grzybicze zapalenie otrzewnej

Transkrypt

1 Grzybicze zapalenie Grzybicze zapalenie jest rzadkim powik³aniem przewlek³ej dializoterapii otrzewnowej. Jego czêstoœæ waha siê od 1 do 15% wszystkich zapaleñ zale nie od oœrodka. Grzybicze zapalenie wi¹ e siê z wysok¹ siêgaj¹c¹ nawet 53% œmiertelnoœci¹ oraz du ym oko³o 40% ryzykiem utraty mo liwoœci kontynuowania dializy otrzewnowej. Do rozwoju grzybiczego zapalenia predysponuje g³ównie wczeœniejsze leczenie antybiotykami zaka enia bakteryjnego oraz zmniejszona odpornoœæ organizmu. Wiêkszoœæ epizodów grzybiczego zapalenia jest wywo³ywana przez gatunki z rodzaju Candida, z przewag¹ Candida albicans i C. parapsilosis, mniej czêste s¹ pozosta³e gatunki Candida, dro d y; inne grzyby takie jak Aspergillus, Penicillum, Zygomycetes, Paecilomyces s¹ równie wykrywane ale znacznie rzadziej, jednak zwraca uwagê w ostatnim czasie zwiêkszony ich udzia³ w patogenezie dializacyjnego zapalenia. Leczenie grzybiczego zapalenia stanowi du e wyzwanie. Z uwagi na fakt, i objawy kliniczne tej postaci zapalenia nie ró ni¹ siê istotnie od tych towarzysz¹cych zaka eniu bakteryjnemu oraz ze wzglêdu na d³ugi czas potrzebny do identyfikacji grzyba rozpoznanie grzybiczego zapalenia jest trudne i czêsto opóÿnione a wczesne wdro enie leczenia kluczowe. Istotnym punktem w leczeniu, maj¹cym wp³yw na wysokoœæ ryzyka utraty mo liwoœci powrotu do dializy otrzewnowej oraz na œmiertelnoœæ, ma odpowiednio wczesne usuniêcie cewnika do dializy, które to powinno nast¹piæ natychmiast po identyfikacji grzyba. Standardowa terapia przeciwgrzybicza opiera siê na stosowaniu flukonazolu, amfoterycyny i flucytozyny w skojarzeniu lub nie i powinna byæ dopasowana do lekowra liwoœci czynnika etiologicznego oraz kontynuowana przynajmniej przez 10 dni od usuniêcia cewnika Tenckhoffa. Nowe leki przeciwgrzybiczne stanowi¹ nadziejê dla stworzenia skuteczniejszych sposobów leczenia, chocia niezbêdne jest przeprowadzenie kolejnych badañ porównawczych. (NEFROL. DIAL. POL. 2010, 14, 81-85) Ma³gorzata WAJDLICH Micha³ NOWICKI Klinika Nefrologii, Hipertensjologii i Transplantologii Nerek Uniwersytecki Szpital Kliniczny nr 1 im. Norberta Barlickiego S³owa kluczowe: grzybicze zapalenie dializoterapia otrzewnowa leki przeciwgrzybicze Key words: fungal peritonitis peritoneal dialysis antifungal therapy PRACE POGL DOWE Fungal peritonitis Fungal peritonitis is a relatively rare complication of chronic peritoneal dialysis. Fungal peritonitis accounts for 1 to 15% of all peritonitis episodes, depending on a center. Even so, fungal peritonitis is associated with high reaching 50% mortality and high 40% risk of technique failure. The main factors predisposing to the development of fungal peritonitis include previous antibiotic therapy, particular for bacterial peritonitis. The most common causal organism of the disease are Candida species, predominately C.albicans and C. parapsilosis, and more recently other Candida and yeasts. Other fungi as Aspergillus, Penicillium, Zygomycetes, Paecilomyces are only occasionally found although in recent years their role have been becoming much bigger. The management of the fungal peritonitis poses a serious challenge. Clinical features of fungal peritonitis are not different from those of bacterial peritonitis and time to the isolation and to the identification of fungi can be very long. Therefore the diagnosis of the fungal peritonitis is often difficult and delayed but prompt initiation of therapy is critical. Very important issue in the management of the fungal peritonitis, affecting the risk of technique failure and mortality, is optimal timing of catheter removal, which should be done immediately after the identification of the fungi. The conventional antifungal therapy regimens that include fluconazole, amphotericin B and flucytosine alone or in combination should be corrected according to fungal sensitivities and continued for at least 10 days after catheter removal. The newer antifungal agents are very promising and may represent important therapeutic alternative, but more clinical studies in this area is required. (NEPHROL. DIAL. POL. 2010, 14, 81-85) Wprowadzenie Zapalenie jest jednym z najczêstszych powik³añ dializoterapii otrzewnowej. Do grzybiczego zapalenia zwi¹zanego z dializ¹ otrzewnow¹ dochodzi jednak doœæ rzadko. W ró nych raportach i analizach czêstoœæ grzybiczych zapaleñ zwi¹zanych z dializ¹ otrzewnow¹ Adres do korespondencji: Prof. dr hab. med. Micha³ Nowicki Klinika Nefrologii, Hipertensjologii i Transplantologii Nerek Uniwersytetu Medycznego w odzi ul. Kopciñskiego 22, ódÿ faks nefro@wp.pl 81

