Współczesne zasady leczenia hemofilii niepowikłanej inhibitorem

Transkrypt

1 PRACA POGLĄDOWA Review Article Acta Haematologica Polonica 2011, 42, Nr 3, str ANNA KLUKOWSKA Współczesne zasady leczenia hemofilii niepowikłanej inhibitorem Present principles of non-inhibitor haemophilia treatment Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii WUM, Warszawa Kierownik Kliniki: Prof. Michał Matysiak STRESZCZENIE Hemofilia jest wrodzoną skazą krwotoczną, która kojarzy się przede wszystkim z bolesnymi krwawieniami do stawów prowadzącymi do znacznego, trwałego ich uszkodzenia oraz niesprawności chorych postępującej z wiekiem. JednakŜe postęp w leczeniu i opiece nad tą grupą chorych spowodował radykalne zmiany w obrazie choroby. Aktualnie standardem jest zapewnienie leczenia kaŝdemu choremu w Ośrodku Wszechstronnej Opieki nad Chorym na Hemofilię. Podstawą leczenia jest leczenie domowe. W cięŝkiej postaci hemofilii metodą z wyboru jest profilaktyczne podawanie odpowiedniego czynnika krzepnięcia. Tylko profilaktyka pierwotna wprowadzona przed pojawieniem się zmian degeneracyjnych w stawach moŝe zapobiec artropatii hemofilowej. JednakŜe wprowadzenie profilaktyki wtórnej przynosi równieŝ wymierne korzyści nawet dorosłym chorym. Do priorytetów naleŝy zapewnienie bezpiecznego leczenia chorym na hemofilię. Stosowane są osoczopochodne i rekombinowane koncentraty czynnika VIII i IX. Zastosowanie nowych technologii w produkcji rekombinowanego czviii/ix zmierza do zwiększenia biosyntezy, wydzielania i aktywności, wydłuŝenia czasu półtrwania oraz zmniejszenia immunogenności preparatu. W celu przedłu- Ŝenia aktywności czviii jest wiązany z PEGylowanymi liposomami lub kwasem polisialowym, a czix bezpośrednio z glikolem polietylenowym (PEG) lub regionem Fc immunoglobuliny G. Znaczne wydłuŝenie Ŝycia chorych na hemofilię powoduje konieczność leczenia chorób związanych z wiekiem, jak sercowo - naczyniowych i nowotworowych obok chorób stawów, zakaŝeń i krwawień śródczaszkowych ściśle związanych ze skazą krwotoczną tych pacjentów. Opracowanie wytycznych leczenia starszych chorych na hemofilię jest zadaniem na przyszłość. SŁOWA KLUCZOWE: Hemofilia Profilaktyka Koncentraty czynników krzepnięcia Problemy starszych chorych na hemofilię Genetyka hemofilii. SUMMARY Haemophilia is inherited bleeding disorder with painful joint bleedings resulted in severe joint damage and debilitating arthropathy developing with aging. However the advance in the treatment and care of this group of patients caused significant changes in the image of the disease. The treatment in Comprehensive Haemophilia Treatment Centre is crucial for each haemophiliac. Home treatment is the principle. In severe type of haemophilia prophylaxis is the treatment of choice. Only primary prophylaxis initiated before any joint changes can prevent haemophilic arthropathy. However secundary prophylaxis can be effective even for adult patients. Safe treatment is crucial for all haemophiliacs. Plasma-derived and recombinant factor VIII and IX concentrates are used. Bioengineering strategies direct to increased biosynthesis, secretion and activity of FVIII/IX, prolonged plasma half-life and reduced immunogenicity of product. Formulation with PEGylated liposome or polysialic acid extend the half-life of FVIII and direct PEGylation or fusion to the Fc region of immunoglobulin G prolong activity of FIX. Substantial increase in life expectancy for persons with haemophilia causes the necessity of treatment the medical conditions associated with aging, including cardiovascular disease and cancer as well as joint diseases, infections and intracranial haemorrhages closely connected with coagulation disorder. The development of guidelines for the older haemophilia population is the task for the future. KEY WORDS: Haemophilia Prophylaxis Coagulation factors concentrates Older heamophilics problems Haemophilia genetics.

