Opracowanie wykonane na zlecenie (nr Z/11/13/ŚZ) Głównego Inspektoratu Sanitarnego. Sylwia Sobera-Madej. Warszawa, 29 kwietnia 2013 r.

Transkrypt

1 cena wpływu środków zastępczych na zdrowie ludzi na podstawie struktury chemicznej, właściwości fizykochemicznych i badań toksykologicznych przy użyciu dostępnych wyników badań, danych zawartych w literaturze specjalistycznej oraz specjalistycznych programach komputerowych pracowanie wykonane na zlecenie (nr Z/11/13/ŚZ) Głównego Inspektoratu Sanitarnego Sylwia Sobera-Madej Warszawa, 29 kwietnia 2013 r.

2 SPIS TREŚCI 1. Wprowadzenie 3 2. cena toksyczności substancji na podstawie właściwości fizykochemicznych, 4 budowy związku i właściwości toksykologicznych Właściwości fizykochemiczne a toksyczność Budowa chemiczna związku a toksyczność Właściwości toksykologiczne pis programów umożliwiających obliczenie poszczególnych właściwości dla 15 środków zastępczych 4. Charakterystyka poszczególnych grup środków zastępczych Podział środków zastępczych ze względu na sposób działania Zidentyfikowane środki zastępcze a ich toksyczność Literatura 37 2

3 1. Wprowadzenie Produkcja, handel i nadużywanie potajemnie wytwarzanych substancji psychoaktywnych stanowi ogromny problem na całym świecie. Walka z narkotykami trwa od wczesnych latach 60-tych, kiedy głównymi substancjami odurzającymi była heroina, kokaina, LSD i amfetamina. W kolejnych latach (koniec lat 70-tych i początek 80-tych), kiedy rozpoczęto kontrolę stosowania i sprzedaży substancji psychoaktywnych, w tajnych laboratoriach rozpoczęto pracę nad zsyntezowaniem substancji znanych, jako designer drugs (narkotyki zmodyfikowane, projektowane, czyli nie będące narkotykami). Ich działanie farmakologiczne było podobne do tego, jakie powodowały kontrolowane substancje, ale na tyle różniły się budową, że nie były objęte przepisami krajowymi dotyczącymi narkotyków. Problem ten, do pewnego stopnia rozwiązano pod koniec lat 80-tych wprowadzając nową definicję narkotyku modyfikowanego, gdzie designer drug miała oznaczać substancję specjalnie zaprojektowaną do produkcji, inną niż substancja zakazana, posiadającą strukturę zasadniczo podobną do narkotyku znajdującego się w wykazie środków odurzających i substancji psychotropowych, a więc w pewnym stopniu podobnie działającej na organizm człowieka. becnie określenie narkotyki projektowane zastąpiło określenie research chemicals (substancje badawcze), cz też stosowane w polskim prawodawstwie określenie środek zastępczy. Jest to substancja pochodzenia naturalnego lub syntetycznego w każdym stanie fizycznym lub produkt, roślina, grzyb lub ich część, zawierająca taką substancję, używane zamiast środka odurzającego lub substancji psychotropowej lub w takich samych celach jak środek odurzający lub substancja psychotropowa, których wytwarzanie i wprowadzanie do obrotu nie jest regulowane na podstawie przepisów odrębnych; do środków zastępczych nie stosuje się przepisów o ogólnym bezpieczeństwie produktów (Ustawa z dnia 29 lipca 2005 r. o przeciwdziałaniu narkomanii (Dz.U. r 179 poz. 1485) z późn. zm.)). iemniej jednak zarówno produkcja, jak i handel (zwłaszcza przez internet) substancjami psychoaktywnymi wzrosła w ciągu ostatnich lat, pomimo tego, że ich stosowanie może prowadzić nawet do śmierci, powodowanej nie tylko toksycznymi właściwościami środków zastępczych, ale również obecnością różnego rodzaju zanieczyszczeń. Powody obecności śladowych zanieczyszczeń w środkach zastępczych produkowanych nielegalnie są różne: 3

4 a) zanieczyszczenia mogą powstawać, jako produkty uboczne podczas syntezy środka zastępczego, b) mogą być również obecne w substancji wyjściowej, odczynnikach i/lub rozpuszczalnikach, a następnie w niezmienionej postaci znaleźć się w produkcie końcowym, c) lub powstawać z rozkładu pierwotnych zanieczyszczeń obecnych w materiale wyjściowym (prekursorze) (Maheux i Copeland, 2011). Przyczynia się do tego fakt, iż wytworzone substancje psychoaktywne, które znajdą się na rynku mogą powstać za pomocą tej samej reakcji syntezy, ale w różnych tajnych laboratoriach i z różnych szarż. Względne ilości zanieczyszczeń w środkach zastępczych mogą wykazywać znaczne wahania przypisywane dokładnie do natury materiału wyjściowego, drogi syntezy, warunków przechowywania i produkcji, a także metod dystrybucji ( icdaéid i in., 2012). 2. cena toksyczności substancji na podstawie właściwości fizykochemicznych, budowy związku i właściwości toksykologicznych Wchłanianie substancji, transport i przemiany w organizmie, a także ich szybkość i wydalanie związków w postaci niezmienionej lub produktów przemian są uwarunkowane z jednej strony biologicznymi cechami organizmu, a z drugiej właściwościami biologicznymi i właściwościami fizykochemicznymi substancji. Podobnie jak farmakologia poszukuje zależności pomiędzy właściwościami biologicznymi i ugrupowań chemicznych farmakoforowych w cząsteczce, toksykologia łączy z niektórymi grupami toksoforowymi działanie toksyczne (ikonorov i Urbanek-Karłowska, 1987). Efekty toksyczne zależą od budowy chemicznej, zarówno pod względem jakościowym, jak i ilościowym. Spośród związków organicznych działanie drażniące przypisuje się aldehydom, działanie methemoglobino twórcze - nitrozwiązkom aromatycznym i amino pochodnym (duża część środków zastępczych, to związki aromatyczne zawierające w swojej budowie grupę aminową). Chloropochodne alifatyczne uszkadzają wątrobę, a związki fosforoorganiczne są inhibitorami acetylocholinoesterazy (AChE). W grupie związków genetycznie pokrewnych siła działania toksycznego zmienia się, np. wzrasta wraz ze wzrostem liczby grup metylowych w cząsteczce związku. Jednak trudno wyrazić zależności dające możliwość przewidywania toksyczności związków 4

5 wyłącznie na podstawie ich budowy, ale można doszukać się cech, które determinują ich toksyczność. Do tych cech należą m.in.: właściwości fizykochemiczne (rozpuszczalność związku, stała dysocjacji, współczynnik podziału, temperatura wrzenia i prężność par), budowa chemiczna (rodzaj wiązań, długość łańcucha i jego rozgałęzienie, izomeria strukturalna i optyczna, podstawniki) Właściwości fizykochemiczne a toksyczność Pierwsze próby powiązania parametrów fizykochemicznych z aktywnością opisał Richet w 1893 roku. Zaobserwował on, że działanie ogólnie znieczulające grupy związków organicznych było odwrotnie proporcjonalne do ich rozpuszczalności w wodzie (prawo Richeta). verton i Meyer dodawali niezjonizowane związki do wody, w której pływały kijanki, i obserwowali działanie ogólnie znieczulające tych związków. Efekty narkotyczne wywołane przez grupę analizowanych związków powiązali ze współczynnikiem podziału olej-woda (Silverman, 2004). Rozpuszczalność i współczynnik podziału Wiele groźnych trucizn charakteryzuje się dobrą lub bardzo dobrą rozpuszczalnością w wodzie i lipidach, stanowiąc zagrożenie dla życia ludzkiego. prócz rozpuszczalności na toksyczność związku wskazuje współczynnik podziału. Wartość współczynnika podziału olej (tłuszcz) woda, mieszczą się w szerokich granicach od ułamka przez jednostki do wielkości kilkuset czy kilku tysięcy, wskazując na liopofilowy 1 charakter substancji i jej łatwe przechodzenie przez bariery lipidowo-białkowe oraz dużą zdolność gromadzenia się w tkance tłuszczowej. Współczynnik podziału określa często siłę działania toksycznego związku, czasem wbrew jego reaktywności i budowie chemicznej. Ma to miejsce w przypadku większości środków odurzających, których działanie farmakologiczne i toksyczne zwiększa się wraz ze wzrostem współczynnika podziału olej-woda. Łączy się to przede wszystkim ze zdolnością przechodzenia tych związków przez barierę lipidową neuronów oraz ich kumulacją w mózgu i tkance tłuszczowej. 1 Lipofilowość skłonność cząsteczek chemicznych do rozpuszczania się w tłuszczach, olejach oraz rozpuszczalnikach niepolarnych. 5