2 ró ni³a siê znacznie i wynosi³a od 1 do 15% (œrednio 3-6%) [12,18,31,35]. Pomimo, i grzybicze zapalenie nie jest czêste wœród populacji osób dializowanych otrzewnowo, to stanowi ono jednak bardzo groÿne powik³anie. Charakteryzuje siê bowiem wysok¹ œmiertelnoœci¹ - wahaj¹c¹ siê miêdzy 5 a 53%. Nawet jeœli zapalenie to nie prowadzi do œmierci to tocz¹cy siê w jej przebiegu proces zapalny zwykle doprowadza do nieodwracalnych zmian w b³onie i w jej zdolnoœci filtracyjnej oraz do wynikaj¹cej z tego utraty mo liwoœci kontynuowania dializy otrzewnowej - co dotyka ponad 40% pacjentów [12,27,31,35]. Najczêstsze czynniki etiologiczne grzybiczego dializacyjnego zapalenia Grzyby s¹ mikroorganizmami, które mog¹ wywo³ywaæ ca³e spektrum schorzeñ - od drobnych dermatofitoz do zagra aj¹cych yciu grzybic uk³adowych. Zapoznanie siê z klasyfikacj¹ grzybów jest wa ne, by zrozumieæ ich udzia³ w patogenezie grzybiczego zapalenia u pacjentów dializowanych otrzewnowo. Podzia³ grzybów w nowej klasyfikacji, podobnie jak w poprzednich, jest oparty o miejsce inwazji grzyba (tab.1) [2]. Epizody grzybiczego zapalenia u osób dializowanych otrzewnowo wywo³ywane s¹ g³ównie przez dro d akowce - w tym w przewa aj¹cym stopniu rodzaju Candida - ok % wszystkich zapaleñ [12,27,31,35,44]. Candida albicans w wiêkszoœci oœrodków jest najczêstszym patogenem i odpowiada za 25-35% zaka eñ. Coraz czêstszym czynnikiem etiologicznym dializacyjnego zapalenia staj¹ siê pozosta³e cztery g³ówne gatunki rodzaju Candida tj. C. glabrata, C.parapsilosis, C.tropicalis, C.krusei. W niektórych ostatnio przeprowadzonych badaniach te w³aœnie gatunki nazywane non-albicans Candida by³y przewa aj¹cym czynnikiem etiologicznym dializacyjnego zapalenia i dotyczy³y od 35 do 60% przypadków. Wg Wang i wsp. szczepy non-albicans spowodowa- ³y 56% dializacyjnych zapaleñ podczas gdy C. albicans tylko 14% [44]. W grupie non-albicans najczêstszym patogenem by³a C.parapsilosis - w obserwacji Wang i wsp.- wywo³a³a 1/3 odnotowanych zapaleñ [44], a u Kaitwatcharachai by³a najczêstszym czynnikiem wszystkich grzybiczych zapaleñ ogó³em, wyst¹pi³a w 24 przypadkach dializacyjnego zapalenia u 23 pacjentów w czasie 6 lat obserwacji [16]. Zwraca równie uwagê rosn¹cy odsetek dializacyjnych zapaleñ wywo- ³ywanych przez pleœnie oraz przez gatunki, które dotychczas uznawane by³y za niepatogenne. Do tej pory w piœmiennictwie odnotowane zosta³y zaledwie 22 przypadki dializacyjnego zapalenia wywo³ane przez Aspergillus, w tym A.funigatus, A.niger, A. terreus; 7 przypadków Zygomycetes [17,24,33]. Obserwowano tak e dializacyjne zapalenia wywo³ywane np przez Penicillum, Trichosporon, Cryptococcus, Torulopsis [9,30,34]. Kliniczne cechy grzybiczych zapaleñ Objawy kliniczne grzybiczego zapalenia s¹ niespecyficzne i bardzo zbli- one do tych towarzysz¹cych zaka eniu bakteryjnemu [5,8,12,44]. Obejmuj¹ one mêtny lub krwisty dializat, gor¹czkê, bóle brzucha, tkliwoœæ palpacyjn¹, nudnoœci, wymioty, biegunkê b¹dÿ zaparcia, s³aby wyp³yw dializatu, jak równie powik³anie pod postaci¹ niedro noœci przewodu pokarmowego. W obserwacjach dotycz¹cych objawów klinicznych towarzysz¹cych grzybiczemu zapaleniu mêtny dializat stwierdzany by³ w 100% przypadków, krwisty dializat w 20%; ból i tkliwoœæ palpacyjna jamy brzusznej wystêpowa³a u ok. 70% pacjentów, u 36% wyst¹pi³a gor¹czka a u 21% rozwinê³a siê niedro noœæ przewodu pokarmowego [44]. Równie czêstymi objawami pojawiaj¹cymi siê przy okazji grzybiczego dializacyjnego zapalenia by³y nudnoœci, wymioty, biegunka, ale ju s³aby wyp³yw dializatu dotyczy³ tylko 6% epizodów [15]. W zwi¹zku z dializacyjnym zapaleniem wywo³anym przez Aspergillus niger oraz Paecilomyces variotii zarejestrowano tak e obecnoœæ eozynofilii dializatu oraz krwi [19,32]. Ponadto w kilku przypadkach obserwowano obecnoœæ widocznych mas grzybiczych w œwietle cewnika Tenckhoffa, doprowadzaj¹cych do jego niedro