2 416 A. KLUKOWSKA Hemofilia jest wrodzoną skazą krwotoczną, która kojarzy się przede wszystkim z bolesnymi krwawieniami do stawów prowadzącymi do znacznego, trwałego ich uszkodzenia oraz niesprawności chorych postępującej z wiekiem [1]. JednakŜe postęp w leczeniu i opiece nad tą grupą chorych, jaki dokonał się w ciągu ostatnich 30 lat spowodował radykalne zmiany w obrazie choroby, moŝliwościach i jakości Ŝycia chorych na hemofilię. Oczekiwana średnia długość Ŝycia chorego na cięŝką postać hemofilii na początku XX wieku wynosiła 11 lat, w latach siedemdziesiątych wzrosła do lat a w XXI wieku zbliŝyła się do średniej ogólnej populacji w krajach wysokorozwiniętych [2, 3, 4]. ZłoŜyło się na to wiele czynników, a wśród nich zmiana modelu opieki, postęp w zakresie badań genetycznych i preparatów czynników krzepnięcia, wprowadzenie nowych metod leczenia, poprawa bezpieczeństwa koncentratów czynników krzepnięcia. Na początku lat osiemdziesiątych XX wieku tragedia w postaci zakaŝeń HIV spowodowała obniŝenie oczekiwanej długości Ŝycia do 49 lat w populacji chorych na hemofilię. W 1985 roku pojawiły się bezpieczne koncentraty czynników krzepnięcia wskutek wprowadzenia procesów inaktywacji wirusa HIV niedopuszczające do nowych zakaŝeń drogą krwi [5, 6, 7]. Ośrodki wszechstronnej opieki nad chorymi na hemofilię Hemofilia naleŝy do rzadkich chorób. Występuje z częstością 1 na osób w ogólnej populacji [8]. Aby zapewnić dobrą opiekę chorym na hemofilię scentralizowano ją w ośrodkach leczenia obejmujących chorych na wszystkie wrodzone skazy krwotoczne (wsk). Aktualnie standardem jest zapewnienie leczenia kaŝdemu choremu z wsk w Ośrodku Wszechstronnej Opieki nad Chorym na Hemofilię (Comprehensive Haemophilia Treatment Centre CHTC). Ośrodek taki prowadzi diagnostykę wsk, badania i poradnictwo genetyczne, rejestrację chorych, zapewnia leczenie hemostatyczne, ortopedyczne, stomatologiczne, fizykoterapię, badania wirusologiczne, opiekę psychologiczną, pełni nadzór nad bezpiecznym pod względem hemostatycznym wykonaniem wszelkich zabiegów chirurgicznych i diagnostycznych, często równieŝ prowadzi badania naukowe [9]. Sieć takich ośrodków powinna zapewnić dobrą opiekę wszystkim chorym na określonym terenie, łatwy kontakt telefoniczny, moŝliwość leczenia i uzyskania porady przez całą dobę, konsultacje medyczne dla lekarzy opieki podstawowej i innych specjalności oraz prowadzić działalność edukacyjną wśród lekarzy oraz pacjentów. Chory z rozpoznaną wsk powinien być objęty stałą opieką ośrodka i mieć wykonywane regularnie badania kontrolne. W Polsce jest zaledwie kilka CHTC, inne nie zapewniają wszechstronnej opieki, ale realizują część zadań i chociaŝ nie noszą takiej nazwy pełnią rolę Ośrodków Leczenia Hemofilii (HTC). Leczenie domowe Podstawą leczenia chorych na hemofilię jest leczenie domowe. Pacjent lub rodzice/opiekunowe chorego dziecka po odpowiednim przeszkoleniu otrzymują koncentraty czynnika krzepnięcia do domu i podają je doŝylnie według ustalonych z lekarzem z CHTC/HTC zasad. Planowo zgłaszają się do ośrodka, zwykle, co 3 12 miesięcy w zaleŝności od cięŝkości choroby i problemów medycznych. Koncentraty czynnika krzepnięcia odbierają w ośrodku lub RCKiK lub otrzymują je bezpośrednio do domu. Początki leczenia domowego sięgają lat siedemdziesiątych XX wieku, kiedy pojawiły się osoczopochodne koncentraty czynnika VIII i do 1982 roku w USA 73% chorych z hemofilią A leczono juŝ koncentratami [10]. Koncentraty czynnika IX były dostępne znacznie później, w roku 1992 [11]. W Polsce koncentraty czynników krzepnięcia pojawiły się w ograniczonym zakresie w latach dziewięćdziesiątych XX wieku i aktualnie wszyscy chorzy leczeni są nimi leczeni. Profilaktyka w hemofilii Aktualnie profilaktyczne podawanie czynnika VIII w cięŝkiej postaci hemofilii A i czynnika IX w cięŝkiej postaci hemofilii B jest metodą z wyboru w leczeniu chorych dzieci. ZłoŜyło się na to prawie

3 Współczesne zasady leczenia hemofilii niepowikłanej inhibitorem lat doświadczeń i badań naukowych oceniających tę metodę leczenia i porównujących ją z leczeniem w razie krwawienia, czyli,,na Ŝądanie (ang.,,on demand ) [12, 13, 14]. Celem profilaktyki jest ochrona przed artopatią hemofilową, wobec tego powinna być wprowadzona przed pojawieniem się zmian degeneracyjnych w stawach, przed albo najpóźniej po pierwszym krwawieniu do stawu, zwykle w ciągu dwóch lat Ŝycia dziecka. Taką profilaktykę nazywamy pierwotną. Profilaktyka wprowadzona po przebyciu dwóch i więcej wylewów krwi do stawu jest profilaktyką wtórną. Profilaktyka pierwotna jest standardem w leczeniu dzieci chorych na cięŝką postać hemofilii. W Polsce profilaktyka została wprowadzona w sierpniu 2008 roku w leczeniu wszystkich dzieci chorych na cięŝką postać hemofilii oraz dzieci z umiarkowaną postacią i krwawieniami do stawów do ukończenia 18 roku Ŝycia. Profilaktyka