6 Inne współczynniki podziału, takie jak: woda - powietrze, olej - powietrze, bardzo często ograniczają drogi wchłaniania trucizny. Współczynnik podziału olej - powietrze wskazuje na łatwe wchłanianie substancji z powietrza przez skórę, a współczynnik wodapowietrze określa dobre wchłanianie trucizny przez płuca. Wyznaczanie współczynnika podziału badanego związku chemicznego sprowadza się do oznaczenia jego stężenia in vitro w dwóch równych objętościach oleju i wody po ustaleniu się równowagi w temp. 31 C. Jako fazę olejową stosuje się najczęściej olej zwierzęcy, roślinny lub mineralny, który imituje tkankę tłuszczową. Woda jest natomiast odpowiednikiem krwi (Seńczuk, 2002). statnie lata przyniosły wiele doniesień ugruntowujących podstawy teoretyczne i możliwości przewidywania rozmieszczenia związku w żywym organizmie za pomocą wykorzystania właściwości fizykochemicznych związku. Stała dysocjacji Wartości pk 2 trucizn i leków, w powiązaniu z ph roztworów biologicznych, nabierają szczególnego znaczenia w procesach przemieszczania tych związków przez błony biologiczne. Właściwie można twierdzić, że pk określa wchłanianie i wydalanie oraz kierunki przemieszczania się trucizn i leków, a tym samym substancji psychoaktywnych w organizmie. Z soku żołądkowego trucizny i leki mogą być wchłaniane do krwi, lecz również mogą przechodzić z krwi do soku żołądkowego. Stosunek stężeń substancji znajdującej się w soku żołądkowym i osoczu krwi, wyrażony jest współczynnikiem R, zależącym od pk danej substancji. = ęż żłą ęż Ze wzrostem pk zasad zwiększa się wartość współczynnika R, co oznacza, że zasady mogą być z kwaśnego soku żołądkowego słabo wchłaniane, jak również mogą być do niego wydzielane. Przy słabych kwasach zależność ta jest przesunięta w kierunku osocza - im słabiej jest zdysocjowany kwas, tym łatwiej jest wydzielany do żołądka, natomiast silnie zdysocjowane kwasy łatwo wchłaniają się do osocza. 2 Ze względu na bardzo małą wartość stałej dysocjacji (K) do wyrażenia tej wielkości stosuje się ujemny logarytm dziesiętny ze stałej dysocjacji (pk). 6

7 W celu pełnego wyjaśnienia tego mechanizmu należy wprowadzić pojęcie błony lipidowej, która stanowi barierę przepuszczalności między substancjami obcymi zawartymi w soku żołądkowym a osoczem krwi. Tylko niezdysocjowane cząstki substancji mogą przechodzić przez tę barierę w takim stopniu, w jakim umożliwia to ich współczynnik podziału olej-woda, czyli rozpuszczalne w lipidach słabe kwasy dobrze wchłaniają się z żołądka w przeciwieństwie do zasad, które wchłaniają się bardzo wolno. Znajomość tych zależności pozwala zrozumieć różnice w działaniach toksycznych substancji minimalnie różniących się swoją budową chemiczną. Przeprowadzone obliczenia zostały w pełni potwierdzone w doświadczeniach na zwierzętach. Temperatura wrzenia i prężność par Są to cechy fizyczne substancji chemicznych występujących w postaci cieczy, związane ze zdolnością przechodzenia w stan pary. Pary te są następnie wdychane przez płuca lub wchłaniane przez skórę. iska temperatura wrzenia, a zatem duża prężność par, jest istotnym czynnikiem fizykochemicznym przyspieszającym zatrucia. iezależnie od budowy chemicznej związku, określającej jego toksyczność, działanie toksyczne w wielu przypadkach jest uwarunkowane właśnie niższą temperaturą wrzenia. Jest to bardzo dobrze uwidocznione na przykładzie homologów benzenu. Benzen uchodzi za najbardziej szkodliwą truciznę, mimo stosunkowo zbliżonych wartości dawki śmiertelnej (LD 50 ) tego związku do dawek śmiertelnych homologów. Wiąże się to z jego niską temperaturą wrzenia (80 C), dużą prężnością pary, w temp. 20 C 13,3 kpa (100 mmhg), a zatem dużą lotnością, 2 - krotnie większą niż toluenu i blisko krotnie większą od ksylenu i etylobenzenu Budowa chemiczna związku a toksyczność Stwierdzenie, że substancje o budowie zbliżonej do substratu mogą hamować aktywność enzymów, stało się istotne dla farmakologii i toksykologii, wyjaśniając zależność budowy analogów substratów od ich aktywności biologicznej. Przykładem tej teorii były prace Inga i Dale a nad mechanizmem działania acetylocholiny. dkrycie współzależności między budową chemiczną substratów i ich analogów przyczyniło się do szybkiego rozwoju chemioterapii. Już w 1940 r. Woods wykazał przeciwbakteryjne działanie sulfanilamidu i znoszenie tego działania przez kwas p-aminobenzoesowy, oraz wyjaśnił, że to odwracalne działanie jest związane ze 7

8 strukturalnym podobieństwem tych 2 substratów. Receptorem dla sulfonamidów okazał się enzym - syntetaza dihydrofolianowa. Enzym ten, wyizolowany w 1962 r. przez Browna, katalizuje wbudowywanie kwasu p-aminobenzoesowego do kwasu foliowego. Dalsze poszukiwania doprowadziły do wykrycia takich związków, jak pochodne aminoakrydyny, wykazujące powinowactwo do innego receptora - kwasów nukleinowych (DA, RA), z którymi reaguje w ten sposób, że wchodzi między parę zasad łańcucha. kazało się również, że działanie przeciwbakteryjne pochodnych aminoakrydyny jest spowodowane zablokowaniem u mikroorganizmów startera, niezbędnego dla enzymu biorącego udział w syntezie DA i RA. Izomeria, wiązania i grupy funkcyjne Poza właściwościami fizykochemicznymi, cechą chemiczną, odgrywającą istotną rolę w toksyczności związku, jest występowanie w cząsteczce wiązania nienasyconego. W przypadku związku alifatycznego wiązanie nienasycone (wielokrotne) nie tylko wpływa na zwiększenie reaktywności chemicznej i na zwiększenie hydrofilności związku, lecz przede wszystkim na zwiększenie jego toksyczności w organizmie człowieka. Zwiększenie grup metylowych (-CH 2 -) w łańcuchu aminokwasów powoduje zwiększenie ich rozpuszczalności, a zatem większą dostępność biologiczną Izomeria strukturalna (położenia) i optyczna również wpływa na działanie farmakologiczne i toksyczność związku. gólnie można przyjąć, że związki o ugrupowaniu para (p) są przeważnie toksyczne, meta (m) mniej, a orto (o) rzadko tylko wykazują toksyczność. Istnieją liczne przykłady potwierdzające tę zasadę, a nieliczne wyjątki również jej nie przeczą. Bardzo liczne przykłady wskazują na dużą aktywność biologiczną lub farmakologiczną formy para. Wymienić tu można m.in. pochodne kwasu p-aminosalicylowego (PAS) i p-acetyloaminobenzoesowego. Przykładem izomerii optycznej w odniesieniu do aktywności biologicznej jest amfetamina. Izomer prawoskrętny amfetaminy (D-izomer) 3-4-krotnie silniej oddziałuje na ośrodkowy układ nerwowy, niż jej L-izomer, który wywołuje silniejsze działanie na serce. Podobnie jest w przypadku epinefryny, której L-izomer jest kilkanaście razy bardziej aktywny od izomeru D. L-nikotyna jest 40-krotnie bardziej aktywna u człowieka niż jej D-nikotyny. gólnie można sformułować zasadę, że lewoskrętne izomery trucizn są dla organizmu człowieka i ssaków bardziej toksyczne, wskutek dużej aktywności biologicznej, związanej z rozpuszczalnością, dużej prężności par, a także ich biotransformacji. Jest to 8

