Leki przeciwdrgawkowe (przeciwepileptyczne)

Transkrypt

1 Leki przeciwdrgawkowe (przeciwepileptyczne) Prof. UM dr hab. Przemysław Mikołajczak Katedra i Zakład Farmakologii Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu 1 Etiologia padaczki (powstawania drgawek) c.d. Zespół odstawienia leków -nagłe zaprzestanie stosowania leków i substancji stosowanych długotrwale, które działają depresyjnie na OUN (np. etanol, barbiturany, benzodiazepiny). Zespoły pourazowe OUN-poudarowe, powylewowe Czynniki metaboliczne i związane z odżywianiemzaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej, hipoglikemia, fenylketonuria, porfiria, niedobór pirydoksyny(vit. B6) (zahamowanie syntezy GABA przez hamowanie aktywności GAD, dla którego pirydoksyna jest kofaktorem). 4. Padaczka (epilepsja) Leki i inne substancje, które mogą wywoływać drgawki Zasadniczą cechą padaczki są napady będące wyrazem klinicznym nadmiernej, patologicznej czynnościpewnych grup komórek nerwowych mózgu. Jest ona zespołem zjawisk związanych z nagłymi, przejściowymi zmianami czynności mózgu prowadzącymi do objawów: ruchowych, zmysłowych, wegetatywnych i psychicznych często z towarzyszącymi napadami nieświadomości. 2 5 Etiologia padaczki (powstawania drgawek) Czynniki genetyczne-ryzyko padaczki idiopatycznej (powstawania drgawek o nieznanej etiologii) jest coraz częściej kojarzone z wpływem czynników genetycznych. Okołoporodowe uszkodzenia mózgu- głównie kojarzone z niedotlenieniem. Infekcje-OUN (np. meningokoki, encefalopatie wirusowe), Czynniki toksyczne -zatrucia przewlekłe ołowiemlub rtęcią, wysokie dawki poch. fenotiazyny, tricyklicznych l. przeciwdepresyjnych, l. przeciwhistaminowychi generacji 3 Główne typy Padaczki (Międzynarodowa Liga Przeciwpadaczkowa) Częściowa (ogniskowa) : A. Napady częściowe proste B.Złożone napady częściowe C. Napady częściowe wtórnie uogólnione II. Napady uogólnione A. Napady nieświadomości (petit mal epilepsy) B. Drgawki miokloniczne C. Drgawki kloniczne: D. Drgawki toniczne: E. Drgawki toniczno-kloniczne (grand mal) F. Drgawki atoniczne (astatyczne) 6 1

2 Leki stosowane do leczenia padaczki działają przez trzy główne mechanizmy : nasileniegabaergicznegoprzekaźnictwa (hamowanie) modyfikacja wnikania jonów(zmiany w przewodnictwie jonowym) zahamowanie przekaźnictwa glutaminergicznego 2. GABA-zależne hamowanie synaptyczne Wiele leków, które hamują drgawki maja zdolność wpływania na synaptyczną transmisję GABA-ergiczną. A. Podstawowy receptor zaangażowany w odbierania tych sygnałów to GABA A. Aktywacja GABA A : hamowanie postsynaptycznych neuronów poprzez wzrost ilości jonów Cl - do komórki postsynaptycznej co prowadzi do hiperpolaryzacji neuronu -efekt hamowania Mechanizm działania leków przeciwdrgawkowych 1. Elektrofizjologiczne analiza izolowanych neuronów ssaków (modele in vitro) podczas napadów częściowych pozwoliła stwierdzić, iż te neurony przechodzą silne polaryzacje i depolaryzacje dając wyładowania o wysokich częstotliwościach, niespotykanych fizjologicznie. Hamowanie tych wyładowań zwłaszcza związane z redukcją zdolności kanałów Na + (napięciowo zależne kanały sodowe) do ponownego osiągnięcia stanu spolaryzowanego leży u podstaw działania Karbamazepiny, Lamotryginy, Fenytoiny i Kwasu Walproinowego przeciwkodrgawkom częściowym(macdonald i Kelly, 1995) Klinicznie odpowiednie stężenia zarówno benzodiazepinjak i barbituranówmogą nasilaćhamowanie stanu neuronów poprzez pobudzenie receptora GABA A. Ten mechanizm prawdopodobnie jest związany z efektywnością stosowania tych leków przeciwko drgawkom częściowym jak i toniczno-klonicznym. W wyższych dawkach tych leków, które są stosowane w napadach epileptycznych (status epilepticus), leki te także blokować napięciowo-zależne kanały sodowe

