczność szerszego zastosowania całodobowego pomiaru ciśnienia tętniczego jako badania pozwalającego podejmować trafniejsze decyzje dotyczące farmakoterapii nadciśnienia tętniczego.

11 Publikacje stanowiące osiągnięcie naukowe ( tzw. dzieło habilitacyjne"), o którym mowa w art. 16 ust. 2 ustawy, zawierają się w 4 publikacjach, w których jestem pierwszym autorem o łącznej punktacji IF 15,474, MNiSW 110. Pozostałe osi nięcia naukowe Moje zainteresowania od początku mojej pracy badawczej skupiały się na ocenie zmienności wartości ciśnienia tętniczego krwi, aspektach genetycznych nadciśnienia tętniczego u chorych z chorobą niedokrwienną serca. Wynikiem tych zainteresowań były publikacje, które ukazały się we współpracy z dr hab. n med. Wojciechem Sobiczewskim, adiunktem w I Klinice Kardiologii GUMed. W pracy dotyczącej związku nadciśnienia tętniczego oraz obecności zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych dokonaliśmy oceny związku nocnych wartości ciśnienia tętniczego krwi z ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych w grupie pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i nadciśnieniem tętniczym. Wyniki przeprowadzonego przez nas badania mają bardzo istotne znaczenie kliniczne. W badaniu wykazaliśmy, że u chorych z wielonaczyniową chorobą wieńcową ocenianą w badaniu koronarograficzną (przynajmniej 3 zmiany miażdżycowe w tętnicach wieńcowych, każda zwężająca naczynie o 50%) występują wyższe nocne wartości ciśnienia skurczowego krwi oraz mniejszy spadek nocny wartości skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi w porównaniu z chorymi bez istotnych zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych. Ponadto wykazaliśmy, że wyższe nocne wartości skurczowego ciśnienia tętniczego krwi oraz mniejszy nocny spadek wartości skurczowego ciśnienia tętniczego jest związany z występowaniem powikłań sercowo-naczyniowych tj. ostre zespoły wieńcowe, udary mózgowe czy śmiertelność sercowo-naczyniowa. Przeprowadzone analizy pozwoliły na stwierdzenie, że dobowy profil ciśnienia tętniczego krwi jest nieodzownym badaniem w ocenie rokowania u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i chorobą wieńcową, u których ocena ciśnienia tętniczego krwi powinna dotyczyć nie tylko wartości dziennych ale szczególnie wartości ciśnienia tętniczego krwi w godzinach nocnych. Tylko pełna analiza dobowego profilu ciśnienia tętniczego krwi, zarówno w czasie godzin dziennych jak i nocnych pozwala na pełną ocenę ryzyka sercowonaczyniowego w badanej grupie chorych. Niezwykle istotnym wnioskiem płynącym z tego badania jest konieczność uwzględnienia tego problemu w wytycznych dotyczących nadciśnienia tętniczego.

12 Marcin Wirtwein, Marcin Gruchala, Wojciech Sobiczewski, Diurnal blood pressure profile and coronary atherosclerosis extent are related to cardiovascular complications, Blood Press., 2017, vol. 26, nr 2, s. 81-86. IF 2,163, KBN/MNiSW 20. W 2013 roku została opublikowana praca w Blood Pressure dotycząca związku wskaźnika ASDPRI (ang. Ambulatory Systolic-Diastolic Pressure Regression Index) z występowaniem ostrych zespołów wieńcowych. Badanie zostało przeprowadzone w grupie 891 pacjentów z typowymi objawami choroby wieńcowej potwierdzonymi w badaniach nieinwazyjnych tj. elektrokardiograficzna lub echokardiograficzne próby obciążeniowe, czy scyntygrafia mięśnia sercowego oraz z istotnym zwężeniem ( 70% światła naczynia) w co najmniej jednej tętnicy wieńcowej, potwierdzonym w angiografii tętnic wieńcowych. Wyniki przeprowadzonego badania wykazały istotną rolę ASDPRI jako czynnika ryzyka ostrych zespołów wieńcowych w tej grupie pacjentów. W przeciwieństwie do badań przeprowadzonych w populacji ogólnej, badanie nie potwierdziło związku ASDPRI z udarem mózgowym. Wojciech Sobiczewski, Marcin Wirtwein, Marcin Gruchala, Ambulatory systolic-diastolic pressure regression