This copy is for personal use only - distribution prohibited.

Transkrypt

1 ARTYKUŁORYGINALNY/ORIGINALARTICLE MaciejKołban 1,InaBałachowska-Kościołek 2,MichałChmielnicki 1 1 KlinikaOrtopediiDziecięcejPAM, Szczecin 2 OIOMSSPZOZnad Dzieckiemi Młodzieżą, Szczecin Zastosowanierekombinowanegoczynnika krzepnięciaviiau pacjentówz operacyjną korekcjąskoliozymetodą C-D TheuseofrecombinantcoagulationfactorVIIa inpatientsundergoingsurgicalcorrectionofscoliosis withthec-dmethod Summary Sło wa klu czo we: skolioza,rekombinowanyczynnikviia Key words: scoliosis,recombinantfactorviia Background. Excessiveintraoperativebleedingduringscoliosiscorrectionextendssurgerytime,andmay increase the risk of complications during surgery and the postoperative period. Recombinant factor VIIa (rviia)iswidelyusedtocontrolhemorrhageinpatientswithhemophilia.recentreportshaveexaminedtheuse ofrviiaforintraoperativebleedinginpatientswithoutcoagulopathies.theaimofourstudywastoevaluate theinfluenceofrviiaonselectedcoagulationparametersandbloodlossinpatientsundergoingsurgicalcorrectionofscoliosis. ma te rial and me thods. 62patientsundergoingsurgicalcorrectionofscoliosiswereincludedinthestudy. Thetreatmentgroupconsistedof29patientswhoreceivedrVIIa(20g/kg).Thecoagulationparameterswere evaluatedat15minutes,2hours,4hoursand12hoursafterthestartofsurgery.thecontrolgroupconsisted of33patientswhounderwentthesamesurgerywithoutpharmacologicalbloodlosscontrol. re sults. AsingleadministrationofrVIIaresultedinareductionofprothrombin(PT)timeandAPTT.The effect was observed until the 4th hour of surgery, after which time the value of coagulation parameters increasedandreachedpreoperativevaluesafter12hours.thevolumeofbloodlossinthetreatmentgroupwas 1046ml,comparedto1393mlinthecontrolgroup. Conclu sions. TheuseofsmalldosesofrVIIainhealthypatientsresultedinrapidthrombinactivationat placesoftissuedamagecausedbysurgery.duringextensivescoliosissurgery,theeffectofrviiaoncoagulationprocessledtoareductionofthetimespentinsurgery. StreSz Cze nie Ortopedia Traumatologia Rehabilitacja Vol. 7, Nr 3, 2005, Wstęp. Rozwójtechnikoperacyjnegoleczeniaschorzeńkręgosłupazmuszabadaczydo poszukiwaniaczynników,któreograniczałybyutratękrwi,jakrównieżzmniejszałykrwawieniepodczastychprocedur.zwiększone krwawieniewydłużaczaszabiegui podnosiryzykowystąpieniapowikłańw jegotrakcie,jakrównieżw okresie pooperacyjnym.rekombinowanyczynnikkrzepnięciaviia(rviia)jestszerokostosowanyw przypadkachhemofilii.ostatnielataprzyniosłydoniesieniao zastosowaniutegoczynnikaprzy rozległychkrwawieniachi zabiegachu pacjentówbezzaburzeńw układziekrzepnięcia.celempracyjestporównanie,czypodaniew niskiej dawkirviiaspowodujezmianęwybranychparametrówukładukrzepnięciai zmniejszyutratękrwiu pacjentów leczonychoperacyjniez powodubocznegoskrzywieniakręgosłupa. ma te riał i me to da. Oceniepoddano 62pacjentów,u którychwykonywanokorekcjęidiopatycznegoskrzywieniabocznegokręgosłupametodącotrela-dubousseta.grupębadanąstanowiło 29pacjentów,którymwmo- 285