3 B.Drugim mechanizmem związanym z działaniem leków działających poprzez GABA jest; długotrwałe (nieodwracalne) hamowanie aktywności enzymu odpowiedzialnego za metabolizm GAB - GABA transaminazy To prowadzi do wzrostu stężenia GABA w zakończeniach presynaptycznych i zdolności do jego oddziaływania na neuron postsynaptyczny poprzez receptor GABA. Ten mechanizm jest zaproponowany dla działania γ-vinyl- GABA - Wigabatryny C.Trzecim mechanizmem, który jest związany z oddziaływaniem leków przeciwpadaczkowych poprzez GABA jest mechanizm zaproponowany dla Gabapentyny. Uważa się, że pewnych warunkach lek ten może nasilać 3- krotnie większe niż normalnie uwalnianie GABAz zakończeń presynaptycznych (Honmou et al., 1995). Stąd, hamowanie napięciowo-zależnych kanałów jonowych leży u podstaw działania 2 grup leków przeciwdrgawkowych: leków przeciwko drgawkom częściowym -blokada napieciowozależnych kanałów sodowych oraz leki przeciwko petit-mal (anty-absence)- blokowanie napięciowozależnych kanałów wapniowych typu T Analiza EEG w drgawkach z napadami nieświadomości (absence -petit mal) wykazuje charakterystyczne wyładowania w zakresie częstotliwości3 Hz. Te wyładowania reprezentuje naturę oscylacji zachodzących w tym napadzie pomiędzy wzgórzem a kora. Uważa się, że neurony wzgórza, które są włączone w ww. wyładowania są pobudzane poprzez wnikanie jonów Ca 2+ poprzez kanały zależne od potencjału typu T. Stwierdzono, że podstawowym mechanizmem dla leków efektywnych w znoszeniu drgawek typu petit maljest właśnie zapobieganie wnikaniu depolarezacyjnemu tych jonów Ca 2+ -co wyjaśnia działania takich leków jak etosuksymid, trimetadion czy kwas walproinowy (MacDonald and Kelly 1993). 15 Zahamowanie przekaźnictwa glutaminergicznego Schemat receptora NMDA np. felbamat hamuje aktywność receptora NMDA podczas gdy topiramatma wpływ na AMPA 18 wg Danysz i Parsons

4 Kategorie l. przeciwpadaczkowych ze względu na ich mechanizm działania(macdonald RL i Meldrum BS, zmodyfikowane) Fenytoina zależne od drogi podania, czasu trwania leczenia i postaci leku: i.v iniekcja -(w tzw. status epilepticus) - arytmie, z i bez obj. hipotensji, i/lub depresja OUN. Inne efekty związane z OUN: pobudzenie motoryczne, zawroty głowy, oczopląs, niewyraźna mowa 19 Przerost dziąseł (u 20% pacjentów) Osteoporoza z hipokalcemią, Rzadko -anemia megaloblastyczna Nadmierne owłosienie u kobiet (10%pacjentów ) 22 Wskazania terapeutyczne różnicowe do zastosowanie leków przeciwpadaczkowych Interakcje Fenytoiny: poziom leku zwiększanyprzez: izoniazyd, dikumarol, sufonamidy, benzodiazepiny, allopurinol, amiodaron, flukonazol, omeprazol, salicylany (hamowanie metabolizmu fenytoiny), poziom leku zwiększany przez: karbamazepinę, fenobarbital, rifampicynę, teofilinę zmienia metabolizm kwasu foliowego przyspiesza metabolizm glikokortikosteroidów Klucz: 3 -leki I wyboru 2 -zalecane lub do stosowania w kombinacjach jako alteranatywa 1 - zwykle korzystne, ale nie tak skuteczne jak powyższe 0 -mało skuteczne lub bezskuteczne -1- zwykle wywołujące pogorszenie stanu chorego - 20 obniża efektywność doustnych środków antykoncepcyjnych silna interakcja z alkoholem, tricyklicznymi lekami przeciwdepresyjnymi, benzodiazepinami (wzmożenie działania depresyjnego) 23 Fenytoina (Dilantin) Fenobarbital (Luminal) Fenytoina(pochodna hydantoiny) jest efektywnym lekiem przeciwko wszystkim typom drgawek, ale nie reprezentowanych przez napady nieświadomości(petit mal). Efekty OUN: działa przeciwdrgawkowo bez wykazywaniaogólnego hamowania OUN w wyższych dawkach (dawkach toksycznych) może dochodzić do objawów silnego pobudzenia OUN a następnie silnego hamowania 21 Fenobarbital był pierwszym lekiem przeciwdrgawkowym. Większość poch barbituranowych ma podobne właściwości. Efektywny przeciwko drgawkom uogólnionym tonicznoklonicznym oraz częściowym. Obecnie rzadko stosowany -ze względu na silne dzialanie sedatywne oraz zdolność uzależniania. 24 4

