Leki przeciwdrgawkowe (przeciwepileptyczne) postępowanie w stanie padaczkowym Katedra i Zakład Farmakologii UMP Padaczka (epilepsja) Zasadniczą cechą padaczki są napady będące wyrazem klinicznym nadmiernej, patologicznej czynnościpewnych grup komórek nerwowych mózgu. Jest ona zespołem zjawisk związanych z nagłymi, przejściowymi zmianami czynności mózgu prowadzącymi do objawów: ruchowych, zmysłowych, wegetatywnych i psychicznych często z towarzyszącymi napadami nieświadomości. Etiologia padaczki (powstawania drgawek) Czynniki genetyczne- ryzyko padaczki idiopatycznej (powstawania drgawek o nieznanej etiologii) jest coraz częściej kojarzone z wpływem czynników genetycznych. Okołoporodowe uszkodzenia mózgu - głównie kojarzone z niedotlenieniem. Infekcje- OUN (np. meningokoki, encefalopatie wirusowe), Czynniki toksyczne -zatrucia przewlekłe ołowiemlub rtęcią, wysokie dawki poch. fenotiazyny, tricyklicznych l. przeciwdepresyjnych, l. przeciwhistaminowychi generacji Etiologia padaczki (powstawania drgawek) c.d. Zespół odstawienia leków -nagłe zaprzestanie stosowania leków i substancji stosowanych długotrwale, które działają depresyjnie na OUN (np. etanol, barbiturany, benzodiazepiny). Zespoły pourazowe OUN - poudarowe, powylewowe Czynniki metaboliczne i związane z odżywianiem - zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej, hipoglikemia, fenylketonuria, porfiria, niedobór pirydoksyny(wit. B6) (zahamowanie syntezy GABA przez hamowanie aktywności GAD, dla którego pirydoksyna jest kofaktorem). Leki stosowane do leczenia padaczki działają przez trzy główne mechanizmy : nasileniegabaergicznegoprzekaźnictwa (hamowanie) modyfikacja wnikania jonów(zmiany w przewodnictwie jonowym) zahamowanie przekaźnictwa glutaminergicznego Klinicznie odpowiednie stężenia zarówno benzodiazepinjak i barbituranówmogą nasilaćhamowanie stanu neuronów poprzez pobudzenie receptora GABA A. Ten mechanizm prawdopodobnie jest związany z efektywnością stosowania tych leków przeciwko drgawkom częściowym jak i toniczno-klonicznym. W wyższych dawkach tych leków, które są stosowane w napadach epileptycznych (status epilepticus), leki te także blokować napięciowo-zależne kanały sodowe. 1
Fenytoina (Dilantin) Fenytoina(pochodna hydantoiny) jest efektywnym lekiem przeciwko wszystkim typom drgawek, ale nie reprezentowanych przez napady nieświadomości(petit mal). Efekty OUN:: działa przeciwdrgawkowo bez wykazywaniaogólnego hamowania OUN w wyższych dawkach (dawkach toksycznych) może dochodzić do objawów silnego pobudzenia OUN a następnie silnego hamowania Fenytoina zależne od drogi podania, czasu trwania leczenia i postaci leku: i.v iniekcja -(w tzw. status epilepticus) - arytmie, z i bez obj. hipotensji, i/lub depresja OUN. Inne efekty związane z OUN: pobudzenie motoryczne, zawroty głowy, oczopląs, niewyraźna mowa Przerost dziąseł (u 20% pacjentów) Osteoporoza z hipokalcemią, Rzadko -anemia megaloblastyczna Nadmierne owłosienie u kobiet (10%pacjentów ) Interakcje Fenytoiny: poziom leku zwiększanyprzez: izoniazyd, dikumarol, sufonamidy, benzodiazepiny, allopurinol, amiodaron, flukonazol, omeprazol, salicylany (hamowanie metabolizmu fenytoiny), Fenobarbital (Luminal) poziom leku zwiększany przez: karbamazepinę, fenobarbital, rifampicynę, teofilinę zmienia metabolizm kwasu foliowego przyspiesza metabolizm glikokortikosteroidów obniża efektywność doustnych środków antykoncepcyjnych silna interakcja z alkoholem, tricyklicznymi lekami przeciwdepresyjnymi, benzodiazepinami (wzmożenie działania depresyjnego) Fenobarbital był pierwszym lekiem przeciwdrgawkowym. Większość poch barbituranowych ma podobne właściwości. Efektywny przeciwko drgawkom uogólnionym tonicznoklonicznym