2 mencie rozpoczęcia zabiegu podano rekombinowany czynnik VIIa w dawce 20 µg/kg masy ciała. Następnie oznaczanoponownieparametryukładukrzepnięciapo 15minutachorazpo 2,4i 12godzinachod chwilirozpoczęciazabiegu.grupękontroląstanowiło 33chorych,u którychwykonywanoidentycznyzabiegoperacyjny, bezpodawaniajakichkolwieklekówzmieniającychkrzepliwośćkrwi. Wy ni ki. Podaniejednorazowejdawki 20µg/kg.m.c.rekombinowanegoczynnikaVIIapowodowałoobniżenieczasuprotrombinowego(PT)orazAPTT.Działaniepreparatuutrzymywałosiędo 4godzinod momentu podania, następnie parametry te wzrastały, by po 12 godzinach osiągnąć wartości wyjściowe, stwierdzane przedzabiegiem.w grupiebadanejkrwawienieśródoperacyjnewynosiło 1046ml,podczasgdyw grupiekontrolnej 1393ml. Wnioski. CzynnikrVIIapowodujeszybkąi krótkotrwałąaktywacjętrombinyw miejscachuwolnieniaczynnikatkankowego(tf).zastosowaniew tymbadaniurviiaw małychdawkachu ludzizdrowych,równieżspowodowało szybką aktywację trombiny w miejscach tkanek uszkodzonych na skutek wykonywanego zabiegu, gdzienastępowałouwolnienietfi ograniczeniekrwawienia,coprzy rozległejpowierzchniranyoperacyjnej, podczaszabiegóww obrębiekręgosłupa,pozwoliłona zmniejszenieutratykrwi. Wstęp Chirurgiczna korekcja skoliozy metodą C-D jest poważnymzabiegiemobciążonymdużymkrwawieniemśródi pooperacyjnym. W czasieoperacjiutratakrwiwynosiwgróżnych autorówśrednio 7ml/mini 22ml/kgwagiciała[1,2]. Krwawieniepooperacyjnewynosiśrednio 30%krwawienia śródoperacyjnego, ale może je też przewyższać[3].panujezgodnaopinia,żespodziewanautratakrwipodczasoperacyjnejkorekcjiskoliozyw połączeniu z ubytkiem okołooperacyjnym będzie wynosićokoło 200mlkrwipełnejna jedenoperowany segment [3,4]. W pojedynczych przypadkach utrata możesięgnąć 500mlna segment[3]. Zastosowaniewszelkichdostępnychmetodograniczającychkoniecznośćpodawaniakrwiallogenicznejjestcelemintensywnychbadań.Jednąze stosowanych metod jest podawanie preparatów zmniejszającychkrwawienieśródoperacyjne.postanowionozastosowaćrekombinowanyczynnikviiaw celuzmniejszenia utraty krwi podczas operacji korekcji skoliozy u pacjentówleczonychw KliniceOrtopediiDziecięcej PomorskiejAkademiiMedycznejw Szczecinie.Zastosowanoprofilaktycznieniskądawkę 20µg/kgleku. CelpraCy Celem pracy jest ustalenie, czy podawana dawka 20 µg/kg rekombinowanego czynnika VIIa ma wpływna parametryukładukrzepnięciaorazczypodanietakiejdawkitegoczynnikamawpływna utratę pełnej krwi i masy erytrocytarnej podczas operacyjnejkorekcjiskoliozymetodą C-D. MaterIałI MetoDy Badaniawykonanou 62pacjentówleczonychoperacyjniez powoduidiopatycznegoskrzywieniakręgosłupaw latach Średniwiekpacjentówwynosił 16 lat (od 10 do 22 lat). Dziewczęta stanowiły 84%leczonych,a chłopcy 16%. Badanychpodzielonolosowona 2grupy.W grupie badanej(b) było 29 pacjentów, w tym 4 chłopców i 25 dziewcząt. Grupę kontrolną (A) stanowiło 33pacjentów, 27dziewcząti 6chłopców. Operacyjne korekcje