9 powszechnie znana i wykorzystywana prawidłowość w syntezie leków (organizm człowieka jest zbudowany z lewoskrętnych aminokwasów i białek). Podstawniki w związkach, z punktu widzenia toksykologii, można ująć w 2 zasadnicze grupy: 1. podstawniki wpływające na zmniejszenie toksyczności związku, 2. podstawniki wpływające na zwiększenie toksyczności związku. ie jest to jednak jednoznaczne, ze względu na fakt, iż podstawniki zmniejszające toksyczność jednego związku zwiększają toksyczność innego, tak jak jest to w przypadku grupy hydroksylowej (-H). Grupa ta zmniejsza toksyczność związków alifatycznych, a zwiększa aromatycznych. Jednoznacznie zmniejsza toksyczność związku łańcuchowego lub pierścieniowego grupa karboksylowa (-CH), zwiększającej rozpuszczalność w wodzie substancji, do której została przyłączona, co warunkuje dobre wydalanie tego związku z moczem. Duża reaktywność grupy karboksylowej w ostatnim etapie biotransformacji - w procesie sprzęgania (syntezy) - znamiennie zwiększa detoksykację związków karboksylowych. Wiele leków o minimalnej toksyczności ma właśnie grupę karboksylową. Wymownym przykładem jest kwas salicylowy. Rozpuszczalność w wodzie oraz nerkowe wydalanie związku zwiększa również reszta kwasu siarkowego (-S 3 H). Grupa ta, obecna w związku chemicznym, wpływa na zmniejszenie jego toksyczności. Wyraźnie, również zmniejsza toksyczność związku grupa sulfhydrylowa (tiolowa (-SH)). Jej reaktywność w biologicznych układach oksydacyjno-redukcyjnych określa związki z ugrupowaniem sulfhydrylowym jako łatwo sprzęgające się, łatwo utleniające się do mało toksycznych związków sulfonylowych. Działanie trujące związków chemicznych zmniejszają również zawarte w nich ugrupowania, takie jak: acetylowe (- C), metoksylowe (- ), etoksylowe (-C 2 H 5 ) oraz grupa diazowa (-=-). Duża reaktywność tych grup w procesach biotransformacji predysponuje związki zawierające te ugrupowania jako mało toksyczne chemioterapeutyki. Wymienić można np. zacetylowaną pochodną p-aminofenolu, p-etoksyacetanilid (fenacetyna) oraz - acetylo-p-aminofenol (paracetamol). ależy również przypomnieć o dużej grupie barwników diazowych, które Ehrlich wprowadził do leczenia jako silne środki bakteriostatyczne. 9

10 Ugrupowania zwiększające toksyczność związków chemicznych są dobrze poznane i uwzględniane w syntezie nowych leków. W tym miejscu należy raz jeszcze powrócić do grupy hydroksylowej (-H). Uznana została za grupę zmniejszającą toksyczność w związkach alifatycznych. Jednak grupa hydroksylowa w związkach aromatycznych zwiększa ich toksyczność. Dobitnym tego przykładem jest benzen i fenol, z których fenol jest ponad 2-krotnie bardziej toksyczny niż benzen. Liczba grup hydroksylowych w związkach aromatycznych zwiększa ich toksyczność, a jako przykład mogą służyć fenol oraz hydrochinony. Grupy metylowe (- ) zmieniają chemiczne właściwości cząsteczki w zależności od układów stereochemicznych i elektronowych. Prowadzą najczęściej do zmniejszenia rozpuszczalności w wodzie, lecz znane są przypadki, że rozgałęzienie łańcucha, np. alkoholi, prowadzi do zwiększenia ich charakteru hydrofilnego. Rozgałęzienie łańcucha węglowego powoduje zwiększenie toksyczności związków alifatycznych, a wprowadzenie grupy metylowej (- ) do związków pierścieniowych jednoznacznie zwiększa ich działanie trujące. ajlepszym przykładem mogą być homologi benzenu o zwiększającej się toksyczności od benzenu przez toluen do ksylenu lub od fenolu przez krezol do ksylenolu. W tych ostatnich związkach obserwujemy wyraźne zwiększenie toksyczności wraz z liczbą podstawionych grup metylowych (- ). Grupa aminowa (-H 2 ) należy do jednych z najaktywniejszych biologicznie ugrupowań. W toksykologii znane są ze swej toksyczności alifatyczne diaminy - putrescyna, kadaweryna - zwane jadami trupimi. Powstają one, w minimalnych ilościach, podczas' dekarboksylacji bakteryjnej odpowiednich aminokwasów w organizmie żywym oraz, w dużych ilościach, w czasie nekrobiozy. Grupa aminowa (-H 2 ) nadaje związkom silne właściwości methemaglobinotwórcze, a zatem utlenia dwuwartościowe żelazo w hemoglobinie do żelaza trójwartościowego. Działanie to dotyczy zarówno amin alifatycznych, jak i aromatycznych. Aminy alifatyczne w czasie biotransformacji uwalniają w procesie deaminacji amoniak (H 3 ), który jest dodatkowym źródłem zagrożenia dla organizmu, a szczególnie dla o.u.n. Aminy aromatyczne nie uwalniają amoniaku, a więc nie obserwuje się tzw. wtórnego efektu neurotoksycznego, jak przy aminach alifatycznych. 10

