Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Transkrypt

1 Vol. 6/2007 Nr 1(18) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Układ kortykoliberyny rola w regulacji łaknienia Corticoliberin System the Role in Appetite Control Alicja Karlik, Marek Niedziela, Eugeniusz Korman Klinika Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego, II Katedra Pediatrii Akademia Medyczna im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Adres do korespondencji: dr Alicja Karlik, Klinika Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego, ul. Szpitalna 27/33, Poznań, tel.: (061) , fax (061) , akarlik@tlen.pl Słowa kluczowe: kortykoliberyna (CRH), regulacja łaknienia, oś podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowa, receptory CRH Key words: corticotropin releasing hormone (CRH), appetite control, hypothalamic-pituitary-adrenal axis, CRH receptors STRESZCZENIE/ABSTRACT W regulacji łaknienia udział biorą liczne hormony przewodu pokarmowego, tkanki tłuszczowej, gruczołów dokrewnych oraz wiele peptydów ośrodkowego układu nerwowego, wydzielanych zwłaszcza przez podwzgórze. Układ kortykoliberyny (CRH) obejmuje zasadniczo: a) dwa typy receptorów CRH (CRHR 1 i CRHR 2), b) białko wiążące CRH i urokortynę 1 oraz c) CRH i inne ligandy wykazujące powinowactwo do receptorów CRH, należące do rodziny peptydów CRH. Kortykoliberyna stanowi jedną z wielu substancji wpływających na regulację łaknienia. Podanie CRH do ośrodkowego układu nerwowego hamuje łaknienie. Efekt działania CRH na łaknienie oraz zachowania związane ze stresem może zostać odwrócony poprzez zastosowanie antagonistów receptorów CRH. Znane są dwa typy receptora dla CRH: receptor typu 1 (CRHR 1) oraz receptor typu 2 (CRHR 2). Ze względu na odmienne rozmieszczenie w tkankach ośrodkowego układu nerwowego oraz różne właściwości farmakologiczne, różne są ich role fizjologiczne. Hamowanie łaknienia indukowane przez CRH jest wynikiem oddziaływania tego liganda na CRHR 2, a nie na CRHR 1. Agoniści receptora CRH typu 2 mogą umożliwiać leczenie otyłości bez wpływu na ujawnianie się niepożądanych reakcji związanych ze stresem, natomiast antagoniści tego typu receptora mogą mieć znaczenie w leczeniu zaburzeń odżywiania związanych z lękiem, na przykład jadłowstrętu psychicznego. Endokrynol. Ped., 6/2007;1(18):45-51 A number of hormones and neurotransmitters are involved in the appetite regulation. Appetite control is regulated by gut, adipocyte and endocrine hormones and many central, especially hypothalamic peptides. Corticoliberin (CRH) system consists mainly of: a) two types of CRH receptors, b) CRH and urocortin binding protein, c) CRH and other CRH - related peptides, which are CRH receptor ligands. CRH is one of many substances involved in the appetite control. Intracerebral administration of CRH suppresses appetite. The effects of CRH on food intake and stress like behaviours can be reversed with CRH receptor antagonists. There are known two different CRH receptors CRHR type 1 and CRHR type 2. CRH receptors have distinct central nervous system distribution and distinct pharmacological characteristics. Induced by CRH appetite suppression is the result of CRHR 2, and not CRHR 1 activation. CRHR 2 agonists could have potential as antiobesity therapeutics without stress like effects, and CRHR 2 antagonist may have utility as therapeutics for anxiety related disorders, such as anorexia nervosa. Pediatr. Endocrinol., 6/2007;1(18):