wielopłaszczyznowego zaburzeniaosikręgosłupawykonywanow sposóbtypowy dla metody opisanej przez Cotrella i Dubousseta. Wszystkie zabiegi w obu grupach wykonywane były przeztensamzespółoperacyjnyi anestezjologiczny. W okresieprzedoperacyjnymwykonywanorutynowebadanialekarskiei oznaczenialaboratoryjne. W dniu zabiegu przed rozpoczęciem operacji oznaczano poziom hemoglobiny, hematokryt, PT, APTT,liczbępłyteki poziomfibrynogenuwekrwi. Badania te powtarzano po zakończeniu hemodilucji, 15minutpo dożylnympodaniurekombinowanegoczynnikaviiaorazpo 2, 4, 12godzinachod rozpoczęciaoperacji.u wszystkichpacjentówstosowanohemodilucjęhyperwolemiczną,którąrozpoczynanoprzed wprowadzeniemdo znieczuleniaogólnego, podającdożylnie 5%glukozęz 0,9%NaCl, 1:1z płynem wieloelektrolitowym w ilości 25 ml/kg. Po wprowadzeniu do znieczulenia ogólnego kontynuowanopodawanie 0,9%NaCli PWE,w ilości 45ml/kg/h powiekszonejo objętośćutraconejkrwi(ebl)i diurezy,ażdo momentuskończeniazabiegu.następnie zmniejszano podaż dożylną do 3 ml/kg/h w ciągu 1 doby. Pacjentów znieczulano ogólnie przy użyciu O2/N2Oi Sevofluranu(Sevorane)i Fentanylu(Phentanylumcitricum),Nimbexu(Cisatracurium)w dawkachpowtarzalnych.skurczoweciśnieniekrwiutrzymywano pomiędzy mmhg, nie stosując poza Sevofluranemżadnychdodatkowychśrodkówobniżającychciśnienie.Ciśnieniekrwimonitorowanometodą inwazyjnąprzy użyciumonitorapropaq.monitorowanoakcjęserca,kapnografię,saturacjęhemoglobiny 286

3 i temperaturęcentralnąorazdiurezęgodzinową. Badaniagazometrycznekrwitętniczej,jonogram i hematokrytoznaczanocogodzinęlub,wraziepotrzeby, częściej.po zabiegupodawanorutynowo 0,7 mgfurosemidu/kgwagiciała. W grupie B-29 pacjentów, którzy otrzymali rekombinowanyczynnikviia(novo-sevenfirmynovonordisk)w dawce 20µg/kgpodawanolekdożylnie po wykonaniu hemodilucji i wprowadzeniu do znieczuleniaogólnegoprzed wykonaniemcięciaskórnego. Pacjenci nie byli objęci przed zabiegiem programem predonacji krwi własnej i nie otrzymywali erytropoetyny. Utratękrwiwyliczanowgmetodypodanejprzez Brecker[7]. WynIKI Tab.1.WartościPTwobugrupach Tab.1.PTvaluesforbothgroups Tab.2.WartościAPTToznaczanewobugrupach Tab.2.APTTvaluesforbothgroups Średni czas zabiegu był porównywalny w obu grupach:w B 186min(80-280),w K-176min( ).Liczbaoperowanychsegmentówwynosiłaśrednio 12 w obu grupach. Średnia utrata pełnej krwi podczas zabiegu w grupie B wyniosła 1041,1 ml, a w grupiek-1393,8ml.po przeliczeniutychwartości stwierdzono utratę pełnej krwi w grupie B-20,2 ml/kg i 5,7 ml/min, a w grupie K-25,3 ml/kg i 7,8 ml/min.w okresiepooperacyjnymutratakrwiwynosiław grupieb-802,1ml,a w grupiek-732ml.podczascałejhospitalizacjiutratapełnejkrwiw grupieb wyniosła 1848,2ml,a w grupiek-2126,6ml,costanowiłoodpowiednio 52,1%i 56,3%utraty.Po wyliczeniuutratykrwina jedenoperowanysegmentstwierdzono,żew grupiebutratawyniosła 158ml,a w grupie K-183,4 ml.analiza statystyczna wykazała niższąutratękrwipodczaszabieguoperacyjnegow grupie badanej, szczególnie w okresie zabiegu. Oznaczane parametry laboratoryjne: hematokryt, poziom hemoglobiny, liczba płytek, nie wykazały znamiennychróżnicw obugrupach.znamiennestatystycznie różnicestwierdzonow wartościachczasuprotrombinowego(pt) przedstawiatotab. 