polega na regularnym podawaniu koncentratu czynnika VIII 3 razy w tygodniu w dawce j/kg mc w hemofilii A a 2 razy w tygodniu w hemofilii B [15, 16, 17]. Początkowo zalecane jest podawanie czynnika krzepnięcia raz w tygodniu i stopniowe zwiększanie częstości do dwóch i trzech dawek w tygodniu. Pozwala to na psychologicznie lepsze zaakceptowanie podawania czynnika przez Ŝyły obwodowe i większą dostępność tych Ŝył, zmniejszając potrzebę zakładania Ŝylnego cewnika centralnego [14, 15]. Ponadto takie stopniowe zwiększanie częstości dawek uzaleŝnione od pojawiania się krwawień pozwala na uniknięcie nadmiernego leczenia tych dzieci, które mają łagodniejszy fenotyp choroby. Około % dzieci chorych na cięŝką postać hemofilii A ma łagodniejszy przebieg choroby, niŝ pozostałe (18). Analiza badań genetycznych przeprowadzonych u chorych na cięŝką postać hemofilii A i B leczonych,,na Ŝądanie wykazała, Ŝe chorzy z mniejszą liczbą krwawień, z lepszym stanem stawów i mniej zuŝywających koncentratów czynnika krzepnięcia mają mutacje czynnika VIII lub IX, niepowodujące całkowitego braku białka tego czynnika (ang. non-null mutations). Są to małe delecje lub insercje w obrębie genu cz. VIII lub IX, mutacje chybione lub mutacje w obrębie złącza. Natomiast chorzy z duŝymi delecjami i inwersjami oraz mutacjami nonsensownymi powodującymi całkowity brak białka mają cięŝki fenotyp choroby [18]. U większości chorych na hemofilię B, równieŝ tych z cięŝką postacią stwierdza się małe mutacje genu cz. IX i u nich wykazano takŝe łagodniejszy przebieg hemofilii, niŝ hemofilii A [18]. Pacjenci, którzy rozpoczynają profilaktykę wcześnie, najpóźniej wkrótce po wystąpieniu pierwszego krwawienia do stawu wykazują niewielkie zmiany artropatyczne w wieku dorosłym, natomiast im dłuŝszy jest czas opóźnienia wprowadzenia profilaktyki po pierwszym krwawieniu, tym ryzyko rozwoju artropatii jest większe [19]. Podczas, gdy profilaktyka u dzieci jest praktyką zalecaną przez Światowe Stowarzyszenie Chorych na Hemofilię (ang. WFH) i Światową Organizację Zdrowia (ang. WHO) to postępowanie u dorosłych nie jest juŝ tak oczywiste. Z badań wieloośrodkowych wynika, Ŝe wielu pacjentów w wieku lat przerywa lub modyfikuje sposób prowadzenia profilaktyki [20]. U około połowy młodych chorych, którzy przerwali lub zmniejszyli częstość dawek stosowanych regularnie od wczesnego dzieciństwa nie stwierdzono niekorzystnych następstw. 28% z tych, którzy przerwali profilaktykę musiało wrócić do wcześniejszego leczenia, a 20% z tych, którzy zmniejszyli intensywność profilaktyki musiało powrócić do bardziej intensywnego schematu profilaktyki. Próbowano ponadto odpowiedzieć na pytanie czy profilaktyka wprowadzona u młodzieŝy i dorosłych z powodu częstych krwawień moŝe być korzystna dla tej grupy chorych [21]. Badania były prowadzone w ośrodkach włoskich, gdzie podobnie jak w innych krajach południowej Europy pierwotna profilaktyka została wprowadzona na większą skalę dopiero stosunkowo niedawno. Wykazano, Ŝe wtórna profilaktyka spowodowała zmniejszenie rocznej całkowitej liczby krwawień oraz krwawień do stawów, poprawę, chociaŝ nieznamienną statystycznie stanu ortopedycznego, zmniejszenie rocznej liczby dni hospitalizacji, wizyt w HTC i konsultacji ortopedycznych i poprawę jakości Ŝycia pacjentów niezaleŝnie od wieku i stanu ortopedycznego stwierdzanego przy rozpoczęciu profilaktyki. Najnowsze holenderskie badania oparte na analizie populacji holenderskiej, stosującej profilaktykę średnimi dawkami czynnika VIII lub IX i francuskiej leczonej,,na Ŝądanie z utworzeniem symulacyj-

4 418 A. KLUKOWSKA nego komputerowego modelu w celu długoterminowego wyniku leczenia pokazały, Ŝe pacjenci pierwszej grupy mają średnio 4 razy mniej krwawień do stawów w ciągu całego Ŝycia a zuŝywają na profilaktykę nieco ponad półtora razy więcej czynnika substytucyjnego, niŝ leczeni w razie krwawienia [22]. Ponadto pacjenci leczeni,,na Ŝądanie osiągali znacznie bardziej zaawansowaną artropatię w ciągu Ŝycia, niŝ ci stosujący profilaktykę i równieŝ ci wielokrotnie zmieniający sposób leczenia z profilaktycznego na,,na Ŝądanie [22]. W 2008 roku Medyczna i Naukowa Rada Narodowej Fundacji Hemofilii w USA (MASAC) zaleciła stosowanie profilaktyki jako standardu w postępowaniu z chorymi na cięŝką postać hemofilii we wszystkich grupach wiekowych [22]. Sposób prowadzenia profilaktyki u dorosłych, czyli dawki cz.viii lub IX i odstępy między nimi nie zostały ściśle określone. Wydaje się, biorąc pod uwagę mniejszy klirens czynnika VIII oraz większy czas półtrwania u młodzieŝy i dorosłych, niŝ u małych dzieci, Ŝe dawki mogłyby być niŝsze. Połowę mniej cz.viii na tydzień wymagali pacjenci w grupie wiekowej lat w stosunku do dzieci w wieku od 1 do 6 lat, aby utrzymać stęŝenie cz.viii powyŝej 1% normy [23]. Zgodnie z wynikami przeprowadzonych badań