noœci. Dotyczy³o to zaka eñ gatunkami Fusarium [26], Alternaria [3], Aspergillus fumigatus [46], Penicillium [14], Helmithosporium [41] i Curvularia lunata [7]. Co ciekawe, obecnoœæ mas grzybiczych w œwietle cewnika by³a jedynym sygna³em tocz¹cego siê grzybiczego zapalenia, nie towarzyszy³y temu adne z wy ej wymienionych objawów klinicznych. Czynniki sprzyjaj¹ce grzybiczemu zapaleniu W prawid³owych warunkach cz³owiek i flora mikrobiologiczna funkcjonuj¹ zgodnie w symbiozie. Grzyby s¹ powszechnie spotykanym mikroorganizmem w œrodowisku cz³owieka, bêd¹c m.in. czêœci¹ prawid³owej flory skóry czy b³on œluzowych, ale w pewnych sytuacjach mog¹ staæ siê równie patogenami. W przypadku osób dializowanych otrzewnowo czynnikami najsilniej sprzyjaj¹cymi takim sytuacjom s¹: czêste bakteryjne zapalenia, szeroko stosowana antybiotykoterapia oraz niedo ywienie okreœlane niskim stê eniem albumin w surowicy krwi [36]. Wed³ug retrospektywnych analiz od 50 do 80% pacjentów z grzybiczym zapaleniem otrzymywa³o antybiotykoterapiê szerokowidmow¹ w ci¹gu trzech miesiêcy poprzedzaj¹cych wyst¹pienie u nich zapalenia. W raporcie Goldie i wsp. 65% pacjentów przyjmowa³o antybiotyk w ci¹gu miesi¹ca przed wyst¹pieniem grzybiczego zapalenia, 74% w ci¹gu trzech miesiêcy a 87% w ci¹gu ostatnich szeœciu miesiêcy [12]. Dla porównania w innym badaniu grzybicze dializacyjne zapalenie de novo- rozumiane jako zapalenie wywo³ane przez czynnik grzybiczy bez wczeœniejszych epizodów nadka eñ bakteryjnych lub antybiotykoterapii w wywiadzie - stwierdzono tylko u oko³o 20% pacjentów [35]. Istniej¹ dwie podstawowe przyczyny tak czêstego rozwoju grzybiczego zapalenia u osób z bakteryjnymi zapaleniami orz antybiotykoterapi¹ w wywiadzie. Po pierwsze - antybiotyki niszcz¹ nie tylko florê patogenn¹ ale i prawid³ow¹ florê bakteryjn¹ przewodu pokarmowego, skóry, uk³adu moczowo-p³ciowego i tym samym udostêpniaj¹ miejsce do rozrostu grzybom, umo liwiaj¹c im w ten sposób zwiêkszon¹ kolonizacjê tych okolic. Po drugie tocz¹cy siê w trakcie dializacyjnego zapalenia proces zapalny obni a zdolnoœæ obronn¹ b³ony czyni¹c j¹ bardziej podatn¹ na inwazjê grzybicz¹. Czêœæ badaczy spekulowa³a ponadto, czy infekcja okreœlonym typem bakterii mo e wi¹zaæ siê z wy szym ryzykiem wyst¹pienia grzybiczego zapalenia. Chou i wsp. dokonali retrospektywnej analizy 216 przypadków dializacyjnego zapalenia - w 19% po infekcji bakteryjnej nastêpowa³a infekcja grzybicza. Oszacowano, e ryzyko wyst¹pienia grzybiczego zapalenia w tej grupie chorych by³o wiêksze w przypadku wczeœniejszego nadka enia flor¹ mieszan¹ lub Gram ujemn¹ odpowiednio w 22% i 42,1 % vs 4,7 % w przypadku infekcji flor¹ Gram dodatni¹ (p<0,0001) [6]. Przyczyny takiego stanu rzeczy autorzy upatruj¹ w spektrum dzia³ania antybiotyków stosowanych w Gram ujemnych infekcjach, które maj¹ powodowaæ znacznie wiêksze zaburzenia w prawid³owej florze bakteryjnej przewodu pokarmowego. Jednak zagadnienie to wymaga jeszcze kolejnych badañ. Do innych równie czêsto wymienianych czynników sprzyjaj¹cych rozwojowi grzybiczego zapalenia u osób dializowanych otrzewnowo zalicza siê leczenie immunosupresyjne, niedo ywienie, pewne schorzenia przewlek³e takie jak cukrzyca czy choroby nowotworowe, czy te schorzenia przewodu pokarmowego: perforacje, przewlek³e biegunki, uchy³kowatoœæ jelit. U kobiet dodatkowo potencjalnym Ÿród³em infekcji grzybiczej mo e byæ komunikacja œwiat³a pochwy z jam¹ [4]. Odnotowano przypadki grzybiczego zapalenia u kobiet z zaciekiem p³ynu dializacyjnego do pochwy jak równie doœæ czêsto po zabiegach histeroskopii [20], co mo e wskazywaæ na koniecznoœæ zastosowania profilaktyki przeciwgrzybicznej u pacjentek dializowanych otrzewnowo przed zabiegami ginekologicznymi. Podsumowuj¹c sekwencja wielu czynników doprowadza do rozwoju grzybiczego zapalenia, a antybiotykoterapia oraz infekcja bakteryjna czyni¹ œrodowisko jamy bardziej podatnym na inwazjê grzybicz¹, która mo e szerzyæ siê drog¹ przyœcienn¹, krwiopochodn¹ lub wstêpuj¹c¹. Rozpoznanie grzybiczego zapalenia Kryteria rozpoznania grzybiczego zapalenia nie ró ni¹ siê znacz¹co od tych dla bakteryjnego [36]: 1. Obecnoœæ objawów klinicznych zapalenia. 2. Mêtny dializat (ponad 100 bia³ych krwinek/ml z czego ponad 50% wieloj¹drza- 82 M. Wajdlich i wsp.