5 Fenobarbital sedacja (efekt na który występuje tolerancja po dłuższym stosowaniu) ataksja alergie 1-2% pacjentów anemia megaloblastyczna po dłuższym podawaniau (znika po zastosowaniu folianów) osteomalacja po dłuższym podawaniu (może być zmniejszona przez może wyzwalać porfirię podawanie vit. D) zaburzenia widzenia Karbamazepina przejściowe nudności i wymioty utrata łaknienia zawroty głowy Inne objawy: hiponatremia 25 alergie (dermatitis, eosinophilia) impotencja 28 Interakcje Fenobarbitalu: interakcje zwykle związane z indukcją systemu wątrobowego MEOS odpowiedzialnego za zmiany metabolizmu takich lekówtakich jak: estrogeny, glikokortikosteroidy, doksycyklina poziom leków podnoszony przez kwas walproinowy, fenytoinę poziom leku obniżany przez β-blokery, karbamazepinę, felodipinę, metronidazol, teofylinę zmniejszenie absorpcji gryzeofulwiny wzrostdziałania depresyjnego wywoływanego przez l. przeciwhistaminowe, izoniazyd, inhibitory MAO 26 W ciągu pierwszych 4 miesięcy Karbamazepinamoże wywołać anemię aplastyczną i agranulocytozę (głównie u pacjentów starszych ) Ze względu na możliwe teratogenne działanie jej metabolitu epoksytlenku nie zalecana u kobiet w ciąży(lindhout et al., 1984, Jones et al., 1989). 29 Karbamazepina (Tegretol) Jest obecnie uważana za lek pierwszego wyboruw leczeniu drgawek częściowych i kloniczno-tonicznych. Ze względu na swą strukturę (podobną do imipraminy) jest efektywnym lekiem w chorobie dwubiegunowej. Lek z wyboru w znoszeniu neuralgii wywołanej zapaleniem nerwu trójdzielnego. Interakcje Karbamazepiny poziom leku podnoszonyprzez :cymetydynę, danazol, diltiazem, erytromycynę, izoniazyd, propoksyfen, werapamil (hamowanie metabolizmu karbamazepiny) poziom leku zmniejszany przez: fenytoinę, primidon, fenobarbital karbamazepinamoże zmniejszać poziomy innych l. przeciwdrgawkowych (kw. walproinowy, fenytoina, primidon)

6 Kwas Walproinowyi Walproinian sodowy (Depakine) Walproinian jest bardzo efektywny przeciwko praktycznie wszystkim rodzajom drgawek. Walproinian ma specjalna zdolność kontrolowania wszelkich drgawek mioklonicznych. Etosuksymid (Zarotin) wprowadzony jako pierwszy czystylek przeciwko petit mal. W dalszym ciągu jest stosowany, choć specjaliści dyskutują jego właściwości w porównaniu do walproinianu Walproinian Najczęściej występującym objawem ubocznym jest: hepatotoksyczność (wzrost AST u ok. 40% pacjentów), u dzieci poniżej 2 lat może dojść do ciężkiego uszkodzenia wątroby (martwica miąższu) nudności wymioty, mdłości, przejściowe wypadanie włosów małopłytkowość (zaburzenia krzepnięcia) 32 Etosuksymid Najczęstszymi efektami niepożądanymi są: nudności, wymioty, anoreksja OUN: rozdrażnienie, euforia, zawroty głowy, bóle głowy, kaszel Inne rzadsze objawy: Parkinsono-podobne symptomy, fotofobia toczeń rumieniowaty, eosinophilia, leukopenia, trombocytopenia, pancytopenia i anemia aplastyczna Nie występują: uszkodzenie nerek i wątroby Interakcje Etosuksymidu Lek powoduje wzrost poziomu fenytoiny. Kwas walproinowy może powodować spadek klirensu etosuksymidu i stąd podnosić poziomy etosuksyimidu. 35 Interakcje Walproinianu może wyzwalać drgawkinieświadomości podczas łącznego podawania z klonazepamem wywołuje wzrost stężenia tzw. wolnej fenytoiny(interakcje na poziomie dystrybucji -większe powinowactwo do wiązania z albuminami) powodujewzrost poziomu karbamazepiny, fenobarbitalu przez hamowanieich metabolizmu (fenobarbital może wówczas wywołać śpiączkę) chloropromazyna, cymetydyna, salicylany mogą podnosić poziomy walproinianu 33 Benzodiazepiny Benzodiazepiny są stosowane głównie jako leki anksjolitycznonasenne. Diazepam Klonazepam Lorazepam Klonazepamjest stosowany w terapii napadów drgawek typu petit mal(z nieświadomością) oraz mioklonicznych u dziaci. Diazepami lorazepamsą głównie zarezerwowane do zwalczania stanów nagłych tzw. status epilepticus. 36 6