1i APTT Tab.2. omówienie Działaniespecyficznejglikoproteiny,zwanejczynnikiem VII, uwidaczniasięwe wstępnejfazieprocesukrzepnięciakrwinatychmiastpo zadziałaniuurazu.produkowanyw wątrobieprzy udzialewitaminy Kczynnik VII jestglikoproteiną,jednołańcuchowym zymogenem, którego reszty kwasu glutaminowego połączone są z peptydami. Jego stężenie w osoczu wynosiod 0,5-2ng/ml,a okrespółtrwaniaokoło 2,5 godziny,cojestokresembardzokrótkimw porównaniuz innymiczynnikamikrzepnięcia.nieposiadaon aktywności enzymatycznej. Badania wykazały, że nieaktywny czynnik VII obecny w osoczu i płynie międzykomórkowym albo w ogóle nie wpływa na przebieg powstawania trombiny, albo go opóźnia współzawodniczącz czynnikiemviiao wiązanieczynnikatkankowego(tf).tylko 1%czynnika VII obecny jeststalew osoczujakoaktywnaformaviia. Uszkodzenie tkanki powoduje natychmiastową 287

4 aktywacjęczynnika VII do VIIaprzezwytworzenie kompleksu z kofaktorem czynnikiem tkankowym TF.PowstającykompleksczynnikówTFi VIIajest obdarzony wysoką aktywnością proteolityczną.aktywuje on czynnik IX i X, powodując powstanie trombinyw miejscuuszkodzenia.jednocześniecząsteczki kwasu karboksyglutaminowego czynnika VIIadołączająsiędo receptorówpłytkowych,coinicjujeprocesyfazyamplifikacji.w warunkachfizjologicznychrolaczynnikaviiawydajesiębyćw tym momenciezakończona[8]. Mechanizm działania czynnika VIIa podanego dożylnieróżnisięod jegodziałaniafizjologicznego. Wartości jego stężenia przekraczają wtedy we krwi dziesięciokrotnie lub więcej poziom fizjologiczny, zależnie od podanej dawki [9]. W tych warunkach czynnikviiadziałaniezależnieod czynnikatkankowego lub łączy się z TF leukocytów, dołączając do powierzchni płytek w miejscu uszkodzenia [10]. W wynikutegopołączeniaczynnik X ulegaaktywacji do czynnikaxa,pobudzająckompleksprotrombiny. Dożylnie podany czynnikviia stanowi więc rodzajpomostudlaukładukrzepnięcia,omijającdziałanie czynników Va, VIIIa i IXa [11]. Tłumaczy to skuteczność działania czynnika VIIa w hemofilii AiBorazw schorzeniachwywołanychzaburzeniamipłytekkrwi.czynnikviianiezwiększaprawdopodobnie ilości powstającej trombiny, ale przyspieszai umożliwiajejpowstawanie. Brakdużegowyrzututrombinypo leczniczympodaniuczynnikaviiawyjaśniabrakuogólnionychreakcji zakrzepowych u otrzymujących go pacjentów. CzynnikVIIa,używanydawniejw lecznictwie,uzyskiwanybyłz osoczaludzkiego,coograniczałojego zastosowaniez obawyprzed przeniesienieminfekcji. W latach osiemdziesiątych Davie i jego współpracownicy z Uniwersytetu w Waszyngtonie wyizolowali i sklonowali gen ludzkiego czynnika VII. Gen ten,zlokalizowanyw chromosomie 13,zostałwprowadzonydo komóreknerkichomikachińskiego.rozpoczętow