3 stych). 3. Obecnoœæ mikroorganizmów w barwieniu Grama i w hodowli. 4. Izolacja grzybów w hodowli (pewne rozpoznanie). Barwienie metod¹ Grama jest przydatne do wczesnego rozpoznania w ponad 30% przypadków, ale tylko gatunków rodzaju Candida. Izolacja grzybów w hodowli dostarcza pewnego rozpoznania, jednak zazwyczaj z du ym opóÿnieniem z uwagi na niewielkie tempo wzrostu kolonii grzybiczej i w zwi¹zku z tym d³ugi okres - od 7 dni do nawet kilku tygodni - potrzebny do identyfikacji drobnoustroju. Szybsze s¹ testy serologiczne, lecz ich wyniki czêsto trudne do zinterpretowania i ma³o wiarygodne. Bardzo pomocne w wykrywaniu infekcji grzybiczej mog¹ okazaæ siê metody biologii molekularnej - wykrywanie sk³adowych œciany komórkowej grzyba lub jego materia³u genetycznego przy u yciu metody PCR. S¹ one nadal przysz³oœci¹. Dlatego te, obecnie, z uwagi na d³ugi czas izolacji grzyba wstêpne rozpoznanie grzybiczego dializacyjnego zapalenia jest czêsto opierane na analizie jego przebiegu oraz na przes³ankach klinicznych: obecnoœci objawów klinicznych zapalenia przy wspó³istnieniu czynników sprzyjaj¹cych infekcji grzybiczej a jednoczesnej opornoœci na leczenie antybiotykami. Powik³ania grzybiczego zapalenia Jak ju wspomniano na pocz¹tku grzybicze zapalenie jest jednym z najbardziej powa nych i niebezpiecznych powik³añ dializoterapii otrzewnowej, poniewa wi¹ e siê z du ym ryzykiem utraty mo - liwoœci kontynuowania dializy otrzewnowej a tak e z wysok¹ œmiertelnoœci¹. Niestety, dotychczas przeprowadzono niewiele badañ, które pozwala³yby jednoznacznie okreœliæ czynniki prognozuj¹ce wyst¹pienie tych dwóch powik³añ. Przebieg grzybiczego zapalenia z bólem brzucha, z dolegliwoœciami bólowymi i gor¹czk¹, utrzymywanie w pow³okach skórnych cewnika Tenckhoffa s¹ najczêœciej odnotowanymi czynnikami zwi¹zanymi z wysok¹ œmiertelnoœci¹ w przypadku tego schorzenia [35,44]. Wang i wsp. zaobserwowali, e obecnoœæ dolegliwoœci bólowych brzucha w porównaniu do ich braku wi¹ e siê ze znacznie wy sz¹ œmiertelnoœci¹ (52,3% vs 13,6%). Podobnie, znacznie wy sza œmiertelnoœæ dotyczy pacjentów, u których dochodzi do niedro noœci przewodu pokarmowego w przebiegu dializacyjnego zapalenia w porównaniu do tych nieobci¹ onych tym dodatkowym powik³aniem(78,6% vs 31,4%) [44]. Najwiêcej jednak obserwacji potwierdza, e pozostawianie cewnika do dializ jest czynnikiem zwi¹zanym siê z wysok¹ œmiertelnoœci¹ [12,27,35,44]. Wang i wsp. odnotowali, i usuniêcie cewnika Tenchoffa w porównaniu do odst¹pienia od tej czynnoœci wi¹ e siê z 31% vs 91% œmiertelnoœci¹ (p=0,0006). Natomiast 100% œmiertelnoœæ przy pozostawieniu cewnika do dializ zaobserwowano w tym badaniu w przypadku infekcji Candida. Co wa ne, wspó³czynnik œmiertelnoœci wynosi³ 0 jeœli do usuniêcia cewnika dosz³o w ci¹gu 24 godzin, natomiast ju 31%, jeœli usuwano go po up³ywie doby [44]. Dalsze badania s¹ niezbêdne do okreœlenia optymalnego czasu dla usuwania cewnika Tenckhoffa podczas grzybiczego zapalenia. W dotychczas przeprowadzonych badaniach œmiertelnoœæ nie zale a³a od zastosowanego leczenia przeciwgrzybiczego (nie dokonano jednak oceny podczas leczenia nowymi lekami przeciwgrzybicznymi takimi jak azole); obecnoœci gor¹czki jako pojedynczego objawu, wspó³istnienia cukrzycy. Nie ró ni³a siê tak e istotnie miêdzy infekcjami gatunkami rodzaju Candida i gatunkami non-candida ; albicans i non-albicans [44]. W badaniu Lo i wsp. niezale nym czynnikiem ryzyka wysokiej œmiertelnoœci wœród grzybiczych zapaleñ okaza³a siê byæ jedynie C. parapsilopsis [22]. Drugim bardzo powa nym i równie czêstym powik³aniem grzybiczego zapalenia jest utrata mo liwoœci powrotu do dializy otrzewnowej. Po epizodzie grzybiczego zapalenia ok. 35% pacjentów nie jest w stanie kontynuowaæ dializy otrzewnowej i wymaga zmiany sposobu leczenia na hemodializê [8,15]. Spowodowane jest to g³ównie tworz¹cymi siê zrostami oraz postêpuj¹cym w³óknieniem. W najwiêkszym badaniu nad grzybiczymi zapaleniami Wang i wsp. [44] wykazali, i wiêksze ryzyko utraty mo liwoœci powrotu do dializy otrzewnowej wystêpuje jeœli grzybiczemu zapaleniu towarzysz¹ dolegliwoœci bólowe brzucha (71% vs 24% bez towarzysz¹cych dolegliwoœci bólowych); niedro noœæ przewodu pokarmowego (93% vs 50% bez niedro noœci); wczeœniejsza ok. trzymiesiêczna antybiotykoterapia - 65% vs 27% pacjentów, którzy nie stosowali antybiotyków. Podobnie jak w przypadku œmiertelnoœci znacz¹cy wp³yw ma odpowiednio wczesne usuniêcie z pow³ok brzusznych cewnika do dializ otrzewnowych. W obserwacji Goldie i wsp. u 68% pacjentów z grzybiczym zapaleniem usuwano cewnik Tenckhoffa. Wœród tej grupy 91% chorych by³o w stanie powróciæ do dializy otrzewnowej. 