11 Grupy nitrowe (- 2 ) i nitrozowe (-) wnoszą swoją obecnością silne działanie utleniające. Są to grupy, które nadają silnie toksyczny charakter zarówno związkom alifatycznym, jak i aromatycznym. itrozwiązki i aminy aromatyczne działają silnie methemoglobinotwórczo. Związki aromatyczne z grupą nitrową redukują się w organizmie do odpowiednich amin, tworząc zagrożenie omówione przy aminach. Ugrupowanie nitrylowe (cyjanowe, -C), należy do wyjątkowo toksycznych grup. Można jednoznacznie stwierdzić, że związki chemiczne z tą grupą charakteryzują się dużą toksycznością, związaną z liczbą grup nitrylowych oraz ze zdolnością do ich uwalniania, a zatem ze zdolnością do ich dysocjacji. Anion nitrylowy (C - ) jest biologicznie bardzo reaktywny, tworzy nieodwracalne połączenia z bardzo ważnymi dla życia układami oddechowymi, blokując je. Chodzi tu przede wszystkim o cytochromy oraz hemoglobinę, z którymi tworzy połączenia cyjanowe, np. cyjanohemoglobinę (CHb), niezdolne do przenoszenia i wiązania tlenu. Decydującym czynnikiem w ocenie toksyczności związków nitrylowych (cyjanowych) jest znajomość stopnia ich dysocjacji. Kwas pruski (kwas cyjanowodorowy, HC), jedna z najsilniejszych i najszybciej działających trucizn, ma bardzo wysoki stopień dysocjacji - blisko 100%, a w porównaniu z nim cyjanek etylu (etylonitryl, C 2 H 5 C) jest połączeniem kilkakrotnie słabiej dysocjującym o wyraźnie mniejszej toksyczności. Fluor (F), najaktywniejszy z chlorowców, jest podstawnikiem występującym często w organicznych związkach łańcuchowych i pierścieniowych. Poznane ostatnio fluorowęglowodory łańcuchowe mają zdolność wiązania i przenoszenia tlenu, lecz charakteryzują się tym, że nie uwalniają wolnego fluoru. Stopień dysocjacji fluoru w tych związkach praktycznie równy jest zeru. Taki fakt predysponuje je do zastosowania w medycynie, bez obawy ujawnienia toksyczności związanej z jonem fluorkowym. Mało toksyczne są również fluorowane węglowodory, zwane freonami, które nie uwalniają wolnego fluoru. Podstawienie wodoru fluorem w związkach biologicznie czynnych, takich jak acetylokoenzym A czy kwas octowy, prowadzi do zwiększenia ich toksyczności. Związki te biorą czynny udział w przemianach zachodzących w organizmie, np. cyklu kwasów trikarboksylowych (cykl Krebsa). Wprowadzenie do kwasu octowego jako podstawnika fluoru czyni z tego związku silną truciznę metaboliczną - kwas fluorooctowy (CH 2 FCH). 11

12 gólnie uważa się, że chlorowcopochodne związków organicznych, alifatycznych i aromatycznych, są bardziej toksyczne od swoich związków wyjściowych. Liczba atomów wodoru podstawionych np. chlorem zwiększa toksyczność, jak ma to miejsce w kwasie trichlorooctowym (CCl 3 CH), który, ze względu na znaczną reaktywność z białkami, nabiera właściwości silnej trucizny protoplazmatycznej. W przypadku licznych podstawników chloru w metanie otrzymuje się ciecz - tetrachlorek węgla (CC1 4 ), znacznie przewyższającą swoją toksycznością chlorek metylenu ( C1). Do tej grupy związków należy również tetrachloroetylen (CHC1 2 CHC1 2 ), który jest najbardziej toksyczny ze wszystkich chlorowanych węglowodorów. Chloropochodne węglowodory aromatyczne, których prototypem jest chlorobenzen (C 6 H 5 C1), są znacznie silniejszymi truciznami niż sam benzen. Dawka śmiertelna (DL 50 ) benzenu, w porównaniu z chlorobenzenem, jest ponad 2-krotnie większa. W grupie chlorowanych węglowodorów aromatycznych znajdują się również polichlorowane środki owadobójcze,. jak dichlorofenylotrichloroetan (DDT) i heksachlorocykloheksan (HCH) o wiele bardziej toksyczny niż cykloheksan. Analogicznie, jeżeli podstawnikiem wodoru jest brom lub jod, to związki te mogą wykazać zwiększoną toksyczność związaną z ilością uwolnionego bromu lub jodu. W innych przypadkach, gdy uwalnianie podstawnika halogenowego nie zachodzi wówczas połączenia bromo- i jodopochodne również ujawniają znacznie większą toksyczność od swoich analogów chlorowych. Jodoform (CHI 3 ) jest trucizną, której dawka śmiertelna (LD 100 ) wynosi 2 g, a zatem kilkakrotnie przewyższa toksyczność chloroformu (CHC1 3 ), którego LD 100 wynosi 15 g (Seńczuk, 2002) Właściwości toksykologiczne Działanie toksyczne substancji jest niepożądanym skutkiem biologicznym wynikającym z zaburzeń reakcji biochemicznych w organizmie charakteryzujących stan zdrowia. wyniku działania substancji psychoaktywnej decyduje jej ilość, jaka przeniknęła jednorazowo lub dopływa często albo stale do tego miejsca w postaci biologicznie czynnej. iepożądany wynik działania charakteryzują następujące zmiany lub odchylenia od stanu zdrowia: długotrwałe przewlekłe choroby i niewydolności oraz krótkotrwałe dolegliwości, ustępujące często po ustaniu kontaktu organizmu z substancją szkodliwą. 12

13 Wskazuje to na nieodwracalność lub odwracalność działania toksycznego w pierwszym przypadku, a w drugim na zależność tolerancji organizmu od częstości wnikania substancji toksycznej. iepożądany, choć tolerowany skutek działania może być spowodowany czasowym odkładaniem się substancji szkodliwej w organizmie (bioakumulacja), co łączy się ze zmniejszeniem jej ilości we krwi i zwiększeniem np. w tkance kostnej (ołów), tłuszczowej (węglowodory chloroorganiczne). Powolne uruchomianie depozytu sprzyjać może adaptacji organizmu, jak również zatruciom przewlekłym, szybkie zatruciom podostrym a nawet ostrym. Różnią się one szybkością działania toksycznego i występowania objawów oraz ich ostrością. kreślenie zatrucie ostre oznacza natychmiastowy wynik działania toksycznego i w praktyce wyraża się silnymi zaburzeniami czynnościowymi, występującymi nagle lub rozwijającymi i nasilającymi się w ciągu doby lub krótszego czasu. Zatrucia te często kończą się śmiercią, która następuje również szybko i niekiedy mimo pomocy lekarskiej. Zatrucia podostre charakteryzują się łagodniejszym przebiegiem i rokują lepiej, natomiast przewlekłe najczęściej nie przejawiają się żadnymi, nawet krótkotrwałymi dolegliwościami, mają przebieg utajony, a wynik działania toksycznego może być bardzo odległy i wystąpić w postaci tzw. Wad wrodzonych rozwojowych, chorób nowotworowych lub genetycznych. Znajomość działania toksycznego środka zastępczego i substancji mogących w nim występować jako zanieczyszczenia (zanieczyszczenia pochodzące od substratu i produkty uboczne syntezy), jest niezbędna i wymaga wszechstronnej oceny. W tym celu przeprowadzane są badania na zwierzętach doświadczalnych. W badaniach działania toksycznego przyjęto określenie toksyczność ostra, które wyraża się liczbowo jednorazową dawką śmiertelną dla 50% zwierząt doświadczalnych w grupie badanej (LD 50 ) podczas 14-dniowej obserwacji 3. W okresie tym można uzyskać orientacyjne dane o kierunku działania substancji po spożyciu dawki śmiertelnej. Znajomość LD 50 dla co najmniej kilku gatunków zwierząt pozwala przewidywać skutki i opracować środki zapobiegawcze oraz postępowanie lecznicze 3 W przypadku leków, dawka śmiertelna, to najmniejsza ilość leku, która poraża ważne dla życia czynności organizmu (oddychanie, czynność serca), powodując śmierć. Dawka progowa lub minimalna, to najmniejsza ilość środka, wywołującą już pewne reakcje ze strony organizmu. (Kostowski i Kubikowski, 1991). 13