index predicts acute coronary syndromes, Blood Press., 2013, vol. 22, nr 3, s. 179-182. IF 1,605, KBN/MNiSW 20. W roku 2013 została opublikowana została praca w Journal of Neurology dotycząca związku między zaawansowaniem zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych oraz udarami mózgowymi w czasie 7 letniej obserwacji w grupie chorych z potwierdzoną angiograficznie chorobą wieńcową. Do badania włączono 1183 pacjentów. Przeprowadzone badanie wykazało istotny związek pomiędzy udarem mózgowym i chorobą wieńcową potwierdzoną w koronarografii w okresie 7 lat obserwacji. Na podstawie przeprowadzonych analiz wykazano również wysokie ryzyko udaru mózgowego w grupie pacjentów z objawami choroby wieńcowej oraz wielonaczyniowymi zmianami w obrazie tętnic wieńcowych. Wojciech Sobiczewski, Marcin Wirtwein, Marcin Gruchala, Severity of coronary atherosclerosis and stroke incidence in 7-year follow-up, J. Neurol., 2013, vol. 260, nr 6, s. 1855-1858. IF 3,841, KBN/MNiSW 30. W 2014 roku opublikowana została praca w Blood Pressure, dotycząca znaczenia dziennych wartości ciśnienia tętniczego krwi w ocenie ryzyka sercowo-naczyniowego w grupie pacjentów z miażdżycą tętnic wieńcowych. Wyniki przeprowadzonego badania wykazały, że nie tylko dzienne ale również nocne wartości ciśnienia tętniczego krwi odgrywają istotną rolę w ocenie ryzyka sercowo-naczyniowego, w grupie pacjentów

13 ze stabilną chorobą wieńcową. Uzyskane wyniki wskazują, że ocena dzienno-nocnych wartości ciśnienia tętniczego krwi pozwala na dokładną analizę zmienności profilu dobowego i powinna znaleźć wyraz w wytycznych dotyczących nadciśnienia tętniczego. Wojciech Sobiczewski, Marcin Wirtwein, Marcin Gruchala, Is daytime blood pressure adequate in cardiovascular risk assessment in patients with coronary atherosclerosis, Blood Press., 2014, vol. 23, nr 2, s. 96-101. IF 1,808, KBN/MNiSW 20. Praca opublikowana w 2014 roku w Journal of Human Hypertension była rozwinięciem zagadnienia dotyczącego nocnych wartości ciśnienia tętniczego krwi w grupie pacjentów z chorobą wieńcową. W czasie 8 letniego okresu obserwacji, jednoznacznie stwierdziliśmy, że pacjenci ze średnimi nocnymi wartościami ciśnienia tętniczego 120/70 mmhg charakteryzują się większym ryzykiem ostrego zespołu wieńcowego, niż chorzy ze średnimi wartościami nocnymi ciśnienia tętniczego krwi <120/70 mmhg. Wojciech Sobiczewski, Marcin Wirtwein, Marcin Gruchala, 2014, Is nighttime blood pressure important in cardiovascular risk assessment in coronary atherosclerosis?, J. Hum. Hypertens., vol. 28: 564-566, IF 2,7, KBN/MNiSW 25. W czasie dalszych badań, dokonaliśmy analizy śmiertelności w grupie pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i chorobą wieńcową w aspekcie chronofarmakoterapii nadciśnienia tętniczego. Badanie zostało przeprowadzone w grupie 1345 pacjentów. Wyniki wskazały, że brak nocnego spadku ciśnienia tętniczego krwi wśród pacjentów z chorobą wieńcową, jest wynikiem nieprawidłowego stosowania leków hipotensyjnych, a farmakoterapia oparta tylko na pomiarach ciśnienia tętniczego krwi w gabinecie lekarskim nie zmniejsza śmiertelności związanej z nieprawidłowym rytmem dobowym ciśnienia tętniczego krwi. Wojciech Sobiczewski, Marcin Wirtwein, Marcin Gruchala, Ivan Kocić, Mortality in hypertensive patients with coronary heart disease depends on chronopharmacotherapy and dipping status, Pharmacol. Rep., 2014, vol. 66, nr 3, s. 448-452. IF 1,928, KBN/MNiSW 25. Kolejne badania dotyczyły znaczenia wskaźnika masy ciała (BMI) oraz obwodu pasa (WC) w ocenie ryzyka sercowo-naczyniowego w grupie chorych z chorobą wieńcową i nadciśnieniem tętniczym. Wyniki badania opublikowanego w Blood Pressure w 2015 roku potwierdziły, że jednoczesna ocena obu parametrów niesie ze sobą znacznie lepszą stratyfikację ryzyka sercowo-naczyniowego niż odrębna ocena każdego z nich.