farmokokinetycznych codzienne podawanie cz.viii/ix wymagało znacząco mniej koncentratu cz. VIII, aby zapewnić wymagane stęŝenie w osoczu, niŝ mniej częste wstrzyknięcia [24, 25]. Z punktu widzenia pacjenta trudno byłoby w większości przypadków zaakceptować codzienne wkłucia do Ŝyły. Najczęściej krwawienia u chorych otrzymujących profilaktyczne przetoczenia cz.viii/ix pojawiają się w czasie weekendowej przerwy, między 48 a 72 godziną, gdy zwykle stęŝenie cz.viii spada poniŝej 1%n [26]. U pacjentów tych powinno się stosować cz.viii co drugi dzień. Ze względu na duŝą zmienność indywidualną farmakokinetyki cz.viii/ix u pacjentów w celu oceny profilaktyki i ustalenia właściwej dawki czynnika powinno być wykonane badanie farmakokinetyczne, które moŝe być zredukowane do kilku oznaczeń: 1, 12, 24 i 48 godzin po podaniu czynnika krzepnięcia [27]. Koncentraty czynnika VIII i IX Koncentraty cz.viii i IX stosowane obecnie w leczeniu chorych na hemofilię moŝemy podzielić na dwie główne grupy, te produkowane z osocza krwi ludzkiej oraz rekombinowane uzyskane w hodowlach komórek ssaków takich, jak jajnika chomika chińskiego, nerki zarodka chomika chińskiego a ostatnio komórek ludzkich [28, 29]. Koncentraty osoczopochodne muszą być aktualnie poddawane dwom procesom mającym na celu inaktywację wirusów otoczkowych (HIV, HCV, HBV, CMV, EBV, HSV) i bezotoczkowych (HAV, Parvo B19), co łącznie z obowiązującymi nowoczesnymi technikami badania dawców krwi powoduje, Ŝe teoretyczne ryzyko przeniesienia tych wirusów jest bardzo niskie [30]. JednakŜe biorąc pod uwagę doświadczenia chorych na hemofilię związane z epidemią HIV i HCV trudno się dziwić, Ŝe społeczność ta chciałaby być leczona idealnie bezpiecznymi preparatami. Koncentraty rekombinowane cz.viii zaczęły być dostępne w 1992 roku, po badaniach wykazujących bezpieczeństwo i skuteczność w leczeniu chorych na hemofilię A [11]. Podstawą do uzyskania rekombinowanych koncentratów było odkrycie budowy genu cz.viii w 1984 roku przez Jane Gitschier i wsp. [31]. Rekombinowane koncentraty cz.ix są dostępne of 1998 roku po określeniu budowy genu cz.ix w 1982 roku przez Kurachi i Davie [11, 32]. Nie zawierają białek ludzkich, natomiast wykazują mniejszy wzrost cz.ix po podaniu w porównaniu z osoczopochodnym cz.ix, co jest związane z potranslacyjnymi róŝnicami między tymi preparatami [32]. W 1986 roku wykazano, Ŝe domena B w cząsteczce cz.viii nie jest konieczna dla zachowania aktywności koagulacyjnej i pozwoliło to na opracowanie koncentratu cz.viii nie zawierającego tej dome-

5 Współczesne zasady leczenia hemofilii niepowikłanej inhibitorem 419 ny (B-domain deleted recombinant factor VIII - BDD rfviii) [33, 34]. Produkowane są równieŝ koncentraty cz.viii o pełnej cząsteczce [35]. Początkowo do stabilizacji rekombinowanego cz.viii stosowano ludzką lub wołową albuminę. Były to preparaty pierwszej generacji, które aktualnie prawie całkowicie zostały wyparte przez koncentraty cz.viii drugiej generacji, w których albumina jako stabilizator została zastąpiona przez sacharozę [35]. Dostępne są równieŝ koncentraty cz.viii trzeciej generacji otrzymywane bez białek ludzkich i zwierzęcych podczas hodowli komórkowej, oczyszczania i i końcowej preparatyki [36]. Rekombinowany koncentrat cz.ix naleŝy do preparatów trzeciej generacji. Podkreśla się, Ŝe zarówno osoczopochodne, jak i rekombinowane koncentraty cz.viii/ix mają ogromne znaczenie w leczeniu chorych na hemofilię i Ŝadne z nich pojedynczo nie są w stanie sprostać, ani aktualnym potrzebom, ani w przyszłości [37]. JednakŜe panuje powszechna zgodność świata nauki zajmującej się hemofilią, Ŝe dzieci chore na hemofilię powinny być wyłącznie leczone rekombinowanymi koncentratami cz.viii/ix [38]. Tak jest w krajach rozwiniętych, gdzie równieŝ znacząca część dorosłych leczona jest tymi preparatami. W Polsce w 2010 roku rekombinowane koncentraty cz.viii/ix zostały wprowadzone wyłącznie dla dzieci wcześniej nieleczonych koncentratami osoczopochodnymi. Pozostała większość, jak równieŝ dorośli chorzy na hemofilię otrzymują koncentraty osoczopochodne. Trwają badania wykorzystujące metody bioinŝynieryjne w celu tworzenia nowych rekombinowanych koncentratów czynników krzepnięcia VIII i IX produkowanych z większą wydajnością, o większej aktywności, z dłuŝszym czasem półtrwania oraz mniej immunogennych, czyli ze zredukowaną zdolnością do wytwarzania inhibitorów [11, 39]. Większą wydajność produkcji cz.viii zapewnia dostępny juŝ od około 10 lat wspomniany wyŝej koncentrat cz.viii pozbawiony domeny B. WydłuŜenie okresu półtrwania cz.viii byłoby niezwykle cennym osiągnięciem ze względu na moŝliwość rzadszego skutecznego profilaktycznego podawania preparatu. Częste wstrzyknięcia doŝylne są często przeszkodą w skrupulatnym przestrzeganiu zasad regularnego podawania cz.viii a odstępstwa powodują krwawienia, które