14 w nagłych przypadkach ostrych zatruć u ludzi. Umożliwia również i to jest nie mniej ważne prawidłowe zaplanowanie dawkowania w dalszych niezbędnych badaniach toksykologicznych do wszechstronnej oceny działania toksycznego substancji, a mianowicie badaniach toksyczności podostrej i przewlekłej z uwzględnieniem szczegółowych kierunków badań. Trzy wymienione badania ogólne różnią się długością okresu obserwacji, sposobem i częstością podawania zwierzętom badanej substancji oraz wielkością i liczbą dawek, a także zakresem badań hematologicznych, biochemicznych, histopatologicznych i innych. W badaniu toksyczności podostrej i przewlekłej zwierzęta otrzymują badaną substancję zwykle w paszy lub w wodzie do picia w kilku różnych dawkach. Celem jest znalezienie pierwszej największej dawki nie działającej szkodliwie i ostatniej najmniejszej wywołującej niepożądane działanie. Badania szczegółowe obejmują badanie: rakotwórczości, zdolności rozrodczej i wpływu na potomstwo, teratogenności, mutagenności i inne, m.in. badanie metabolizmu, synergizmu, antagonizmu, neurotoksyczności m.in. ile wynik badań ogólnych zależy od dawek i zależność ta jest liniowa, o tyle jak dotąd nie można tego stwierdzić w stosunku do działania, które stanowi przedmiot badań szczegółowych. Dlatego też nie jest możliwe dla substancji, m.in. rakotwórczych, ustalenie dawki, która prawdopodobnie nie wykaże działania rakotwórczego przy spożywaniu, przez całe życie przez ludzi. egatywny wynik badań szczegółowych, tzn. brak określonego działania, upoważnia natomiast do ustalenia z dużym prawdopodobieństwem dawki nieszkodliwej dla ludzi. Uwzględnić przy tym należy odpowiedni margines bezpieczeństwa związany z przeniesieniem na ludzi wyników badań uzyskanych na zwierzętach doświadczalnych. Margines bezpieczeństwa podyktowany jest różnicami międzygatunkowymi wśród zwierząt lub pomiędzy zwierzęciem i człowiekiem, także różną wrażliwością na działanie toksyczne wśród ludzi, różniącą się znacznie liczbą zwierząt badanych w stosunku do zbiorowości ludzi, która będzie narażona na działanie substancji. Zazwyczaj wynosi on 1/10 1/1000 dawki nie wykazującej niepożądanego efektu u zwierząt, a najczęściej 1/100 tej dawki, jeżeli toksyczność przewlekła dla 2 gatunków zwierząt (szczura i psa) jest jednakowa 4. Uzyskanie takiego wyniku dla wielu gatunków 4 U ludzi stosuje się zazwyczaj 1/20-1/30 dawki śmiertelnej (DL 50 ) wyznaczonej dla zwierząt. 14

15 pozwala na zmniejszenie marginesu. Może on być również mniejszy, m.in. w przypadkach, kiedy badania metabolizmu wykażą, że związek ulega przemianom z wytworzeniem normalnych składników pożywienia lub pośrednich metabolitów organizmu albo nie ulega w ogóle wchłanianiu z przewodu pokarmowego (ikonorov i Urbanek-Karłowska, 1987). W przypadku środków zastępczych niestety dla większości substancji nie istnieją wyniki badań toksykologicznych. Zatem jedynie na podstawie znajomości budowy chemicznej, właściwości fizykochemicznych i toksykologicznych obliczonych z wykorzystaniem modeli matematycznych, a także w odniesieniu do substancji już przebadanych o znanej toksyczności i z tej samej grupy związków można wstępnie oszacować toksyczność danej substancji psychoaktywnej, mając jednocześnie na uwadze, że są to tylko obliczenia nieoddające w pełni odpowiedzi biologicznej człowieka na daną substancję psychoaktywną. 3. pis programów umożliwiających obliczenie poszczególnych właściwości dla środków zastępczych QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship) są modelami matematycznymi, stosowanymi do przewidywania właściwości fizykochemicznych i toksykologicznych na podstawie struktury związku. Proste modele matematyczne szacują toksyczność i właściwości nowych związków wykorzystując proste funkcje liniowe, a tym samym pozwalając uniknąć kosztownych i czasochłonnych testów biologicznych. W opracowaniu wykorzystano następujące modele matematyczne: 1. T.E.S.T. szacowanie toksyczności ostrej za pomocą m.in. metody FDA, która oblicza toksyczność na podstawie związków, które są najbardziej podobne do badanego związku i metody najbliższego sąsiada (earest neighbor) przewidywana toksyczność jest szacowana biorąc średnią z trzech substancji chemicznych w zestawie kształcenia, które są najbardziej podobne do badanej substancji. 2. EPI Suite program składający się z kilku modeli matematycznych m.in. do oszacowania właściwości ekotoksykologicznych i fizykochemicznych. 15

16 4. Charakterystyka poszczególnych grup środków zastępczych Wpływ środków zastępczych na ośrodkowy układ nerwowy można przybliżyć (oczywiście tylko w pewnym zakresie) wykorzystując dane dotyczące wpływu leków, pomimo tego, że mechanizmy działania poznane zostały tylko częściowo, a dział farmakologii zajmujący się tą tematyką jest bardzo złożony. europrzekaźniki i związane z nimi procesy synaptyczne i komórkowe stanowią ogniwa szczególnie wrażliwe i podatne na działanie leków psychotropowych. Tym bardziej, że w obrębie mózgu występuje wiele neuroprzekaźników (substancji przekaźnikowych). ależą do nich aminy acetocholina (ACh), noradrenalina (A), dopamina (DA), 5- hydroksytryptamina (5-HT), a także, w mniejszym zakresie adrenalina (A) i histamina; aminokwasy kwas γ-aminomasłowy (GABA), glicyna i kwas glutaminowy; peptydy enkefaliny, endorfiny, substancja P, neurotensyna, somatostatyna i inne. Z neurochemicznego punktu widzenia łaknienie jest związane w poważnej mierze z czynnością neuronów A i 5- HT w podwzgórzu, pragnienie natomiast z neuronami ACh. Przykładem mogą być pochodne amfetaminy hamują łaknienie, znoszą uczucie pragnienia i fazę paradoksalną snu Podział środków zastępczych ze względu na sposób działania Grupa substancji psychopobudzajacych i psychoenergizujacych składa się z wielu substancji różniących się budową chemiczną i należących do różnych klas farmaceutycznych. Ich działanie psychotropowe nie jest z reguły wybiórcze i powiązane z wystąpieniem poważnych objawów niepożądanych (Kostowski i Kubikowski, 1991). Zgodnie z podziałem stosowanym w farmakologii (bardziej szczegółowy podział i przykłady substancji psychoaktywnych zamieszczono na rysunku 1, 2 i 4), substancje psychoaktywne można podzielić na: Stymulanty (substancje psychopobudzające) - substancje pobudzające ośrodkowy układ nerwowy a) Pochodne amfetaminy (fenyloetyloaminy) najstarsza i najliczniejsza grupa substancji pobudzających. Związki te, z punku widzenia farmakologicznego i toksykologicznego są bardzo podobne do pochodnych fenyloetyloaminy. soby uzależnione opisują działania psychotropowe, np. kokainy i deksamfetaminy, jako identyczne. Prekursorem całej grupy jest amfetamina, która może powodować: 16

17 - wzrost ciśnienia krwi, - hipertermię, - częstoskurcz, - zaburzenie rytmu serca (przy wyższych dawkach), - rozkurcz mięśni gładkich oskrzeli, - suchość ust, - skurcz zwieracza pęcherza moczowego, - wzrost napięcia błony mięśniowej macicy, - pobudzenie psychiczne z przyśpieszeniem reakcji na bodźce, - zniesienie zmęczenia, - przejściowy wzrost koncentracji, - bezsenność ze spłyceniem, - hamowanie łaknienia, - objawy euforii (rzadziej dysforii, - omamy (przy większych dawkach), - powoduje silne uzależnienie psychiczne. Amfetamina jest podstawowym związkiem modelowym, stosowanym w badaniach przedklinicznych czynności ośrodkowych neuronów dopaminergicznych. Do tej grupy zaliczamy również m.in. metamfetamina, metylofenidat, bufedron, pentedron, efedryna i jej stereoizomery: efedryna i pseudoefedryna, b) -metyloksantyny występują w surowcach naturalnych (kawa (kofeina), herbata (kofeina, teofilina i teobromina), kakao (kofeina, teobromina). ajsilniej pobudzająco działa teofilina, trochę słabiej kofeina, a najsłabiej teobromina. Powodują: - zmniejszenie senności, - pobudzenie czynności oddechowej, - osłabienia poczucia zmęczenia, - poprawa refleksu, - - bardziej efektywne i szybsze kojarzenie. Przedawkowanie powoduje: -uczucie niepokoju, - bezsenność, - drżenie mięśniowe, 17