oraz częściowym. Obecnie rzadko stosowany -ze względu na silne dzialanie sedatywne oraz zdolność uzależniania. Fenobarbital sedacja (efekt na który występuje tolerancja po dłuższym stosowaniu) ataksja alergie 1-2% pacjentów anemia megaloblastyczna po dłuższym podawaniau (znika po zastosowaniu folianów) osteomalacja po dłuższym podawaniu (może być zmniejszona przez może wyzwalać porfirię podawanie vit. D) Interakcje Fenobarbitalu: interakcje zwykle związane z indukcją systemu wątrobowego MEOS odpowiedzialnego za zmiany metabolizmu takich leków takich jak: estrogeny, glikokortikosteroidy, doksycyklina poziom leków podnoszony przez kwas walproinowy, fenytoinę poziom leku obniżany przez β-blokery, karbamazepinę, felodipinę, metronidazol, teofylinę zmniejszenie absorpcji gryzeofulwiny wzrostdziałania depresyjnego wywoływanego przez l. przeciwhistaminowe, izoniazyd, inhibitory MAO 2
Karbamazepina (Tegretol) Karbamazepina Jest obecnie uważana za lek pierwszego wyboruw leczeniu drgawek częściowych i kloniczno-tonicznych. Ze względu na swą strukturę (podobną do imipraminy) jest efektywnym lekiem w chorobie dwubiegunowej. Lek z wyboru w znoszeniu neuralgii wywołanej zapaleniem nerwu trójdzielnego. zaburzenia widzenia przejściowe nudności i wymioty utrata łaknienia zawroty głowy Inne objawy: hiponatremia alergie (dermatitis, eosinophilia) impotencja W ciągu pierwszych 4 miesięcy Karbamazepinamoże wywołać anemię aplastyczną i agranulocytozę (głównie u pacjentów starszych ) Ze względu na możliwe teratogenne działanie jej metabolitu epoksytlenku nie zalecana u kobiet w ciąży(lindhout et al., 1984, Jones et al., 1989). Interakcje Karbamazepiny poziom leku podnoszonyprzez :cymetydynę, danazol, diltiazem, erytromycynę, izoniazyd, propoksyfen, werapamil (hamowanie metabolizmu karbamazepiny) poziom leku zmniejszany przez: fenytoinę, primidon, fenobarbital karbamazepinamoże zmniejszać poziomy innych l. przeciwdrgawkowych (kw. walproinowy, fenytoina, primidon) Kwas Walproinowy i Walproinian sodowy (Depakine) Walproinian Walproinian jest bardzo efektywny przeciwko praktycznie wszystkim rodzajom drgawek. Najczęściej występującym objawem ubocznym jest: hepatotoksyczność (wzrost AST u ok. 40% pacjentów), u dzieci poniżej 2 lat może dojść do ciężkiego uszkodzenia wątroby (martwica miąższu) nudności wymioty, mdłości, przejściowe wypadanie włosów małopłytkowość (zaburzenia krzepnięcia) Walproinian ma specjalna zdolność kontrolowania wszelkich drgawek mioklonicznych. 3
Interakcje Walproinianu może wyzwalać drgawkinieświadomości podczas łącznego podawania z klonazepamem Etosuksymid (Zarotin) wywołuje wzrost stężenia tzw. wolnej fenytoiny(interakcje na poziomie dystrybucji -większe powinowactwo do wiązania z albuminami) powodujewzrost poziomu karbamazepiny, fenobarbitalu przez hamowanieich metabolizmu (fenobarbital może wówczas wywołać śpiączkę) chloropromazyna, cymetydyna, salicylany mogą podnosić poziomy walproinianu Był wprowadzony jako pierwszy czystylek przeciwko petit mal. W dalszym ciągu jest stosowany, choć specjaliści dyskutują jego właściwości w porównaniu do walproinianu. Etosuksymid Najczęstszymi efektami niepożądanymi są: nudności, wymioty, anoreksja OUN: rozdrażnienie, euforia, zawroty głowy, bóle głowy, kaszel Interakcje Etosuksymidu Lek powoduje wzrost poziomu fenytoiny Kwas walproinowy może powodować spadek klirensu etosuksymidu i stąd podnosić poziomy etosuksyimidu. Inne rzadsze objawy: Parkinsono-podobne symptomy, fotofobia toczeń rumieniowaty, eosinophilia, leukopenia, trombocytopenia, pancytopenia i anemia aplastyczna Nie występują: uszkodzenie nerek i wątroby Benzodiazepiny Benzodiazepiny są stosowane głównie jako leki