100% pacjentów z zapaleniem wywo³anym przez gatunki rodzaju Candida, a 91% z wywo³anym przez gatunki non-candida, u których pozostawiono cewnik do dializ, nie by³o w stanie ju kontynuowaæ dializy otrzewnowej. Podczas gdy odpowiednio wczesne usuniêcie cewnika Tenckhoffa obni a³o ryzyko utraty mo liwoœci powrotu do dializy otrzewnowej do 51% w przypadku infekcji gatunkami Candida i do 61% w przypadku infekcji gatunkami non- Candida [12]. Nie wykazano jednak dotychczas zale - noœci miêdzy wystêpowaniem u chorych cukrzycy, czasem dializoterapii, rodzajem grzyba bêd¹cego przyczyn¹ zapalenia, zastosowanym leczeniem przeciwgrzybicznym a ryzykiem utraty mo liwoœci kontynuowania dializy otrzewnowej po grzybiczym zapaleniu. Jedynie wœród pacjentów z grzybiczym zapaleniem de novo, w porównaniu do zapaleñ wystêpuj¹cych po nadka eniu bakteryjnym, czêstoœæ utraty mo liwoœci powrotu do dializ otrzewnowych by³a mniejsza- 44,1% vs 69,7%, jednak nieistotna statystycznie. Profilaktyka grzybiczego zapalenia Bior¹c pod uwagê dane z badañ wykazuj¹cych niew¹tpliw¹ zale noœæ przyczynowo-skutkow¹ miêdzy wystêpowaniem grzybiczego zapalenia a wczeœniejszymi bakteryjnymi zapaleniami oraz czêstym i przed³u onym stosowaniem antybiotykoterapii wdro enie profilaktyki przeciwgrzybiczej w tych grupach chorych wydaje siê byæ uzasadnione. Pomimo tego badania oceniaj¹ce skutecznoœæ doustnego podawania nystatyny lub flukonazolu podczas terapii antybiotykiem daj¹ sprzeczne wyniki [21,29,39,42,43,47-49] a ponadto maj¹ pewne ograniczenia. Du a czêœæ z nich mia³a charakter retrospektywny, z u yciem historycznych grup kontrolnych, okres obserwacji by³ zbyt krótki lub dotyczy³y zbyt ma³ej grupy badanych, ponadto ró ni³y siê sposobem definiowania zale noœci grzybiczego zapalenia od antybiotykoterapii [25]. Jedynym badaniem z randomizacj¹, które wykaza³o skutecznoœæ stosowania aktywnej profilaktyki Nystatyn¹ w obni- aniu ryzyka wyst¹pienia grzybiczego zapalenia by³o badanie Lo i wsp. Objê³o ono 397 chorych dializowanych otrzewnowo, których obserwowano przez okres 2 lat. W trakcie badania podczas zaka enia bakteryjnego podawano Nystatynê: cztery razy dziennie 1 tabletkê 500 tys. jednostek [48]. Dlatego te, dopóki wiêcej du ych randomizowanych badañ nie zostanie przeprowadzonych, wytyczne Miêdzynarodowego Towarzystwa Dializy Otrzewnowej zalecaj¹ stosowanie profilaktyki przeciwgrzybicznej tylko w oœrodkach, gdzie czêstoœæ wystêpowania grzybiczych zapaleñ jest du a. Ka dy oœrodek powinien dokonaæ analizy dotychczasowych odnotowanych u siebie epizodów zapaleñ i oceniæ podstawowe ryzyko wyst¹pienia grzybiczego zapalenia i na tej podstawie zadecydowaæ, na ile korzystne mo e byæ wdro enie profilaktyki przeciwgrzybicznej. Leczenie grzybiczego zapalenia Jedynym pewnym punktem leczenia grzybiczego dializacyjnego zapalenia jest wczesne usuniêcie cewnika dializacyjnego z pow³ok brzusznych. Korzyœci z takiego postêpowania zosta³y dowiedzione w licznych badaniach, omówionych ju wczeœniej. Jednak e nie ma twardych dowodów na to, jaki czas jest najbardziej odpowiedni dla wykonania tego zabiegu. Wytyczne Miêdzynarodowego Towarzystwa Dializy Otrzewnowej zalecaj¹ usuniêcie cewnika natychmiast po identyfikacji grzyba [36]. S¹ te dostêpne obserwacje ró - nych alternatywnych metod postêpowania, które te mog¹ byæ skuteczne i bezpieczne. Szczególnie czêsto próby utrzymania cewnika by³y podejmowane u dzieci, gdzie propagowano wczesne ale nie natychmiastowe usuwanie cewnika dializacyjnego- do momentu uzyskania klarownego dializatu [25,38,45,]. Pewne rozwi¹zanie sytuacji, w której cewnik nie mo e zostaæ usuniêty z powodu z³ego stanu ogólnego pacjenta lub nie wyra enia przez niego zgody na takie postêpowanie, przedstawili Boer i wsp.[1]. Skutecznie prowadzili leczenie 8 grzybiczych dializacyjnych zapaleñ wy- 83