7 Benzodiazepiny Ostra toksyczność benzodiazepinjest niska. Podstawowe objawy uboczne i niepożądane podczas długotrwałego stosowania klonazepamu: Senność, sedacja (u~50% pacjentów początkowo, efekt ulega tolerancji) Działanie miorelaksacyjne Rzadkie efekty: Zawroty głowy Czasem nadaktywność ruchowa i kłopoty z koncentracją zwłaszcza u dzieci Anoreksja Depresja oddechowa Status epilepticus -podczas nagłego odstawienia stosowania leku 37 (zespół odstawienia pobenzodiazepinowy) Gabapentyna (Neurontin) Gabapentinajest względnie nowym lekiem do stosowania przeciwko drgawkom częściowymuogólnionym u dorosłych (głównie jako lek wspomagający). Ponadto jest stosowana do leczenia bólów neuropatycznych Zawroty głowy, senność, znużenie Nudności, wymioty, mdłości Efekty te znikają po pierwszych 2 tygodniach stosowania. Gabapentynajest przeciwwskazana w ostrym zapaleniu trzustki. Interakcje brak(???) 40 Interakcje Benzodiazepin Addycyjneefekty po podaniu łącznie z alkoholem, innymi antiepileptykami, zw. hamującymi OUN, opioidami, fenotiazynami, klonidyną Klonazepammoże wywołaćnapady nieświadomości (absence) po łącznym podawania z kwasem walproinowym Lamotrygina (Lamictal) Lamotryginajest względnie nowym lekiem do stosowania przeciwko drgawkom częściowymi częściowo-uogólnionymu dorosłych (głównie jako lek wspomagający). Istnieją wstępne doniesienia, że lek ten mógłby być efektywnyw znoszeniu drgawek typu petit mal Wigabatryna (Sabril) Wigabatrina jest głownie wskazana do leczenia drgawek częściowych oraz syndromu West a (odmiana epilepsji obserwowana u małych dzieci). Nie powinna być stosowana u pacjentów z napadami nieświadomości oraz z drgawkami mioklonicznymi. Zawroty głowy, senność, wzrost masy ciała, spadek aktywnościast i ALT. Inne rzadsze objawy: Nadmierne szybkie mówienie, zachowania agresywne Ograniczenie pola widzenia Interakcje brak(???) 39 Lamotrytgina Zawroty głowy, bóle głowy, zaburzenia widzenia Nudności i wymioty Ciężko przebiegające odczyny alergiczne Kilka przypadków syndromu Stevens-Johnson a Nie powinna być stosowana u dzieci poniżej 12 roku życia oraz u pacjentów w wieku podeszłym 42 7