pogarszają stan zdrowia i skuteczność leczenia. Ma to znaczenie nie tylko u małych dzieci, u których często bardzo trudno podawać cz.viii drogą Ŝył obwodowych, ale równieŝ u młodzieŝy buntującej się przeciw częstym wkłuciom. WydłuŜenie czasu półtrwania cz.viii moŝna osiągnąć przez związanie jego cząsteczki z liposomami z glikolem polietylenowym (PEGylowane liposomy), łączenie z kwasem polisialowym lub tworzenie zmian w czasteczce cz.viii w miejscach domniemanego wiązania z receptorami klirensu [11]. Zwiększenie czasu półtrwania cz.ix moŝna osiągnąć przez bezpośrednie połączenie z glikolem polietylenowym lub przez związanie z białkiem o duŝo dłuŝszym czasie półtrwania. Takim białkiem moŝe być immunoglobulina G, z którą cz.ix łączy się przez stały region (Fc) immunoglobuliny (rfixfc) lub albumina, z którą cz.ix byłby związany przez odszczepialny łącznik peptydowy. Koncentraty takich czynników są poddawane obecnie badaniom klinicznym [11]. Zmniejszenie immunogenności cz.viii próbuje się osiągnąć przez wytworzenie cząsteczki rekombinowanego cz.viii bez domeny B w postaci hybrydy ludzko-wieprzowej. Na razie wykazano skuteczność tej cząsteczki u myszy [11]. Innym sposobem zredukowania siły antygenowej jest wytwarzanie BDD rfviii w komórkach nerki zarodków ludzkich zamiast w komórkach nerki chomika. Preparaty są w trakcie badań klinicznych na ludziach [11]. Sposoby podawania czynników krzepnięcia Metodą z wyboru jest podawanie czynników krzepnięcia przez Ŝyły obwodowe. Nierzadko jest to jednak trudne, zwłaszcza u małych dzieci wymagających częstych regularnych wkłuć w ramach leczenia profilaktycznego. śylne dojścia centralne ułatwiające długotrwałe intensywne leczenie chorych na nowotwory, stosowane w celu przewlekłego Ŝywienia parenteralnego znalazły zastosowanie równieŝ w hemofilii. Preferowane są cewniki typu port-a-cath ukryte całkowicie pod skórą, aby nie ograniczać

6 420 A. KLUKOWSKA dziecku aktywności fizycznej, moŝliwości kąpieli i pływania. Ze względu na powikłania towarzyszące cewnikom w postaci zakaŝeń, zakrzepów, uszkodzeń ciągłości linii oraz uszkodzeń skóry nad membraną komory naleŝy dobrze rozwaŝyć konieczność załoŝenia Ŝylnego dojścia centralnego. W wielu ośrodkach leczenia hemofilii w krajach rozwiniętych, w których często zakładano takie dojścia, po wielu latach doświadczeń ogranicza się celowo zabiegi, między innymi przez metodę stopniowego wprowadzania profilaktyki. Podawanie profilaktyczne koncentratu cz.viii/ix rozpoczyna się z częstością raz w tygodniu i zwiększa się do dwóch, a następnie trzech razy w tygodniu (w hemofilii A) w zaleŝności od obserwowanych krwawień lub planowo, stopniowo zwiększając częstość podawania nawet, gdy takie krwawienia nie występują [13]. Problemy starszych chorych na hemofilię Postęp w leczeniu hemofilii i dostęp do czynników krzepnięcia w krajach rozwiniętych spowodował wydłuŝenie Ŝycia chorych i obecność wśród nich ludzi starszych. W związku z tym do problemów związanych z hemofilią dochodzą choroby związane z wiekiem takie, jak choroby sercowonaczyniowe i nowotwory niezwiązane z zakaŝeniami wirusowymi [10]. ZakaŜenia HIV i wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) są najczęstszymi przyczynami śmierci wśród chorych na hemofilię. JednakŜe wysokoaktywna terapia antywirusowa spowodowała, Ŝe czas Ŝycia zakaŝonych wirusem HIV wydłuŝył się do nawet lat od zakaŝenia. RównieŜ skojarzone leczenie interferonem i rybawiryną chorych zakaŝonych HCV umoŝliwia połowie z nich wyleczenie. Współistnienie obu zakaŝeń zmniejsza szanse na skuteczne leczenie. Od 1985 roku wprowadzone metody inaktywacji wirusów, pozwalały na eliminację wirusa HIV w koncentratach czynników krzepnięcia. HCV zidentyfikowano dopiero w 1989 roku a metody inaktywacji zastosowano w latach dziewięćdziesiątych XX wieku. Wobec tego wszyscy pacjenci leczeni koncentratami czynników krzepnięcia bez inaktywacji wirusów mieli moŝliwość zakaŝenia. Odsetek zakaŝeń HCV wśród chorych na hemofilię urodzonych przed 1990 rokiem wynosił około 80%. Przewlekłe zakaŝenie HCV prowadzi do przewlekłej choroby wątroby, marskości i raka wątroby. Towarzysząca przewlekłemu zapaleniu wątroby małopłytkowość moŝe nasilać skłonność do krwawień i utrudniać ich leczenie. Przeszczep wątroby jest jedyną moŝliwością uratowania Ŝycia w zaawansowanym okresie uszkodzenia wątroby z powodu zaka- Ŝenia HCV. Jednocześnie przeszczep wątroby powoduje wyleczenie z hemofilii, korygując niedobór czynnika. JeŜeli ocena procesu włóknienia wątroby jest wskazana przed rozpoczęciem leczenia zakaŝenia HCV zalecana jest przezszyjna biopsja wątroby zamiast przez skórę, aby zmniejszyć ryzyko krwawienia. W ostatnich latach proponowana jest przejściowa elastografia, jako nieinwazyjna metoda oceniająca włóknienie wątroby [10]. U chorych z przewlekłym zakaŝeniem HCV i uszkodzeniem wątroby wskazane