4 Tabela I Klasyfikacja grzybic. Classification of the mycoses. Rodzaj zaka enia Dermatofitozy Grzybice podskórne Grzybice uk³adowe (inwazyjne) Grzybice uk³adowe (oportunistyczne) Choroba Pityriasis versicolor Tinea nigra Kandydoza skóry, b³on œluzowych Sporotrichoza Chromoblastomykoza Mycetoma Histoplazmoza Kokcidioidomykoza Blastomykoza Parakokcidioidomykoza Kandydoza uk³adowa Aspergilloza Kryptokokoza Zygomykozy (pleœnie) wo³anych przez gatunki z rodzaju Candida utrzymuj¹c cewniki Tenckhoffa przez ca³y czas terapii. Strategia ich postêpowania opiera³a siê na doustnym i dootrzewnowym podawaniu flukonazolu z przejœciem na wymiany rêczne, podczas których po ka dej wymianie cewnik i system ³¹cz¹cy zostawa³ wype³niany roztworem amfoterycyny B. Drugim istotnym punktem leczenia grzybiczego dializacyjnego zapalenia jest odpowiednio szybkie wdro enie leczenia przeciwgrzybicznego, które optymalnie powinno zostaæ dopasowane do lekowra - liwoœci patogenu bêd¹cego jego przyczyn¹. Z uwagi na jednak d³ugi czas potrzebny do identyfikacji czynnika etiologicznego i jego charakterystyki wskazane jest jak najwczeœniejsze rozpoczêcie antybiotykoterapii empirycznej. Nie ma jednoznacznych wytycznych na temat doboru leków, drogi podawania i ich dawek w leczeniu grzybiczego zapalenia. Do momentu usuniêcia cewnika dializacyjnego leki mo na podawaæ doustnie, do ylnie i dootrzewnowo. Nastêpnie w kontynuacji konieczna jest terapia systemowa. Miêdzynarodowe Towarzystwo Dializ Otrzewnowych zaleca leczenie jeszcze przez 10 dni po usuniêciu cewnika ale w przypadku bardzo inwazyjnych grzybów mo liwe jest wyd³u enie leczenia do 4-6 tygodni a nawet, wyj¹tkowo, do 6 miesiêcy [36]. Standardowa terapia przeciwgrzybiczna opiera siê na stosowaniu amfoterycynyb, flukonazolu oraz flucytozyny. Miêdzynarodowe Towarzystwo Dializy Otrzewnowej jako postêpowanie wstêpne przed identyfikacj¹ patogenu zaleca leczenie empiryczne amfoterycyn¹ B w po³¹czeniu z flucytozyn¹. Flucytozyna jest lekiem przeciwgrzybicznym, który charakteryzuje siê dobrym wch³anianiem z przewodu pokarmowego i dobrym przenikaniem do, jednak powinna ona byæ stosowana tylko w skojarzeniu, gdy ryzyko rozwoju opornoœci jest bardzo wysokie. Standardowa dawka flucytozyny w dializacyjnym zapaleniu to 500 mg dwa razy dziennie. Podczas leczenia nale- y monitorowaæ stê enie leku we krwi oraz czynnoœæ w¹troby i szpiku, poniewa wykazuje ona doœæ spore dzia³anie hepato- i mielotoksyczne. Amfoterycynê B dawkuje siê w zale noœci od rodzaju grzyba od 0,5-1 mg/kg masy cia³a na dobê. Jednak e nale- patogen Malassezia furfur Exophiala werneckii Candida albicans i inne Sporothrix schenckii Phialophora verrucosa Pseudallescheria boydii, inne Histoplazma capsulatum Coccidioides immitis Blastomyces dermatidis Paracoccidioides brasilensis Candida albicans i inne Aspergillus fumigatus i inne Cryptococcus neoformans Rhizopus, Absidia, Mucor, Paecilomyces y pamiêtaæ, i amfoterycyna B przyjmowana do ylnie w bardzo s³abym stopniu penetruje do, a podawana miejscowo powoduje znaczne podra nienie z silnymi dolegliwoœciami bólowymi brzucha. Z tego te wzglêdu czêœæ oœrodków preferuje flukonazol jako lek pierwszego rzutu. Mo e on byæ podawany dootrzewnowo w dawce 200 mg do jednej wymiany co godzin lub do ylnie b¹dÿ te doustnie w dawce mg dziennie, w skojarzeniu z flucytozyn¹ lub bez. Lek ten jest dobrze wch³aniany z przewodu pokarmowego i w du ym stopniu penetruje do, jednak szybko rosn¹ca opornoœæ grzybów a tak e w¹skie spektrum dzia³ania obejmuj¹ce g³ównie gatunki Candida mo e ograniczaæ jego zastosowanie. Dlatego, w przypadku infekcji gatunkami non Candida konieczne jest zastosowanie amfoterycyny lub nowszych azoli. Nowsze leki przeciwgrzybiczne s¹ nadziej¹ dla skuteczniejszej i bezpieczniejszej terapii grzybiczego zapalenia, a w szczególnoœci nadziej¹ alternatywy dla amfoterycyny B w leczeniu infekcji pleœniami i gatunkami non-candida. Nowsze azole to worikonazol i posakonazol. Najlepiej dotychczas poznanym jest worikonazol, dostêpny w postaci do ylnej i doustnej obejmuje swym