anksjolitycznonasenne. Diazepam Klonazepam Lorazepam Klonazepamjest stosowany w terapii napadów drgawek typu petit mal(z nieświadomością) oraz mioklonicznych u dziaci. Diazepami lorazepam są głównie zarezerwowane do zwalczania stanów nagłych tzw. status epilepticus. Benzodiazepiny Ostra toksyczność benzodiazepinjest niska. Podstawowe objawy uboczne i niepożądane podczas długotrwałego stosowania klonazepamu: Senność, sedacja (u~50% pacjentów początkowo, efekt ulega tolerancji) Działanie miorelaksacyjne Rzadkie efekty: Zawroty głowy Czasem nadaktywność ruchowa i kłopoty z koncentracją zwłaszcza u dzieci Anoreksja Depresja oddechowa Status epilepticus -podczas nagłego odstawienia stosowania leku (zespół odstawienia pobenzodiazepinowy) 4
Interakcje Benzodiazepin Wigabatryna (Sabril) Addycyjneefekty po podaniu łącznie z alkoholem, innymi antiepileptykami, zw. hamującymi OUN, opioidami, fenotiazynami, klonidyną Klonazepam może wywołaćnapady nieświadomości (absence) po łącznym podawania z kwasem walproinowym Wigabatrinajest głownie wskazana do leczenia drgawek częściowych oraz syndromu West a (odmiana epilepsji obserwowana u małych dzieci). Nie powinna być stosowana u pacjentów z napadami nieświadomości oraz z drgawkami mioklonicznymi. Wigabatrin Gabapentyna (Neurontin) Zawroty głowy, senność, wzrost masy ciała Spadek aktywności AST i ALT Inne rzadsze objawy: Nadmierne szybkie mówienie, zachowania agresywne Ograniczenie pola widzenia Interakcje brak(???) Gabapentinajest względnie nowym lekiem do stosowania przeciwko drgawkom częściowymuogólnionym u dorosłych (głównie jako lek wspomagający). Ponadto jest stosowana do leczenia bólów neuropatycznych. Gabapentyna Lamotrygina (Lamictal) Zawroty głowy, senność, znużenie Nudności, wymioty, mdłości Efekty te znikają po pierwszych 2 tygodniach stosowania. Gabapentynajest przeciwwskazana w ostrym zapaleniu trzustki. Interakcje brak (???) Lamotryginajest względnie nowym lekiem do stosowania przeciwko drgawkom częściowymi częściowo-uogólnionymu dorosłych (głównie jako lek wspomagający). Istnieją wstępne doniesienia, że lek ten mógłby być efektywnyw znoszeniu drgawek typu petit mal. 5
Lamotrytgina Zawroty głowy, bóle głowy, zaburzenia widzenia Nudności i wymioty Ciężko przebiegające odczyny alergiczne Kilka przypadków syndromu Stevens-Johnson a Nie powinna być stosowana u dzieci poniżej 12 roku życia oraz u pacjentów w wieku podeszłym Interakcje Lamotryginy Fenytoina, karbamzepina, barbiturany skracają okres półtrwania lamotryginy (przyspieszenie eliminacji) Walproinian przedłużaokres półtrwania lamotryginy (wydłużenie eliminacji) lamotryginama zdolność obniżaniastężenia walproinianu Topiramat (Topomax) Topiramat Najczęstsze objawy: Senność, uczucie znużenia, spadek masy ciała, nerwowość, nasilone tworzenie kamieni nerkowych Interakcje Topiramatu Topiramat, lek stosowany głównie do znoszenia napadów częściowych(głównie jako lek wspomagający). Powoduje wzroststężenia fenytoiny. Karbamazepina i fenytoinaprzyspieszająmetabolizm topiramatu. Stan padaczkowy (Status Epileticus): Postępowanie w stanie padaczkowym Status Epilepticus jest to nagła utrata przytomności, pochodzenia mózgowego, często połączona z wystąpieniem drgawek - dochodzi do ciągłęgo rozwoju napadów. istnieje ryzyko uszkodzenia mózgu, które związane jest z towarzyszącymi objawami: niedotlenieniem i kwasicą. Mogą one być przyczyną obrzęku mózgu lub hipertermii. Długotrwałe drgawki często prowadzą do następstw neurologicznych. Nie leczony, a trwający dłużej niż 20 min, charakteryzuje się śmiertelnością co najmniej 10%. 35 6