8 Interakcje Lamotryginy Fenytoina, karbamzepina, barbiturany skracają okres półtrwania lamotryginy (przyspieszenie eliminacji) Walproinian przedłużaokres półtrwania lamotryginy (wydłużenie eliminacji) Tiagabina (Gabitril) Jest względnie nowym lekiem (FDA w1998) do leczenia napadów częściowych u dorosłych (jako lek wspomagający= politerapia). Mechanizm działania: Hamuje GABA transporter(gat-1) i w ten sposób redukuje wychwyt zwrotny GABA do neuronów jak i komórek gleju. Farmakokinetyczne właściwości tiagabiny lamotryginama zdolność obniżaniastężenia walproinianu 43 Absorpcja: bardzo szybka po podaniu doustnym t h Metabolizm: Głownie zachodzi poprzez CYP3A 46 Topiramat(Topomax) Topiramat, lek stosowany głównie do znoszenia napadów częściowych(głównie jako lek wspomagający Najczęstsze objawy: Senność, uczucie znużenia, spadek masy ciała, nerwowość, nasilone tworzenie kamieni nerkowych Interakcje Topiramatu Powoduje wzroststężenia fenytoiny. Karbamazepina i fenytoinaprzyspieszająmetabolizm topiramatu. 44 Tiagabina Zawroty głowy Senność Drżenia Małe wybroczyny krwawe na skórze Interakcje Tiagabiny Fenytoina, barbituranyoraz karbamazepinaskracają czas półtrwania tiagabiny(interakcjametaboliczna wywoływana przez indukcję via CYP3A4) 47 Lewetiracetam (Kepra) Jest względnie nowym lekiem (FDA w1999) do leczenia napadów częściowychu dorosłych (jako lek wspomagający= politerapia). Generalnie dobrze tolerowany. Czasem: Senność, zawroty głowy, Interakcje brak(???) Nie ma wpływu na izoformy cytochromu P450 ani aktywność enzymów biorących udział w tworzeniu glukuronidów stąd brak 45 interakcji z innymi lekami przeciwdrgawkowymi. Zonisamid (Zonegran) Jest względnie nowym lekiem (FDA w2000) do leczenia napadów częściowych u dorosłych (jako lek wspomagający= politerapia).. Najczęstsze objawy: Senność, anoreksja, nerwowość, uczucie zmęczenia Interakcje Zonisamidu Fenobarbital, fenytoinai karbamazepinazmniejszają wartości osoczowego współczynnika stężenie/dawka zonisamidu, podczas gdy lamotriginapodnosi wartości tego współczynnika (farmakokinetyczna interakcja via CYP3A4) 48 8

9 49 Leczenie stanu padaczkowego (Status Epileticus): Status Epilepticus stan podczas którego dochodzi do ciągłęgo rozwoju napadów, który gdy nie leczony, a trwający dłużej niż 20 min, charakteryzuje się śmiertelnością najmniej 10%. Każdy lek hamujący aktywnosć OUN, włączając w to leki znieczulające ogólnie może być stosowany w celu zahamowania napadów. Lekami z wyboru są: diazepamlublorazepam ewentualnie midazolam diazepam w dawcedo 20 mg i.v. (max. 100 mg/dobę),a następniefenytoinai.v. w celu utrzymania długotrwałego działania przeciwdrgawkowego. Leki winny być podawane odpowiednio powoli w celu zabezpieczenia pacjenta przed hamowaniem ośrodka oddechowego. 50 Przykłady udziału poszczególnych izoenzymów cytochromu P450 w metabolizmie leków Izoenzym cytochromu 450 CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4 Lek (substrat) amitryptylina, imipramina, klomipramina, klozapina, kofeina, olanzapina, paracetamol, propranolol, teofylina amitryptylina, diklofenak, fenytoina, fluwastatyna, ibuprofen, imipramina, naproksen, piroksykam, tolbutamid, warfaryna, zafirlukast, amitryptylina, citalpram, diazepam, fentytoina, imipramina, klomipramina, lanzoprazol, moklobemid, omeprazol, propranolol amitryptylina, dezipramina, dekstrometorfan, flekainid, fluoksetyna, haloperidol, hydrokodon, imipramina, kaptopryl, klomipramina, klozapina, kodeina, metoprolol, ondansetron, oksykodon, paroksetyna, perfenazyna, propoksyfen, propranolol, risperidon, ritonawir, sertralina, tiorydazyna, timolol, tramadol, wenlafaksyna etanol, izoniazyd, kofeina, paracetamol, teofylina alprazolam, amiodaron, amitryptylina, chinidyna, cizapryd, diazepam, diltiazem, erytromycyna, etynyloestradiol, felodypina, fenytoina, glikokortykosteroidy, imipramina, karbamazepina, klomipramina, klozapina, kodeina, lidokaina, midazolam,nifedypina, paracetamol, pimozyd, propafenon, ritonawir, sertralina, simwastatyna, tamoksyfen, terfenadyna, werapamil, warfaryna 51 9