tensposóbhodowlęmacierzystejliniikomórkowej, która leży u podstaw produkcji rfviia- (NovoSeven). Rekombinowany czynnik VIIa (rfviia), produkowanyprzezfirmęnovonordisk,niezawieraludzkiegobiałkai wolnyjestod wirusów.obserwowany korzystnywpływrviiau pacjentówz pierwotnymi zaburzeniami układu krzepnięcia skłonił lekarzy do zastosowaniategolekuu pacjentówuprzedniozdrowych,skrwawiającychsięw wynikuurazówwielonarządowychi niereagującychna tradycyjneleczenie [12].Uzyskanoustąpieniekoagulopatii,powodującej uogólnionesączeniekrwi.powikłańw postaciuogólnionego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego nie stwierdzono, co zapoczątkowało stosowanie rfviia w licznych przypadkach uporczywych krwawień, którychumiejscowieniei charakterleżałpozazasięgiem interwencji chirurgicznej. Z przedstawionych danychwynika,żepacjencigrupybpoddawaniwnaszym ośrodku operacji korekcji kręgosłupa metodą C-D,tracąśrednioo 347,7mlkrwimniejpodczaszabieguoperacyjnego.Utratamasyerytrocytarnejwynosi 30% jej wyjściowej objętości. Wartości te są znacznie niższe od średniej utraty podanej przez Mercurialidlategotypuzabiegu[13,14].Różnicata możebyćspowodowanastosowanąhemodilucjąoraz faktem,żenasipacjencioperowanisązawszeprzez tegosamegodoświadczonegochirurga. Zwracauwagęfakt,żepacjencigrupykontrolnej tracą podczas zabiegu średnio 37% objętości krwi krążącej,a tylko 31%wyjściowejobjętościmasyerytrocytarnej.Możetobyćskutkiemhemodilucji. Wykonując badania pilotażowe przed rozpoczęciem badań właściwych przekonano się, że subiektywna ocena utraty krwi przez anestezjologa obarczonajestdużymbłędem.zanotowanaprzezmierzenie i ważenie, ilość utraconej krwi pełnej podczas operacji skoliozy metodą C-D jest zaniżona. Duży ubytekmasyerytrocytarneju zdrowychuprzedniopacjentów,którzynieprzebyliepizodówhemolizykrwi, może być podczas hospitalizacji spowodowany wyłącznie przez krwawienie okołooperacyjne. Dlatego wynikibadańopartena oznaczeniuutratykrwimetodamisubiektywnymimusząbyćtraktowanesceptycznie. Ocenautratykrwiw okresiepooperacyjnymjest trudna. Krew wsiąka w krwiaki i okoliczne tkanki, częściowo wypływając przez dren pozostawiony w ranielubw opatrunki.z wynikówtychwypływa wniosek, że doświadczony lekarz oceniając utratę krwi podczas operacji metodą mierzenia i ważenia powinien założyć, że faktyczna utrata krwi jest co najmniejo 500mlwiększa. W okresiepooperacyjnym,utratakrwistwierdzonaprzezobjętośćdrenażupowinnabyćpodwojona. Podanadawka 20µg/kgrFVIIamadużywpływ na czasprotrombinowybadanychpacjentów.ptobniżasięw ciągu 15minutpo podaniulekuześredniej wartości 15,3 sek do 7,6 sek i pozostaje obniżone przeznastępne 4godz.normalizującsiępo 12godz oznacza to przyspieszenie wstępnej fazy generacji trombiny.podobnewynikiuzyskałfriedrichu dorosłychpoddawanychoperacjiusunięciagruczołukrokowegopo podaniu 20i 40µg/kgrFVIIa[5].W dostępnym piśmiennictwie nie napotkano podobnych oznaczeńu dziecii młodzieżybezuprzednioistniejących zaburzeń układu krzepnięcia. W przedstawianych przez nas grupach pacjentów nie stwierdzono żadnychubocznychdziałańleków.wszystkieopisa- 288