18 - nudności i wymioty, - hiperalgezję, - drgawki. Depresanty substancje działające opóźniająco na ośrodkowy układ nerwowy a) Pochodne benzodiazepiny, np. diazepam, flunitrazepam, chlordiazepoksyd. Pod względem farmakologicznym czynne są wyłącznie związki posiadające w pozycji para grupę nitrową (działanie silnie nasenne) lub chlorowiec. Powodują: senność, - znużenie, - zawroty głowy, - zaburzenie miesiączkowania, - osłabienie potencji, - wzmożenie drażliwości, - euforię, - wysypka, zmiany skórne, - rzadziej uszkodzenia wątroby, - czasami uszkodzenia szpiku z agranulocytozą, - ataksję (przy większych dawkach). Pochodne benzodiazepiny w większości są dobrze rozpuszczalne w tłuszczach, z czym wiąże się długi biologiczny okres ich półtrwania. Działają przez aktywne metabolity mogące kumulować się w mózgu. b) Depresanty nasenne: alkohol, eter, chloroform, barbiturany. Barbiturany wywołują zależność psychiczną i fizyczną połączoną z rozwojem tolerancji, ostre zatrucia charakteryzują się utratą przytomności, zapaścią krążeniową i porażeniem ośrodka oddechowego. Częstą komplikację stanowi niewydolność nerek i zapalenie płuc. c) pioidy, działające na receptory opioidowe, np. opium, kodeina, morfina, heroina, metadon. ddziaływanie na organizm: - senność, - apatia, - euforia, - zawroty głowy, - brak łaknienia, 18

19 - zanik odczuwania negatywnych emocji, - problemy z koncentracją i zaburzenia pamięci, - spowolnienie akcji serca, - spowolnienie oddechu, - skurczenie źrenic (w przypadku przedawkowania), - spowolnienie perystaltyki żołądka i jelit. - nerwobóle (dłuższe stosowanie), - bezsenność (dłuższe stosowanie). Przedawkowanie może prowadzić do śmierci wskutek depresji ośrodka oddechowego. Rys. 1. Podział środków zastępczych według działania: substancje stymulujące, uspokajające i dysocjanty 19

20 Psychodeliki (środki psychodysleptyczne) - substancje wywołujące zaburzenia w ośrodkowym układzie nerwowym: a) Pochodne indolowe, podobne strukturalnie do serotoniny (LSD, psylocybina, dimetylotryotamina, harmina) Działaniu np. LSD towarzyszy: - ataksja, - rozszerzenie źrenic, - nudności, - wymioty, - rzadziej przedłużone psychozy. b) Grupa fenyloetyloaminy podobna strukturalnie do dopaminy (amfetamina, meskalina, analogi amfetaminy), c) Pochodne piperydynowe (fencyklidyna). Fencyklidyna działa: - silnie halucynogenie, - zaburza myślenie, - zaburza poczucie czasu i percepcję obrazu własnego ciała, - wywołuje euforię, - suchość ust, - rozszerzenie źrenic, - częstoskurcz, - pocenie, - ataksję. d) Grupa atropiny (delianty) podobna strukturalnie do acetylocholiny (atropina, skopolamina, hioscyna, ditran), powodują objawy delirium zmącenie świadomości, dezorientacja, zaburzenia pamięci, niespokojność mowy, rzadko euforia, halucynacje wzrokowe, dźwiękowe, dotykowe, słabsze niż po LSD. Towarzyszy temu: - suchość ust, - rozszerzenie źrenic, - zatrzymanie moczu, - częstoskurcz, - zwiotczenie mięśni. e) Pozostałe psychodeliki, np. Salvinorin A,, f) Dysocjanty, np. ketamina. 20

21 Psychodeliki 5'-PDSTAWIE TRYPTAMIY Podobne do: bufoteniny 5-Me-DMT 5-Me-DALT 5-Me-MIPT 5-Me-MET 5-Me-DIPT 5-Me-DPT 5-Me-AMT 5-Me-AET 4'-PDSTAWIE TRYPTAMIY Podobne do: psylocyny 4-Ac-DMT 4-H-DPT 4-Ac-DET 4-H-DALT 4-H-MIPT 4-H-DIPT 4-MES-DMT AMT AET MIPT DIPT DALT MT DET DPT SERIA BMe Podobne do: serii 2C-x 25C-BMe 25I-BMe 25D-BMe SERIA 2C-x Podobne do: meskaliny 2C-B 2C-D 2C-I 2C-E 2C-T-7 2C-P 2C-B-FLY ERGLIY Podobne do: LSD, LSA ALD-52 LA-SS-Az (LSZ) PR-LAD ETH-LAD PSYCHDELICZE AMFETAMIY Podobne do: 2C-x, amfetaminy DB DM DC DET DI TMA-2 Bromo-dragonFLY Rys. 2. Podział środków zastępczych według działania: psychodeliki g) Konopie indyjskie i ich pochodne (Kannabinoidy), np. Tetrahydrokanabinol (THC) (haszysz, marihuana) są wyróżniane jako osobna grupa, ponieważ wykazują działanie i stymulacyjne i depresyjne, a ponadto posiadają cechy psychodelików. Małe dawki THC (25-50 µg/kg m.c.) powodują: - euforię, - błogostan z jednoczesnym upośledzeniem sprawności intelektualnej i fizycznej, - spadek temperatury, - zmniejsza łaknienie, - zaburzenia percepcji i halucynacje (przy dawkach 5-10 razy wyższych). Długotrwałe stosowanie THC powoduje zmiany osobowości obniżenie intelektu, apatie, osłabienie i wyniszczenie. Kannabinoidy stanowią drugą pod względem ilości zidentyfikowanych środków zastępczych w bieżącym roku. Jest to grupa substancji obejmująca zarówno związki naturalnie występujące w konopiach siewnych (Cannabis sativa), a także ich syntetyczne analogi lub metabolity. Z chemicznego punktu widzenia są to pochodne dibenzopirenu lub monoterpenoidów. Cannabis sativa zawiera ponad