spektrum dzia³ania gatunki Candida, Aspergillus, i wiele innych z wy³¹czeniem Zygomycetes. W tym ostatnim przypadku skutecznym dzia³aniem charakteryzuje siê posakonazol. Obydwa leki s¹ dobrze tolerowane, jednak nale y podczas ich stosowania pamiêtaæ o ich potencjalnym dzia³aniu hepatotoksycznym. Skutecznoœæ terapii vorikonazolem dotychczas wykazana zosta³a w trzech przypadkach, w tym w jednym w zaka eniu Fusarium [11]. Natomiast Sedlacek i wsp. opisali przypadek skutecznego leczenia posakonazolem infekcji amfoterycyno-opornym gatunkiem Mucor [40]. Inn¹ grup¹ nowych leków przeciwgrzybiczych s¹ echinokandyny, do których zaliczamy kaspofunginê, mikofunginê i anidulafunginê. Charakteryzuj¹ siê one du ¹ skutecznoœci¹, szerokim spektrum dzia³ania przeciw gatunkom Candida i niektórym pleœniom, a ich zastosowaniu towarzysz¹ niewielkie skutki uboczne. Dostêpne s¹ jedynie pojedyncze raporty potwierdzaj¹ce skutecznoœæ zastosowania tych leków w populacji osób dializowanych otrzewnowo. W dwóch przypadkach leczenie kaspofungin¹ - w jednym przy nietolerancji a w drugim przy opornoœci na amfoterycynê - okaza³o siê byæ skuteczne, nie przynosz¹c istotnych dzia- ³añ niepo ¹danych [10,23,25]. Jednak ju w dwóch innych opisanych z kolei przez Molina i wsp. efekty terapii kaspofungin¹ by³y nieco rozczarowuj¹ce, gdy pomimo wyleczenia infekcji grzybiczej pacjenci nie byli zdolni do kontynuowania dializy otrzewnowej [25,28]. Opisywany jest jeszcze jeden przypadek udanej terapii mykafungin¹ zaka enia C. parapsilopsis opornym na wszelkie dostêpne konwencjonalne leki przeciwgrzybiczne [13]. Podsumowanie Grzybicze zapalenie jest rzadkim, ale niezwykle niebezpiecznym i trudnym do zdiagnozowania powik³aniem dializy otrzewnowej. Pomimo leczenia i szybkiego usuniêcia cewnika œmiertelnoœæ pozostaje wysoka i u wiêkszoœci chorych dochodzi do utraty mo liwoœci kontynuowania dializy otrzewnowej. Do rozwoju grzybiczego zapalenia predysponuje wczeœniejsze leczenie antybiotykami bakteryjnego zapalenia i zmniejszona odpornoœæ ustroju (najczêœciej dotyczy chorych w z³ym stanie ogólnym). W zwi¹zku z powy szym, konieczne s¹ dalsze badania nad nowymi mo liwoœciami wykrywania, profilaktyki oraz leczenia grzybiczego dializacyjnego zapalenia. Piœmiennictwo 1. Boer W.H., Van Ampting J.M. et al.: Successful treatment of eight episodes of Candida peritonitis without catheter removal using intracatheter administration of amphotericin B. Perit. Dial. Int. 2007, 27, Brooks G.F., Butel J.S., Morse S.A. eds. Jawetz, Melnick and Aldelberg's Medical Microbiology., Appleton and Lange, Stamford, Buchanan W.E., Quinn M. J., Hasbargen J.A.: Peritoneal catheter colonization with Alternaria: successful treatment with catheter preservation. Perit. Dial. Int. 1994, 14, Castillo A.A., Lew S.Q., Smith A. et al.: Vaginal candidiasis: a source for fungal peritonitis in peritoneal dialysis? Perit. Dial. Int. 1998, 18, Chang I.K.P., Fang G.X., Chan T.M. et al.: Fungal peritonitis complicating peritoneal dialysis: report of 27 cases and review of treatment. Q. J. Med. 1989, 265, Chou C.Y., Kao N. T., Kuo H.L. et al.: Gram negative and polymicrobial peritonitis are associated with subsequent fungal peritonitis in CAPD patients. Perit. Dial. Int. 2006, 26, DeVault G.A., Brown S.T.: Tenckhoff catheter obstruction resolting from invasion by Curvularia lunata in the absence of peritonitis. Am. J. Kidney Dis. 1985, 6, Eiseberg E.S., Leviton I., Soeiro R.: Fungal peritonitis in patients receiving peritoneal dialysis: experience with 11 patients and review of the literature. Rev. Infect. Dis. 1986, 8, Fahhoum J., Gelafant M.S.: Peritonitis due to Penicillium sp. in a patient receiving continous ambulatory peritoneal dialysis. South Med. J. 1996, 89, Fourtounas C., Marangos M., Savidaki E. et al.: Treatment of peritoneal dialysis related fungal peritonitis with caspofungin plus amfotericin B combination therapy. Nephrol. Dial. Transplant. 2006, 21, Garbino J., Uckay I., Rohner P., et al.: Fusarium peritonitis concomitant to kidney transplantation successfully managet with vorikonazole: case report and rewiev of the literature. Transpl. Int. 2005, 18, M. Wajdlich i wsp.