Przyczyny stanu padaczkowego: Leczenie stanu padaczkowego guz mózgu uraz czaszkowo-mózgowy udary naczyniowo-mózgowe przerwanie leczenia przeciwdrgawkowego zapalenie mózgu i opon mózgowych przedawkowanie leków (np. kwas mefenamowy, teofilina, trójcykliczne leki przeciwdepresyjne) lub narkotyków (kokaina, heroina) odstawienie alkoholu, opioidów lub benzodiazepin u osób uzależnionych niedotlenienie mózgu (rzadziej) zaburzenia metaboliczne (rzadziej) Stan padaczkowy zawsze zagraża życiu chorego. Im krótszy czas oczekiwania na podanie leku przeciwpadaczkowego, tym lepsze rokowanie dla pacjenta. W USA badano stosowanie diazepamu przez personel pogotowia ratunkowego. Wykazano wówczas, że podanie tego leku już w drodze do szpitala skracało znamiennie czas trwania stanu padaczkowego z 60 minut do 32 minut, a także zmniejszało prawdopodobieństwo nawrotów napadów z 85 do 58%. Pacjent, który znajduje się w szpitalu powinien, jeśli jest to możliwe, być monitorowany w warunkach sali intensywnej terapii. zejściowe uszkodzenie mózgu. 37 38 Stan padaczkowy (Status Epileticus) - leczenie: Każdy lek hamujący aktywnosć OUN, włączając w to leki znieczulające ogólnie może być stosowany w celu zahamowania napadów. Lekami z wyboru są: diazepamlub lorazepam w dawce20 mg/kg i.v.,a następnie fenytoinai.v. w celu utrzymania długotrwałego działania przeciwdrgawkowego. Leki winny być podawane odpowiednio powoli w celu zabezpieczenia pacjenta przed hamowaniem ośrodka oddechowego. Postępowanie lecznicze u dorosłych: udrożnienie dróg oddechowych z równoczesnym zabezpieczeniem głowy przed uderzeniem o podłoże wsunięcie między górny i dolny łuk zębowy gumowego klina w celu ochrony języka przed przygryzieniem (nigdy nie na siłę ), nie zawsze jest wskazane jeżeli pacjent oddycha sam, należy podać tlen do oddychania przez maskę oraz podjąć postępowanie farmakologiczne zmierzające do przerwania drgawek: 40 Postępowanie lecznicze u dorosłych: - diazepam (Relanium) w dawce 5-10 mg (2 mg/min) do dawki maksymalnej 0,2 mg/kg mc., bardzo powoli (około 5 minut), ponieważ przy zbyt szybkim wstrzyknięciu może nastąpić zatrzymanie oddechu, w razie potrzeby można powtórzyć po 20 30 min (działanie występuje po 1 min, trwa 15-20 min) - midazolam (Dormicum) 5 mg dożylnie, 0,1-0,3 mg/kg mc. Postępowanie lecznicze u dorosłych: jeżeli drgawki występują nadal należy podać: - lidokainę i.v. 1 mg/kg mc. w jednej dawce, gdy nie odniesie ona skutku, drugą dawkę powtórzyć po 5 minutach - tiopental bolus 5 mg/kg mc., a następnie we wlewie dożylnym 1-3 mg/kg mc. na godzinę (mając w zabezpieczeniu sprzęt do wentylacji!) - ciągły wlew midazolamu. 41 42 7
Jeśli nie można wkłuć się do żyły, to należy podać dwukrotnie, w odstępach 5-minutowych, diazepam doodbytniczo (Diazepam rec Tube wlewki 5 i 10 mg/2,5 ml) lub midazolam (Dormicum) domięśniowo. W przypadku nieustąpienia drgawek z powodu współistniejącego obrzęku mózgu należy podać 0,3 0,5 g/kg mc. na dawkę 20% mannitolu w szybkim wlewie dożylnym (w razie potrzeby można powtarzać co 6-8 godz), deksametazon, furosemid - jeżeli pacjent nie oddycha, należy wentylować go za pomocą worka samorozprężalnego - jeżeli tętno jest niewyczuwalne, należy podjąć zabiegi resuscytacyjne (jak w zatrzymaniu akcji serca). Jeśli drgawki nie ustępują po podaniu benzodiazepin, można ewentualnie podać: - fenytoinę (Phenydantin) 18 mg/kg mc. nie szybciej niż 50 mg/min, maksymalna dawka 30 mg/kg mc. - fenobarbital (Luminal) 100 mg/min, do maksymalnej dawki 20 mg/kg mc. 43 44 jeśli drgawki utrzymują się nadal: zwiększyć dawkę fenobarbitalu. Uwaga: Lidokaina w niskich dawkach działa umiarawiająco, w toksycznych - wywołuje drgawki, w dawkach powyżej 20 μg/ml ponownie działa przeciwdrgawkowo, ponieważ wykazuje 3-fazową aktywność podobnie jak klasyczne anestetyki. 45 8