22 związków chemicznych, z których najważniejsze to: 9 -tetrahydrokanabinol ( 9 -THC), 8 - tetrahydrokanabinol ( 8 -THC), kanabinol (CB) i kanabidiol (CBD). THC jest głównym psychoaktywnym składnikiem Cannabis sativa, odpowiedzialnym za powstawanie zmian psychicznych podobnych do tych występujących w przebiegu psychozy (efekt psychomimetyczny). Wdychanie kannabinoidów ma niemal natychmiastowy wpływ na ośrodkowy układ nerwowy. Podanie doustne powoduje długotrwałe objawy, przy czym efektywność jest obniżona o około 25-30% w stosunku do dawki wdychanej. THC odkłada się w tkance tłuszczowej, a także szybko pokonuje barierę krew-mózg gromadząc się w układzie limbicznym i sensomotorycznych (czuciowo-ruchowych) strukturach mózgu. Jego stężenie w mózgu jest 3-6 razy większe niż we krwi. Kannabinoidy są stosowane przede wszystkim w postaci haszyszu, oleju haszyszowego i marihuany. dczucia takie jak euforia, rozluźnienie, wzmocnienie odbioru bodźców słuchowych i wzrokowych powodowanych przez marihuanę niemal w całości wynikają z wpływu, jaki ma ona na receptory kannabinoidów w mózgu. Podobnie jak w przypadku opiatów, które wiążą się bezpośrednio do receptorów dla endorfin, receptory kannabinoidowe wiążą specyficzną dla nich cząsteczkę anandamid. Anandamid jest zaangażowany w regulację nastroju, pamięci, apetytu, bólu, poznania i emocji. THC zwiększa ponadto ilość dopaminy uwalnianej w wyniku kompensacji hamującego wpływu neuronów GABA. Długotrwałe stosowanie kannabinoidów może prowadzić do zniszczenia niektórych receptorów neuronów w mózgu, prowadząc do wystąpienia trudności z koncentracją uwagi, utraty pamięci oraz upośledzenia umiejętności uczenia się. Kannabinoidy są metabolizowane w wątrobie. koło 85% dawki jest usuwane z organizmu w ciągu 5 dni, jednakże całkowite oczyszczenie organizmu z metabolitów może trwać do 30 dni. Kannabinoidy zwykle są palone w postaci papierosów (skrętów tzw. jont) lub fajek. Haszysz może być dodawany do marihuany lub tytoniu (tzw. reefer). Poziom progowy dla THC wynosi około 2 mg, stąd wypalenie już jednego papierosa może prowadzić do wystąpienia pewnych objawów psychicznych. Rys. 3. Sposób działania kannabinoidów 22

23 Kanabinoidy wpływają przede wszystkim na centralny układ nerwowy. prócz wpływu psychotropowego, marihuana wywołuje np. tachykardię, rozszerzenie oskrzeli oraz zwiększony przepływ krwi do kończyn. U osób cierpiących na niektóre choroby układu krwionośnego zwiększenie częstości akcji serca po zastosowaniu kannabinoidów może prowadzić do poważnych problemów zdrowotnych ( Rys. 4. Podział środków zastępczych według działania: kannabinoidy ajczęściej po działaniu narkotycznym pojawia się uczucie smutku i chęć sięgnięcia po kolejną dawkę. W tak wielkim uproszczeniu wyglądają uzależnienia od narkotyków. Czas przeżywany bez działania narkotyków jest dla narkomana czasem straconym dąży on do jak najszybszego zażycia kolejnej dawki narkotyku. ajpierw uzależnia się jego umysł (uzależnienie psychiczne), a później także ciało (uzależnienie fizyczne). 23

24 4.2. Zidentyfikowane środki zastępcze a ich toksyczność Podczas działań Państwowej Inspekcji Sanitarnej najliczniejszą grupą środków zastępczych stanowiły stymulanty, zwłaszcza pochodne fenyloetyloaminy katynony i syntetyczne kannabinoidy (tabela 1). Tabela 1. Środki zastępcze zidentyfikowane w ostatnich miesiącach przez Państwową Inspekcję Sanitarną azwa handlowa/międzynarodowa Wzór strukturalny r CAS Grupa chemiczna Działanie BUFEDR H CH Pochodna fenyloetyloaminy, katynony Stymulant CCC(C(=)c1ccccc1)C PETEDR =C(C(CCC)C)c1ccccc1 H Pochodna fenyloetyloaminy, katynony Stymulant IZ-PETEDR H - Pochodna fenyloetyloaminy, katynony Stymulant CC(C(=)CCC)c1ccccc1 BREFEDR =C(c1ccc(Br)cc1)C(C)C Br H Pochodna fenyloetyloaminy, katynony Stymulant ETKATY =C(c1ccccc1)C(CC)C H Pochodna fenyloetyloaminy, katynony Stymulant ETYL H CC(CC)C(=)c1ccc2Cc2c Pochodna fenyloetyloaminy, katynony Empatogen 3,4-DMMC Cc1ccc(C(=)C(C)C)cc1C H Pochodna fenyloetyloaminy, katynony Stymulant MDPBP CCCC(1CCCC1)C(=)c2ccc3Cc3c Pochodna fenyloetyloaminy, katynony Stymulant pmppp =C(C(C)1CCCC1)c2ccc(C)cc2 H3 C Pochodna fenyloetyloaminy, katynony Stymulant UR-144 CCCCC1C=C(C2=CC=CC=C21)C(=) C3C(C3(C)C)(C)C H3C Syntetyczny kannabinoid Antagonista receptorów cannabinoidowych 24

25 azwa handlowa/międzynarodowa Wzór strukturalny r CAS Grupa chemiczna Działanie H3C 5F-UR-144 FCCCCCn3c2ccccc2c(c3)C(=)C1C(C) (C)C1(C)C Syntetyczny kannabinoid Antagonista receptorów cannabinoidowych F AM-2201 c1ccc2c(c1)cccc2c(=)c3cn(c4c3cccc4)c CCCCF Syntetyczny kannabinoid Antagonista receptorów cannabinoidowych F A-834,735 C4CCCC4Cn(c3)c2ccccc2c3C(=)C1C (C)(C)C1(C)C Syntetyczny kannabinoid Antagonista receptorów cannabinoidowych CH 3 2-DPMP c1c(cccc1)c(c2ccccc2)c3cccc H Pochodne pirydyny i piperydyny Stymulant APICA (JWH-018 adamantyl karboksyamid) =C(C23CC1CC(CC(C1)C2)C3)c5cn(C CCCC)c4ccccc45 H CH Syntetyczny kannabinoid Antagonista receptorów cannabinoidowych APIACA C3C4CC2CC3CC(C4)(C2)C(=)c(nn1 CCCCC)c5c1cccc5 H Syntetyczny kannabinoid Antagonista receptorów cannabinoidowych α-pvp CCCC(C(=)c1ccc(C)cc1)2CCCC Pochodne pirydyny i piperydyny Stymulant PIRYDKSYA CC1=C=C(C(=C1)C)C H H H Pochodne pirydyny i piperydyny Witamina B 6 LEAMID =C()CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC H (występuje w organizmie Amid zwierząt) Antagonista receptorów cannabinoidowych LIDKAIA =C(c1c(C)cccc1C)(CC)CC H Pochodne pirydyny i piperydyny Depresant 25

26 azwa handlowa/międzynarodowa Wzór strukturalny r CAS Grupa chemiczna Działanie KFEIA C[n]1cnc2(C)C(=)(C)C(=)c Pochodne pirydyny i piperydyny Stymulant IKTYA C1CCCC1C2=C=CC=C Pochodne pirydyny i piperydyny Stymulant Właściwości fizykochemiczne i dane toksykologiczne dla poszczególnych substancji psychoaktywnych zostały obliczone z wykorzystaniem modeli matematycznych i umieszczone odpowiednio w załączniku 1 oraz załączniku 2. W celu otrzymania dawki śmiertelnej dla człowieka należy wartość dotyczącą toksyczności ostrej (załącznik 2) dla szczura pomnożyć przez współczynnik 1/30. W celu stwierdzenia czy substancja może być toksyczna należy dodatkowo uzyskane wartości porównać z wartościami dla substancji kontrolowanych o udowodnionej toksyczności. Przykłady takich substancji znajdują się w tabeli 2. Tabela 2. Wartości oszacowanej toksyczności ostrej na podstawie LD 50 dla znanych środków zastępczych azwa Wzór strukturalny Uwagi Katynon H H 2 Substancja psychotropowa grupy I-P (LD 50 = 60 mg/kg m.c., dawka minimalna = 12 mg/kg m.c. 5 ) Metylokatynon H Substancja psychotropowa grupy I-P (LD 50 = 10 mg/kg m.c., dawka minimalna = 8,8 mg/kg m.c.) Mefedron H Substancja psychotropowa grupy I-P (LD 50 = 91mg/kg m.c., dawka minimalna = 19 mg/kg m.c.) Metabolity mefedronu są neurotoksyczne!!! Metedron H Substancja psychotropowa grupy I-P (LD 50 = 38,5 mg/kg m.c., dawka minimalna = 18 mg/kg m.c.) Metylon Flefedron F H H Substancja psychotropowa grupy I-P (LD 50 = 17 mg/kg m.c., dawka minimalna = 10 mg/kg m.c.) Substancja psychotropowa grupy I-P (LD 50 = 8 mg/kg m.c., dawka minimalna = 1 mg/kg m.c.) 5 Toksyczność ostra w odniesieniu do ludzi, oszacowana i przeliczona z LD 50 dla szczura (wartości przybliżone, współczynnik przeliczeniowy 1/30) z wykorzystaniem programu T.E.S.T.). Wartości oszacowane posiadają nieco niższy margines bezpieczeństwa niż wartości doświadczalne (np. LD 50 dla D-amfetaminy jest równe 25,65 mg/kg/ m.c. wartość doświadczalna wynosi 30 mg/kg/ m.c.). 26