jest regularne badanie alfa fetoproteiny we krwi oraz badanie ultrasonograficzne wątroby w celu wczesnego wykrycia raka wątroby. Chorzy na hemofilię aktualnie w średnim wieku nie mieli moŝliwości odpowiedniego leczenia w dzieciństwie i okresie młodzieńczym, wobec tego artropatia wielu zwykle stawów stwierdzana jest u większości. Z powodu dolegliwości bólowych nie mogą obyć się bez leków przeciwbólowych. Stosowane są niesteroidowe leki przeciwzapalne, inhibitory cyklooksygenazy 2 i narkotyki. Niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą powodować krwawienia Ŝołądkowo-jelitowe niebezpieczne dla chorych na hemofilię. Z powodu zniszczenia stawów i w celu zmniejszenia bólu wykonywane są u chorych na hemofilię zabiegi wymiany własnych stawów na protezy biodrowe, kolanowe czy łokciowe lub chirurgiczne usztywnienie stawów skokowych. Stosowanie profilaktyki przeciwzakrzepowej u chorych na hemofilię po zabiegach ortopedycznych jest kontrowersyjne. Niektórzy jednak uwaŝają, Ŝe chorym bez inhibitora powinno się podawać heparynę drobnocząsteczkową, jak w ogólnej populacji. Chory na he-

7 Współczesne zasady leczenia hemofilii niepowikłanej inhibitorem 421 mofilię musi otrzymywać jednak razem z heparyną leczenie hemostatyczne utrzymujące stęŝenie niedoborowego czynnika krzepnięcia w granicach normy. U młodszych chorych synowektomia izotopowa moŝe być skuteczną metodą ograniczenia krwawień do stawu oraz spowolnienia postępu artropatii hemofilowej. Krwawienia śródczaszkowe są trzecią, co do częstości przyczyną zgonów po zakaŝeniach HIV i HCV wśród chorych na hemofilię. Ten rodzaj krwawień obciąŝony jest największą śmiertelnością, około 30% wśród chorych powyŝej 50 roku Ŝycia. Większość krwawień w tym wieku nie jest spowodowana urazem. Ból głowy moŝe być początkowo jedynym objawem i szybkie podanie koncentratu cz.viii/ix w dawce zapewniającej wzrost stęŝenia czynnika niedoborowego do % jest niezwykle istotne przed rozpoczęciem badań diagnostycznych. Chory na hemofilię po przebytym krwawieniu śródczaszkowym powinien rozpocząć pełną długoterminową profilaktykę lub trwającą przynajmniej 2 lata [10]. Choroby sercowo-naczyniowe są obserwowane u chorych na hemofilię, chociaŝ badania wskazują, Ŝe występują rzadziej, niŝ w ogólnej populacji [10]. Zmniejszenie krzepliwości krwi w hemofilii prawdopodobnie chroni przed występowaniem zakrzepicy, jednakŝe niekoniecznie przed miaŝdŝycą naczyń. Wiek, nadciśnienie, hiperlipidemia, cukrzyca i palenie papierosów są czynnikami ryzyka zawału serca równieŝ u chorych na hemofilię [10]. Wskazane jest rutynowe zapobieganie oraz kontrola czynników ryzyka chorób sercowonaczyniowych u chorych na hemofilię [10]. W opisywanych przypadkach wymiany zastawki aortalnej stosowano zawsze zastawki tkankowe w celu uniknięcia konieczności długotrwałego leczenia przeciwzakrzepowego [10]. Pomostowanie aortalno-wieńcowe moŝe być preferowane w stosunku do przezskórnej interwencji wieńcowej u chorych na hemofilię ze względu na ryzyko krwawienia [10]. Stosowanie długotrwałego leczenia przeciwzakrzepowego u chorych na hemofilię z chorobą wieńcową jest oparte na opiniach, ze względu na brak odpowiednich badań w tej grupie chorych [10]. U chorych na łagodną i umiarkowaną postać hemofilii moŝna stosować długotrwale niskie dawki aspiryny, ale u chorych z cięŝką postacią skazy moŝe to być trudne nawet przy leczeniu profilaktycznym hemofilii. Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów u chorych na hemofilię. Badania genetyczne i poradnictwo genetyczne Aktualnie moŝliwa jest identyfikacja mutacji powodującej hemofilię u większości pacjentów. Pozwala to równieŝ na wykrycie nosicielek genu hemofilii w rodzinie oraz płodów z hemofilią we wczesnym okresie ciąŝy [40]. Stosowana jest równieŝ przedimplantacyjna diagnostyka genetyczna polegająca na zapłodnieniu in vitro i wybraniu zarodków, u których badaniem DNA wykluczono hemofilię [41]. KaŜdy chory na hemofilię i członek rodziny powinien mieć zapewnioną moŝliwość uzyskania porady genetycznej przez specjalistę z CHTC. Badania genetyczne mogą być wykonane po uzyskaniu świadomej zgody chorego. Wyjątkiem są chore dzieci, u których wczesne określenie defektu genetycznego moŝe być korzystne dla planowania leczenia i ochrony przed wystąpieniem inhibitorów. Natomiast u dziewczynek, potencjalnych nosicielek badanie powinno być odłoŝone do momentu, kiedy taką świadomą zgodę będą mogły wyrazić [40]. U dziewczynek, zanim zostanie zbadany defekt genetyczny naleŝy wykonać badanie koagulologiczne w celu informacji, co do stęŝenia cz.viii lub IX i ewentualnego zapewnienia prawidłowej hemostazy w sytuacjach tego wymagających. Diagnostyka prenatalna moŝe być wykonana po omówieniu z kobietą cięŝarną i jeśli to moŝliwe z ojcem dziecka, zagadnień związanych z celem badania, sposobem badania, korzyściami i ryzykiem badania oraz wpływu uzyskanych wyników badań na decyzje dotyczące ciąŝy. Badania prenatalne obejmują badanie kosmków łoŝyska zawierającego DNA płodu, stosowane zwykle w tygodniu ciąŝy. Utrata płodu w wyniku tej techniki badania występuje w 1 2% przypadków. Innym jest amniocenteza z mniejszym zagroŝeniem utraty płodu, ale moŝe być wykonana po 15 tygodniu ciąŝy. Kolejnym, moŝliwym do wykonania dopiero po 18 tygodniu ciąŝy jest pobranie