5 new piśmiennictwiezakrzepowepowikłaniarfviia dotyczyłypacjentówobarczonychciężkimischorzeniami predysponującymi do powstania zakrzepów i zatorów[3]. WnIosKI Podanie pacjentom operowanym z powodu skoliozyrekombinowanegoczynnikafviiapowoduje: skrócenieczasuprotrombinowegoi obniżenieaptt w czasiezabiegu, zmniejszakrwawienieśródoperacyjne. piśmiennictwo 1. BręborowiczG.,SobieszczykS.,Szymankiewicz M.:Efficacyofrecombinantactivatedfactor VII (rf VII a Novoseven)inprenatalmedicine.Archivesofprenatalmedicine 2002;: BrodskyJ.,DicksonW.,ErwinW. D.,Rossi C. D.:HypotensiveanesthesisforscoliosissurgeryinJehovah'switnesses.Spine 1991; 16,(3): BrysonG. L.,LaupaasA.,WellsG.A.:Doesacutenormovolemichemodilutionreduceperioperativeallogenictransfusion?A meta- analysis.anest.angl. 1998;(86): ChenA. X.:Perioperativemanagementofanemia.Brit.J. ofanaesth. 1998;(81): FriedrichP.W.,Henny C.P.,MesselinkE.J.,Gerdink M. G.,KellerT.,KurthK-H.,BűllerH.R.,Levi M.:Effectof recombinatfactor VII a onperioperativebloodlossinpatientsundergoingretropubicprostatecomy:a doubleblind placebo controlled randomised trial. The Lancet 2003: 361: GerotziafasG.,ZervasK.,ArzoglouP.,KaravanggeliE., ParashouS.,DredenP. V.,ClinistakisJ.,Samama M. M.: Onthemechanismofactionofrecombinantactivatedfactor VII administeredtopatientswithseverethrombocytopenia and life- threatening haemorrhage: focus onprothrombin activation. Brit. J. Of Haematology 2002:(117): Brecker M.E.,MonkT.,Goodnough L.T.:A standardized method for calculationg blood loss. Transfusion 1997: (37): MonkG.,Goodnough L.T.,Brecher M.E.:Acutenormovolemichemodilutioncanreplacepreoperativeautologus blooddonationsasa standardofcareforradicalprostatectomy.anesth.analg. 1997: 85: MeijerK.,HendriksH.G. D.,WolfJ.T. M.,Klompmaker J.J.,LismanT.,HagenaarsA.A. M.,Sloof M.J.H.,PorteR.J.,MeerJ.:Recombinantfacotr VII a inorthopticlivertranspantation:influenceonparametersofcoagulation andfibriolysis.bloodcoagulationandfibrinolysis 2003: 14:(2): Monroe D. M., Hoffman M., Olivier M., Roberts J.A.: Plateletactivityofhighdosefactor VII a isindependentof tissuefactor.brit.j.ofhaematolgy 199: MorenskiJ. D.,TobiasJ. D.,Jimenez D.J.:Recombinant activatedfactor VII forcerebralinjury- inducedcoagulopathy in pediatric patients. J. Neurosurgery 2003: (98) SigbahnA.:Cellularconsequencesuponfactor VII a bindingtotissuefactor.haemostasis 2000: 30: TobiasJ. D.:Syntheticfactor VII a totreatdilutionalcoagulopathyduringposteriorspinalfusionintwochildren. Anesthesiology 2002:(6): MercurialiF.G.,InghilleriG.:Proposalofanalgorhythm tohelpthechoiceofthebesttransfusionstrategy.current MedicalResearchandOpinion. 1996; 13,(8): Adresdokorespondencji/Addressforcorrespondence Drhab.n.med.MaciejKołban Szczecin,ul.Wodnika 1 maciejkolban@plusnet.pl Otrzymano/Received Zaakceptowano/Accepted r r. 289