14 Wojciech Sobiczewski, Marcin Wirtwein, Daniel Jarosz, Marcin Gruchala, 2015, Superiority of waist circumference and body mass index in cardiovascular risk assessment in hypertensive patients with coronary heart disease, Blood Press., vol 24: 90-95, IF 2,01, KBN/MNiSW 15. Praca opublikowana w Journal of Human Hypertension dotyczyła związku wartości ciśnienia tętna (PP) z ryzykiem zgonu w grupie chorych z chorobą wieńcową i nadciśnieniem tętniczym. Wyniki badania potwierdziły, że w grupie pacjentów 75 roku życia, istnieje zależność między wartościami PP a ryzykiem sercowo-naczyniowym oraz ryzykiem zgonu, w odróżnieniu od grupy młodszych chorych (<65 roku życia). Wojciech Sobiczewski, Marcin Wirtwein, Daniel Jarosz, Ewelina Trybala, Leszek Bieniaszewski, Marcin Gruchala, 2016, Increased total mortality as a function of 24-h pulse pressure dipping, J. Hum. Hypertens., vol. 30: 100-104, IF 2,7, KBN/MNiSW 25. Wyniki badania opublikowanego we współpracy z zespołem Katedry i Zakładu Biologii i Genetyki GUMed potwierdziły większą skłonność do rozwoju zaawansowanej choroby wieńcowej mężczyzn posiadających genotyp ACE c.2306-117_404 DD obciążonych wysokim poziomem cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL oraz niskim poziomem cholesterolu HDL. Efektem tej współpracy była publikacja w Journal of Applied Genetics. Borzyszkowka J., Stanisławska-Sachadyn A., Wirtwein M., Sobiczewski W., Ciećwierz D., Targoński R., Gruchala M., Rynkiewicz A., Limon J, Angiotensin converting enzyme gene polymorphism is associated with severity of coronary artery disease in men with high total cholesterol levels, J. Appl. Genet., 2012, vol. 53, s. 175-182. IF 1,847, KBN/MNiSW 20. W badaniu dotyczącym oceny insulinooporności z zastosowaniem modelu HOMA-IR, oraz podwójnego iloczynu na podstawie wartości iloczynu ciśnienia tętniczego skurczowego stwierdzono istotną zależność częstotliwości akcji serca oraz podwójnego iloczynu z insulinoopornością w grupie otyłych pacjentów z potwierdzoną w koronarografii miażdżycą tętnic wieńcowych. Wyniki przeprowadzonego badania zostały opublikowane na stronach Kardiologii Polskiej. Wojciech Sobiczewski, Marcin Wirtwein, Elżbieta Kowalczys, Iwona Stopczyńska, Marcin Gruchała, Andrzej Rynkiewicz, Heart rate and double product in relation to insulin resistance in patients with hypertension and coronary artery disease, Kardiol. Pol., 2013, vol. 71, nr 1, s. 47-52. IF 0,536, KBN/MNiSW 15.