8 422 A. KLUKOWSKA krwi z pępowiny w celu oznaczenia stęŝenia cz.viii lub IX. Zabieg obciąŝony jest 1 2% ryzykiem utraty płodu [40]. W Polsce aktualnie nie ma moŝliwości wykonywania badań genetycznych w hemofilii. Leczenie genowe Leczenie genowe hemofilii nie wyszło poza badania kliniczne, które rozpoczęto ponad 10 lat temu. Do 2004 roku w sumie 44 chorych na hemofilię A i B było włączonych do sześciu badań klinicznych [42]. Aktualnie prowadzone są tylko 3 badania. Dwa dotyczą hemofilii B i wykorzystują adenowirusy (adeno-associated virus - AAV), jako wektory przenoszące cz.ix, trzecie stosuje doustny czynnik, PTC 24, który u zwierząt wykazał zdolność odczytywania mutacji powodującej zahamowanie produkcji białka. Nie ma dotychczas opublikowanych wyników tych badań [43]. Poprzednie badania wykazywały jedynie niewielki i przejściowy wzrost stęŝenia cz.viii lub IX. Wśród objawów niepoŝądanych obserwowano miejscowy ból w miejscu wstrzyknięcia (przy podawaniu domięśniowym), odpowiedź immunologiczną na zastosowany wektor wirusowy z zaburzeniami czynności wątroby oraz przejściowy wzrost transaminaz z małopłytkowością [42]. Prowadzone są róŝne badania na myszach zmierzające do wprowadzenia cz.ix lub cz.viii z przenoszącym wektorem wirusowym lub białkowym bezpośrednio do stawu lub do szpiku w celu ekspresji czynnika w płytkach krwi. Badania wykorzystują teŝ ludzkie komórki śródbłonka Ŝyły pępowinowej po wykazaniu, Ŝe cz.viii jest syntezowany w ludzkich komórkach śródbłonka i magazynowany razem z czynnikiem von Willebranda w ciałkach Weibela-Palade a [43]. Entuzjazm lekarzy, naukowców i pacjentów, jaki towarzyszył badaniom klinicznym dotyczącym leczenia genowego związany z nadzieją na szybkie wprowadzenie takiej terapii trochę osłabł. Nic nie wskazuje, aby w najbliŝszej przyszłości moŝna było określić termin, kiedy wyniki badań klinicznych pozwolą na dopuszczenie leczenia genowego do praktyki klinicznej. PIŚMIENNICTWO 1. Klukowska A. Analiza zmian klinicznych wywołanych hemofilią u dzieci w aspekcie ich adaptacji socjalnej. Praca doktorska. Akademia Medyczna, Warszawa, Plug I, Van Der Bom JG, Peters M. et al. Mortality and causes of death in patients with hemophilia, : a prospective cohort study. J Thromb Haemost 2006; 4: Darby SC, Kan SW, Spooner RJ, et al. Mortality rates, life expectancy, and causes of death in people with haemophilia A or B in the United Kingdom who were not infected with HIV. Blood 2007; 110: Tagliaferi A, Rivolta GF, Iorio A, et al. Mortality and cause death in Italian persons with haemophilia A. Haemophilia 2010; 16: Eyster ME. Coping with HIV epidemic : 25 year outcomes of Hershey Hemophilia cohort. Haemophilia 2008; 14: Arnold DM, Julian JA, Walker IR. Mortality rates and causes of death among all HIV positive individuals with hemophilia in Canada over 21 years of follow-up. Blood 2006; 108: Lichterfeld M, Schmeisser N, Qurishi N et al. Clinical outcomes of HIV-HCV coinfection in a large cohort of hemophiliacs patients. J Infect 2005; 50: Windyga J, Łopaciuk S, Stefańska E, Klukowska A. Hemofilia i pokrewne skazy krwotoczne w Polsce. Pol Arch Med Wewn 2004; 112: Evatt B.L, Black C, Batorova A, Street A., Srivastava A. Comprehensive care for haemophilia around the world. Haemophilia 2004; 10 (Suppl 4): Philipp C. The aging patient with hemophilia: complicationa, comorbidities, and management issues. Haematology ASH education program book: Pipe SW. Hemophilia: new protein therapeutics. Haematology. ASH education program book 2010: Nilsson IM, Berntorp E, Lofqvist T, Pettrsson H. Twenty-five years' experience of prophylactic treatment in severe haemophilia A and B. J Int Med 1992; 232:

9 Współczesne zasady leczenia hemofilii niepowikłanej inhibitorem Feldman BM, Pai M, Rivard GE, et al. Tailored prophylaxis in severe hemophilia A: interim results from the first 5 years of the Canadian Hemophilia Primary propphylaxis Study. J Thromb Haemost 2006; 4: Manco-Johnson MJ, Abshire TC, Shapiro AD, et al. Prophylaxis versus episodic treatment to prevent joint disease in boys with severe hemophilia. N Engl J Med 2007; 357: Carcao MD, Aledort LM. Prophylaxis in the haemophilia population-optimazing therapy. Haemophilia 2007; 13: Santagostino E, Mancuso ME. Prevention of arthropathy in haemophilia: prophylaxis. Haemophilia 2008; 14(suppl.6): Biss TT, Chan AK, Blanchette VS. et al. The use of prophylaxis in 2663 children and