5 12. Goldie S.J., Kiernan-Tridle L., Torres C. et al.: Fugal peritonitis in a large chronic peritoneal dialysis population: a report of 55 episodes. Am. J. Kidney Dis. 1996, 28, Hashimoto H., Moliya R., Kamata K., et al.: Successful treatment with micafungin of severe peritonitis due to Candida parapsilosis with chronic renal failure patient on hemodialysis. Kansemshogaku Zasshi 2005, 79, Huang J.W., Chu T.S., Wu M.S. et al.: Visible Penicillium spp. colonization plaques on a Tenckhoff catheter without resultant peritonitis in a peritoneal dialysis patient. Nephrol. Dial. Transplant. 2000, 15, Johnson R.J., Ramsei P.D., Gallagher N. et al.: Fungal peritonitis in patients on peritoneal dialysis: incidence clinical features and prognosis. Am. J. Nephrol. 1985, 5, Kaitwatcharachai C.: Candida parapsilosis peritonitis in patients on CAPD. Mycopathologia 2002, 154, Kalishan Y., Miller E.B., Kagan A. et al.: Aspergillus terreus peritonitis in a CAPD patient: report of a case. Perit. Dial. Int. 2004, 24, Kerr C.M., Perfect J.R., Craven P.C., et al.: Fugal peritonitis in patients on continuous ambulatory peritoneal dialysis. Ann. Intern. Med. 1983, 99, Leehey D.J., Gandhi V.C.: Peritonitis and exit site infection. Handbook of dialysis., Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, 2001, Li P.K., Leung C.B., Leung A.K. et al.: Posthysteroscopy fungal peritonitis in a patient an continuous ambulatory peritoneal dialysis. Am. J. Kidney Dis. 1993, 21, Lo W.K., Chan C.Y., Chang S.W. et al.: A prospective randomized control study of oral nystatin prophylaxis for Candida peritonitis complicating continuous ambulatory peritoneal dialysis. Am. J. Kidney Dis. 1996, 28, Lo H.K., Chan C.K., Shun H.P. et al.: Risk factors for poor outcome of fungal peritonitis in Chinese patients on continuous ambulatory peritoneal dialysis. Perit. Dial. Int. 2003, 23, Madariaga M.G., Tenorio A., Proia L. et al.: Trichosporon inkin peritonitis treated with caspofungin. J. Clin. Microbiol. 2003, 41, Matsumoto N., Shiraga H., Takahashi K. et al.: Successful treatment of Aspergillus peritonitis in a peritoneal dialysis patient. Pediatr. Nephrol. 2002, 17, Matuszkiewicz-Rowiñska J.: Update on fungal peritonitis and its treatment. Perit. Dial. Int. 2009, 29, Mcnelly D.J., Vas S.I., Donbros L. et al.: Fusarium peritonitis: an uncommon complication of CAPD. Perit. Dial. Bull. 1981, 1, Michael C., Courdavault L., al Khayat R. et al.: Fugal peritonitis in patients on peritoneal dialysis. Am. J. Nephrol. 1994, 14, Molina P., Puchades M.J., Aparicio M. et al.: Fungal peritonitis episodes in a peritoneal dialysis centre during a 10 years period: a raport of 11 cases. Nefrologia 2005, 25, Moreiras-Plaza M., Vello-Roman A., Samprom- Rodrigez M. et al.: Ten years without fungal peritonitis: a single centre experience. Perit. Dial. Int. 2007, 27, Muramatsu H., Kume H., Hojo M. et al.: A case of Trichosporon beigelii peritonitis in CAPD. Kansenshogaku Zasshi 1992, 66, Nagappan R., Collins J.F., Lee W.T.: Fugal peritonitis in patients on continuous ambulatory peritoneal dialysis: the centre Auckland experience. Am. J. Kidney Dis. 1992, 20, Nankivell B.J., Pacey D., Gordon D.L.: Peritoneal eosinophilia associated with Paecilomyces variotii infection in continuous ambulatory peritoneal dialysis. Am. J. Kidney Dis. 1991, 18, Nannini E.C., Paphitou N.I., Ostrosky-Zeichner L.: Peritonitis due to Aspergillus and Zygomycetes in patients undergoing peritoneal dialysis: report of 2 cases and review of the literature. Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2003, 46, Qadir M.T., Cunha B.A.: Penicillium peritonitis in a patient receiving continous ambulatory peritoneal dialysis. Heart Lung 1998, 27, Prasad K.N., Prasad N., Gupta A. et al.: Fugal peritonitis in patients on continuous ambulatory peritoneal dialysis: a single centre Indian experience. J. Infect. 2004, 48, Piraino B.: Peritonitis as a complication of peritoneal dialysis. J. Am. Soc. Nephrol. 1998, 9, Piraino D., Bailie G.R., Bernardini J. et al.: Peritoneal dialysis - related infections recommendations: 2005 update. Perit. Dial. Int. 2005, 25, Raaimakers R., Schroder C. et al.: Fungal peritonitis in children on peritoneal dialysis. Pediatr. Nephrol. 2007, 22, Robitaille P., Merouani A., Clermont M.J. et al. : Successful antifungal prophylaxis in chronic peritoneal dialysis: a pediatric experience. Perit. Dial. Int. 1995, 15, Sedlacek M., Cotter J.G., Kaneko T.M. et al.: Mucor mycosis peritonitis: more than 2 years of disease - free follow-up after posakonazole salvage therapy after failure of liposomal amfotericin B. Am. J. Kidney Dis. 2008, 52, Sekkarie M., Holmes C., Ranji U.: Grossly visible fungal colonization of a Tenckhoff catheter. A case report and literature review. Perit. Dial. Int. 1991, 11, Thodis E., Vas S.I., Bargman J.M. et al.: Nystatin prophylaxis: its inability to prevent fungal peritonitis in patients on continuous ambulatory peritoneal dialysis. Perit. Dial. Int. 1998, 18, Wadhwa N.K., Suh H. et al.: Antifungal prophylaxis for secondary fungal peritonitis in peritoneal dialysis patients. Adv. Perit. Dial. 1996, 12, Wang A.Y., Yu A.W., Li P.K. et al.: Factors predicting outcome of fungal peritonitis in peritoneal dialysis: analysis of a 9-year experience of fungal peritonitis in single centre. Am. J. Kidney Dis. 2000, 36, Warady B.A., Bashir M., Donaldson L.A.: Fungal peritonitis in children receiving peritoneal dialysis. Kidney Int. 2000, 58, Wegman F., Heilesen A., Horn T.: Tenckhoff catheter penetrated by Aspergillus fumigatus: a case report. Perit. Dial. Int. 1988, 8, Wiliams P.F., Moncrieff N., Marriott J.: No benefit in using nystatin prophylaxis against fungal peritonitis in peritoneal dialysis patients. Perit. Dial. Int. 2000, 20, Wong P.N., Lo K.Y., Tong G.M. et al.: Prevention of fungal peritonitis with nystatin prophylaxis in patients receiving CAPD. Perit. Dial. Int. 2007, 27, Zaruba K., Peters J., et al.: Successful prophylaxis for fungal peritonitis in patients on continuous ambulatory peritoneal dialysis: six years experience. Am. J. Kidney Dis. 1991,