15 Jestem również głównym autorem rozdziału "Kardiogenny obrzęk płuc" w monografii Ostre stany w kardiologii, pod redakcją prof. dr hab. n. med. Andrzeja Rynkiewicza, wydanej w roku 2010. W 2003 roku byłem członkiem komitetu organizacyjnego VII Międzynarodowego Kongresu Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego w Gdańsku. W 2006 roku byłem członkiem Komitetu Organizacyjnego X Międzynarodowego Kongresu Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego w Gdańsku. W 2013 roku byłem członkiem komitetu organizacyjnego jak również elektorem oddziału gdańskiego Polskiego Towarzystwa Farmakologicznego w czasie Międzynarodowego Kongresu Polskiego Towarzystwa Farmakologicznego w Kazimierzu Dolnym. Brałem również czynny udział w tym kongresie prezentując wyniki moich prac. Obecnie jestem aktywnym recenzentem w 2 czasopismach międzynarodowych: Hypertension (IF 6,8), gdzie recenzowałem 3 prace oraz American Journal of Hypertension (IF 3,5), gdzie recenzowałem 3 prace. Sumaryczna wartość Impact Factor (z wyłączeniem prac z cyklu habilitacyjnego): 75,396 Sumaryczna wartość punktacji ministerstwa (z wyłączeniem prac z cyklu habilitacyjnego): 240 Liczba cytowań: 36 Indeks-h: 4 Artykuły: 92 Listy do redakcji: 8 Polskie streszczania zjazdowe: 5 Zagraniczne streszczenia zjazdowe: 46 Współpraca krajowa i międzynarodowa Od wielu lat współpracuję z I Katedrą i Kliniką Kardiologii GUMed i Kliniką Nadciśnienia Tętniczego i Diabetologii GUMed. Wynikiem tej współpracy było opublikowanie szeregu prac w czasopismach krajowych i zagranicznych. W 2013 roku podjąłem współpracę z Department of Clinical Sciences w Malmo w Uniwersytecie Lund w Szwecji. Liczne kontakty naukowe, zwłaszcza z zespołem kierowanym przez prof. Olle Meladera znacznie poszerzyły moje horyzonty badawcze. Kilkukrotne pobyty w jednostce kierowanej przez prof. Meladera miały charakter naukowo-szkoleniowy. Członkowie zespołu, zwłaszcza dr Marketa Sjogren zapoznawali mnie z najnowszymi technikami oznaczania

16 polimorfizmów genetycznych. Oprócz pobytu w Malmo, uczestniczyłem również w spotkaniach w Polsce. Podczas wizyty prof. Melandera w Gdańskim Uniwersytecie Medycznym, w czasie spotkania w 2016 roku zorganizowanego przez Katedrę i Klinikę Nadciśnienia Tętniczego i Diabetologii GUMed, przedstawiłem najnowsze wyniki moich badań. Uczestniczyłem w pracach międzynarodowego projektu badawczego pt. Nowe biomarkery ryzyka sercowo-naczyniowego u chorych z nadciśnieniem tętniczym w Europie (CARE NORTH) realizowanym przez zespół prof. Olle Melandera. Ścisła współpraca naukowa z zespołem ze Szwecji zaowocowała publikacjami w znaczących czasopismach o zasięgu międzynarodowym. Działalność szkoleniowa i dydaktyczna Od 2012 roku prowadzę ćwiczenia i seminaria w zakresie farmakologii dla studentów III roku Wydziału Lekarskiego, III roku kierunku Lekarsko-Dentystycznego, studentów II roku pielęgniarstwa i położnictwa, studentów II roku Ratownictwa Medycznego. Od 2012 roku prowadzę również zajęcia w zakresie farmakologii klinicznej dla studentów Wydziału Lekarskiego oraz English Division jak również dla studentów położnictwa. Prowadzę również ćwiczenia oraz seminaria z farmakologii dla studentów zagranicznych III roku English Division. W 2016 roku zostałem poproszony przez Sekcję Studencką Polskiego Towarzystwa Farmaceutycznego Młoda Farmacja Gdańsk oraz Międzynarodowe Stowarzyszenie Studentów Medycyny IFMSA Gdańsk o uczestnictwo w spotkaniu dotyczącym korzyści płynących ze ścisłej współpracy środowiska lekarskiego i farmaceutycznego. Byłem również proszony przez organizatorów konferencji studenckich o recenzje prac. Jestem promotorem pomocniczym w rozprawie doktorskiej lek med. Daniela Jarosza: "Dzienne i nocne wartości ciśnienia tętniczego krwi w grupie pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i koronarograficznie potwierdzoną chorobą wieńcową. Doktorat został otwarty w 2016 roku a promotorem jest dr hab. Wojciech Sobiczewski. W 2013 roku prowadziłem wykłady z farmakoekonomiki w ramach kursu wprowadzającego do specjalizacji z chorób wewnętrznych. W 2015 roku prowadziłem wykłady z farmakogenetyki w ramach kursu specjalizacyjnego dla diagnostów laboratoryjnych. W 2015 roku prowadziłem zajęcia z medycyny opartej na faktach oraz farmakoekonomiki w ramach Master of Business Administration dla kadr medycznych dla Gdańskiej Fundacji Kształcenia Menadżerów.