adults with haemophilia: results of the 2006 Canadian national haemophilia prophylaxis survey. Haemophilia 2008; 14: Santagostino E, Mancuso ME, Tripodi A, et al. Severe hemophilia with mild bleeding phenotype: molecular characterization and global coagulation profile. J Thromb Haemost 2010; 8: Fisher K, van der Bom JG, Mauser Bunchoten E.P, et al. The effects of postponing prophylactic treatment on long-term outcome in patients with severe hemophilia. Blood 2002; 99: Richards M, Altisent C, Batorova A, et al. Should prophylaxis be used in adolescent and adult patients with severe haemophilia? An European survey of practice and outcome data. Haemophilia 2007; 13: Tagliaferri A, Franchini M, Coppola A, et al. Effects of secondary prophylaxis started in adolescent and adult haemophiliacs. Haemophilia 2008; 14: Fisher K, Pouw ME, Lewandowski D, Janssen MP, van den Berg HM, van Hout BA. A modeling approach to elevate long-term outcome of prophylactic and on demand treatment strategies for severe hemophilia A. Haematologica 2011; 96: Collins PW, Björkman S, Fisher K, et al. Factor VIII requirement to mantain a target plasma level in the prophylactic treatment of severe hemophilia A: influences of variance in pharmacokinetics and treatment regimens. J Thromb Haemost 2010; 8: Carlson M, Berntorp E, Björkman S, Lethagen S, Ljung A. Improved cost-effectiveness by pharmacokinetic dosing of factor VIII in prophylactic treatment of haemophilia. Haemophilia 1997; 3: Björkman S, Shapiro AD, Berntorp E. pharmacokinetics of recombinant factor IX in relation to age of the patient implications for dosing in prophylaxis. Haemophilia 2007; 13: Collins P, Faradji A, Morfini M, Enriquez MM, Schwartz L. Efficacy and safety of secondary prophylactic versus ondemand sucrose-formulated recombinant factor VIII treatment in adults with severe haemophilia A: results from 13-month crossover study. J Throm Haemost 2010; 8: Björkman S. Prophylactic dosing of factor VIII and IX from a clinical pharmacokinetic perspective. Haemophilia 2003 ; 9 (1): Sandberg H, Agerkvist I, Kannicht C, Ramström M, Stenlund P, Dadaian M. Characteristics of the first human cell line recombinant human factor VIII (human+cl rhfviii). J Thromb Haemost 2007; 5: PP-MO Chan SY, Lembach KJ. Genetic characterization of recombinant BHK-21 cells expressing factor VIII. Semin Hematol 1991; 28 (1): Hoots WK. The future of plasma-derived clotting factor concentrates. Haemophilia 2001; 7 (1): Gitschier J, Wood WI, Goralka TM, et al. Characterization of the human factor VIII gene. Nature 1984; 312: Ragni MV. New-generation recombinant factor concentrate: bridge to gene therapy. Haemophilia 2001; 7 (1): Toole JJ, Pittman DD, Orr EC, Murtha P, Wasley LC, Kaufman RJ. A large region (~95 kda) of human factor VIII is dispensable for in vitro activity. Proc Natl Acad Sci USA 1986; 83: Lusher JM, Spira J, Rodriguez D. A four-year update of safety and efficacy of an albumin-free formulated, B-domain deleted factor VIII (BDD rfviii, rviii SQ) in previously untreated severe hemophilia A patients. Thromb Haemost. 1999; 472: Kreuz W, Gill JC, Rothschild C, et al. Full-length sucrose-formulated recombinant factor VIII for treatment of previously untreated or minimally treated young children witgh severe haemophilia A. Throm Haemos. 2005; 93: Shapiro AD. Anti-hemophilic factor (recombinant), plasma/albumin-free method (octocog-alpha; ADVATE) in the management oh hemophilia A. Vascular Health and Risk Management 2007; 3: Tarantino M, Ma A, Aledort L. Safety of human plasma-derived clotting factor products and their role in haemostatis in patients with haemophilia: meeting report. Haemophili. 2007; 13: Franchini M, Coppola A, Molinari AC, et al. Forum on: the role of recombinant factor VIII in children with severe haemophilia A. Haemophilia 2009; Powell JS, Nugent DJ, Harrison JA, et al. Safety and pharmacokinetics of a recombinant factor VIII with pegylated liposomes in severe hemophilia A. J Thromb Haemost 2007; 6: Ludlam CA, Pasi KJ, Bolton-Maggs P, et al. A framework for genetic service provision for haemophilia and other inherited bleeding disorders. Haemophilia 2005; 11:

10 424 A. KLUKOWSKA 41. Laurie AD, Hill AM, Harraway JR, et al. Preimplantation genetic diagnosis for hemophilia A using indirect linkage analysis and direct genotyping approaches. J Thromb Haemost 2010; 8: Ragni MV. Hemophilia gene transfer: comparision with conventional protein replacement therapy. Semin Thromb Haemost 2004; 30: Montgomery RR, Shi Q. Alternative strategies for gene therapy of hemophilia. Haematology. ASH education program book 2010: Praca wpłynęła do Redakcji r. i została zakwalifikowana do druku r. Adres Autora: Anna Klukowska Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii ul. Marszałkowska Warszawa tel fax aklukowska@poczta.onet.pl