27 azwa Wzór strukturalny Uwagi 3,4-DMMC Etylokatynon H Legalna (LD 50 = 17,5 mg/kg m.c., dawka minimalna = 1,4 mg/kg m.c.) H Legalna (LD 50 = 34 mg/kg m.c., dawka minimalna = 14,5 mg/kg m.c.) Bufedron H CH3 Legalna (LD 50 = 59 mg/kg m.c., dawka minimalna = 11 mg/kg m.c.) 4-MEC H Substancja psychotropowa grupy I-P (LD 50 = 52 mg/kg m.c., dawka minimalna = 24,5 mg/kg m.c.) Etylon Butylon Pentedron Pentylon Dietylopropion H Legalna (LD 50 = 19,9 mg/kg m.c., dawka minimalna = 10 mg/kg m.c.) H H Substancja psychotropowa grupy I-P (LD 50 = 9,2 mg/kg m.c., dawka minimalna = 1,1 mg/kg m.c.) Legalna (LD 50 = 67 mg/kg m.c., dawka minimalna = 35 mg/kg m.c.) H Legalna (LD 50 = 22,3 mg/kg m.c., dawka minimalna = 9,2 mg/kg m.c.) Substancja psychotropowa grupy VI-P (LD 50 = 76 mg/kg m.c., dawka minimalna = 32,6 mg/kg m.c.) Bupropion Cl H ATC 06 AX12 (LD 50 = 30,4 mg/kg m.c., dawka minimalna = 7,5 mg/kg m.c.) α-ppp Legalna (LD 50 = 47 mg/kg m.c., dawka minimalna = 8,4 mg/kg m.c.) MPPP Substancja odurzająca grupy I- (LD 50 = 21,3 mg/kg m.c., dawka minimalna = 4,8 mg/kg m.c.) MoPPP Legalna (LD 50 = 25 mg/kg m.c., dawka minimalna = 11,8 mg/kg m.c.) 27

28 azwa Wzór strukturalny Uwagi MDPPP Legalna (LD 50 = 60 mg/kg m.c., dawka minimalna = 38 mg/kg m.c.) MPBP Legalna (LD 50 = 32 mg/kg m.c., dawka minimalna = 4,7 mg/kg m.c.) MDPBP Legalna (LD 50 = 28 mg/kg m.c., dawka minimalna = 9,7 mg/kg m.c.) bliczenia przy użyciu modelu matematycznego T.E.S.T.i EPISuite, wykazały, że większość zidentyfikowanych przez Państwowy Inspektorat Sanitarny w 2013 roku związków może być toksyczny dla człowieka. Wskazuje na to dobra rozpuszczalność w wodzie (czyli możliwość szybkiego dostania się do krwioobiegu) zwłaszcza pochodnych fenyloetyloaminy (załącznik 1) W przypadku syntetycznych kannabinoidów dobra rozpuszczalność w tłuszczach może wskazywać na bioakumulację w tłuszczach, co zostało potwierdzone wysokimi wartościami współczynnika bioakumulacji kannabinoidów (załącznik 2), a także oznaczonymi eksperymentalnie właściwościami substancji wiodącej z tej grupy związków, które zostały już przebadane np. THC. Przykładem pochodnej fenyloetyloaminy jest bufedron, który bardzo dobrze rozpuszcza się w roztworach wodnych (szybko dostaje się do krwioobiegu), może również powodować toksyczność rozwojową. LD 50 dla bufedronu wynosi ok. 59 mg/kg m.c (stosując przelicznik 1/30), (dawka progowa = 10 mg/kg masy ciała). Dane obliczone za pomocą programu T.E.S.T. pokrywają się z objawami opisywanymi przez użytkowników i objawami charakteryzującymi daną grupę chemiczną. W przypadku brefedronu i innych p-halogenowanych amfetamin (p-halogenowane amfetaminy znane są z neurotoksyczności), można przypuszczać, że brefedron ma działanie neurotoksyczne, a AM może powodować mutagenność. Ich opis nie jest w większości możliwy, gdyż dokładnie nie znamy ich budowy i właściwości, nie mówiąc już o skutkach działania, ale dzięki oszacowaniu właściwości fizykochemicznych i toksykologicznych za pomocą programów komputerowych można wstępnie ocenić wpływ środków zastępczych na zdrowie. 28

29 azwa handlowa: azwa chemiczna (IUPAC): Synonimy: azwa uliczna: r CAS: Inne: Wzór strukturalny: BUFEDR (ang. BUPHEDRE) IDETYFIKACJA SUBSTACJI 2-(metyloamino)-1-fenylobutan-1-on (ang.2-(methylamino)-1-phenylbutan-1-one α-metyloamino-butyrofenon (ang. α-methylamino-butyrophenone), MABP buf, bufik, bufistoteles , (chlorowodorek) (Belstein), (ChemSpider) IFRMACJE A TEMAT SUBSTACJI H CH3 Wzór sumaryczny: C 11 H 15 Masa molowa, g/mol: 177,242 Kategoria: SMILES: Postać: Postać handlowa: Inne możliwe zastosowanie: Sposób użycia: Analogi strukturalne: Inne: pochodna fenyloetyloaminy, podgrupa: katynony CCC(C(=)c1ccccc1)C bezwodny, biały, krystaliczny proszek proszek, puder, kryształki, kapsułki (m.in. pod nazwą Amphibia). badania naukowe donosowo, doustnie metylokatynon, pentedron 1. Bufedron w postaci chlorowodorku jest stabilny w przeciwieństwie do wolnej zasady, która jest niestabilna. 2. Aktywny farmaceutycznie. 3. Podczas termicznego rozkładu może wydzielać toksyczne gazy (tlenek węgla tlenki azotu). Bufedron i pentedron analogi metylokatynonu zostały wykryte w 2011 roku w Kanadzie w przesyłce z Chin. W próbce oprócz tych dwóch substancji znajdowały się zanieczyszczenia (2-8%) w postaci izo-bufedronu i izo-pentedronu (Maheux i Copeland, 2011). Bufedron (2-(metyloamino)-1-fenylobutan-1-on) po raz pierwszy został zsyntezowany w 1928 roku podczas badań nad syntetycznymi homologami efedryny [6]. Jak wiele nowych substancji pojawił się na rynku narkotykowym, jako wynik wyszukiwania w literaturze naukowej i patentach nieudanych farmaceutyków, które można wykorzystać do produkcji środków zastępczych. 29