17 W 2018 roku prowadzę zajęcia z farmakokinetyki w ramach kursu specjalizacyjnego z farmakologii klinicznej. Kilkukrotnie wygłaszałem wykłady edukacyjne na zjazdach i spotkaniach Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego, Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego, Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego oraz Polskiego Towarzystwa Farmakologicznego. Obecnie uczestniczę w międzynarodowym projekcie koordynowanym przez Prof. Giuseppe Mancia zatytułowanym "Earlier Beta-blockers, new Beta-blockers and cardiovascular diseasese", którego wynikiem będzie publikacja książki, w której jestem głównym autorem rozdziału: Vasodilator Beta-Blockes, Pharmacological aspects. Uzyskane nagrody W 2015 roku otrzymałem tytuł Amicus Studentis przyznany przez studentów Wydziału Lekarskiego z Oddziałem Stomatologicznym GUMed. W 2014 roku uzyskałem Zespołową Nagrodę Naukową Drugiego Stopnia Rektora Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego za rok 2013, za badania nad stopniem zaawansowania zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych a ryzykiem udaru mózgu. W 2015 roku otrzymałem Zespołową Nagrodę Naukową Drugiego Stopnia Rektora Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego za rok 2014, za badania nad znaczeniem dobowego profilu ciśnienia tętniczego krwi w ocenie ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych u pacjentów z angiograficznie potwierdzoną chorobą wieńcową. W 2017 roku otrzymałem Zespołową Nagrodę Naukową Drugiego Stopnia Rektora Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego za rok 2016, za badania nad znaczeniem prognostycznym wybranych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego w grupie pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i chorobą wieńcową. Wielokrotnie uczestniczyłem w zjazdach Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego, w czasie których kilkukrotnie uzyskiwałem granty zjazdowe za zgłoszone i wygłoszone prace. Moje prace naukowe w czasie zjazdów były wielokrotnie wyróżniane. Byłem również kilkukrotnie uczestnikiem Kongresów Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego, gdzie wygłosiłem kilkanaście doniesień zjazdowych. Wielokrotnie brałem udział jako aktywny uczestnik w kongresach Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego, Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego, Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego oraz Polskiego Towarzystwa Farmakologicznego.

18 Działalność zawodowa Staż podyplomowy rozpocząłem w 2006 r. w Uniwersyteckim Centrum Klinicznym w Gdańsku w I Klinice Kardiologii. W 2007 r. rozpocząłem specjalizację z Chorób Wewnętrznych w I Klinice Kardiologii GUMed jako lekarz-rezydent, którą zakończyłem uzyskując specjalizację z chorób wewnętrznych w 2013 roku. Od 2009 roku prowadzę zajęcia z farmakologii w Katedrze i Zakładzie Farmakologii GUMed. W 2011 roku uzyskałem etat asystenta, a od 2012 roku etat adiunkta w Katedrze i Zakładzie Farmakologii GUMed. W 2015 roku rozpocząłem specjalizację z farmakologii klinicznej, którą ukończyłem egzaminem specjalizacyjnym zdanym z wyróżnieniem w 2017 roku. Od 2017 roku pełnię funkcję kierownika Pracowni Farmakologii Klinicznej, która powstała przy Katedrze i Zakładzie Farmakologii. Od 2015 roku jestem koordynatorem w Pracowni Monitorowania Działań Niepożądanych Leków i Poprawy Bezpieczeństwa Farmakoterapii przy Katedrze Farmakologii GUMed. Od 2014 roku jestem skarbnikiem oddziału gdańskiego Polskiego Towarzystwa Farmakologicznego. Członkostwo w międzynarodowych i krajowych towarzystwach naukowych 1. Polskie Towarzystwo Farmakologiczne - od 2014 r., pełnię funkcję skarbnika oddziału gdańskiego 2. Polskie Towarzystwo Kardiologiczne - od 2008 r. 3. Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne - od 2010 r. 4. Polskie Towarzystwo Nadciśnienia Tętniczego - od 2012 r. Bibliografia 1. Neufeld HN, Goldbourt U. Coronary heart disease: genetic aspects. Circulation 1983;67(5):943-54. 2. Kullo IJ, Ding K. Mechanisms of disease: The genetic basis of coronary heart disease. Nature clinical practice Cardiovascular medicine 2007;4(10):558-69. 3. Pranavchand R, Kumar AS, Reddy BM. Genetic determinants of clinical heterogeneity of the coronary artery disease in the population of Hyderabad, India. Human genomics 2017;11(1):3. 4. Shih PA, O'Connor DT. Hereditary determinants of human hypertension: strategies in the setting of genetic complexity. Hypertension 2008;51(6):1456-64. 5. Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S, Andreotti F, Arden C, Budaj A, Bugiardini R, Crea F, Cuisset T, Di Mario C, Ferreira JR, Gersh BJ, Gitt AK, Hulot JS, Marx N, Opie LH,