2 Praca przeglądowa Endokrynol. Ped., 6/2007;1(18):45-51 Wstęp Regulacja łaknienia związana jest z działaniem wielu czynników, takich jak: stres, nawyki kulturowe, bodźce wzrokowe czy walory smakowe spożywanego pokarmu. Jednak kluczową rolę w utrzymywaniu prawidłowego bilansu energetycznego w organizmie odgrywają liczne hormony oraz neuroprzekaźniki modulujące łaknienie. W neurohormonalnej regulacji łaknienia udział biorą liczne hormony przewodu pokarmowego, tkanki tłuszczowej, gruczołów dokrewnych oraz wiele peptydów ośrodkowego układu nerwowego, zwłaszcza podwzgórza, a także liczne neuroprzekaźniki. Znanych jest wiele substancji pobudzających apetyt (substancje oreksygeniczne) oraz zmniejszających apetyt (substancje anoreksygeniczne) (Tab. I). Kortykoliberyna Kortykoliberyna (CRH, ang. corticotropin releasing hormone, hormon uwalniający kortykotropinę) jest jedną z wielu substancji wpływających na regulację łaknienia. Podanie CRH do ośrodkowego układu nerwowego hamuje łaknienie [1, 2]. Stwierdzono, że wpływ CRH na zachowania prowadzące do zmniejszania przyjmowania pokarmu wiąże się z oddziaływaniem na organizm czynników stresowych [3]. Kortykoliberyna stanowi składową osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej (p-p-n). Na oś podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczową (p-p-n) składają się odpowiednie struktury anatomiczne (podwzgórze, przedni płat przysadki, kora gruczołów nadnerczowych) oraz wydzielane przez nie hormony. Na sekrecję tych hormonów wpływają zarówno mechanizmy sprzężenia zwrotnego po- Tabela I. Podstawowe substancje oreksygeniczne i anoreksygeniczne Table I. Basic orexigenic and anorexigenic substances 46 SUBSTANCJE OREKSYGENICZNE Grelina Neuropeptyd Y AgRP Oreksyna A i B MCH Galanina β-endorfina Dynorfina Norepinefryna SUBSTANCJE ANOREKSYGENICZNE Insulina Leptyna Peptyd YY GLP-1 Cholecystokinina POMC/αMSH CART CRH Serotonina Dopamina Estrogeny Polipeptyd trzustkowy Glukagon Bombezyna (AgRP ang. agouti related protein, białko z rodziny Agouti, MCH ang. melanin concentrating hormone, hormon zwiększający stężenie melaniny, GLP-1 ang. glucagon-like peptide 1, glukagono-podobny peptyd 1, POMC ang. proopiomelanocortin, proopiomelanokortyna, α-msh ang. α-melanocyte-stimulating hormone, hormon stymulujący melanocyty, CART ang. cocaine and amphetamine regulated transcript, transkrypt kokaina/amfetamina, CRH ang. corticotropin releasing hormone, hormon uwalniający kortykotropinę, kortykoliberyna)

3 Karlik A. i inni Układ kortykoliberyny rola w regulacji łaknienia między poszczególnymi piętrami, jak i inne ponadpodwzgórzowe struktury anatomiczne, jak hipokamp i jądro migdałowate. Anatomiczne połączenia pomiędzy jądrem migdałowatym, hipokampem i podwzgórzem ułatwiają aktywację osi p-p-n. Impulsy związane ze stresem aktywują na poziomie podwzgórza współczulny układ nerwowy i wpływają modulująco na układ p-p-n. Aktywacja osi p-p-n powoduje wydzielanie z okolicy wyniosłości pośrodkowej podwzgórza kortykoliberyny, która za pośrednictwem wrotnego krążenia przysadkowego trafia do przysadki. CRH oddziałując na receptory przysadki, powoduje aktywację genu proopiomelanokortyny, co przyczynia się do wydzielania produktów tego genu, między innymi ACTH (ACTH ang. adrenocorticotropic hormone, hormon adrenokortykotropowy, kortykotropina). ACTH jest z kolei transportowany we krwi do kory gruczołów nadnerczowych, stymulując biosyntezę kortykosteroidów z cholesterolu, które wykazują szeroki zakres odpowiedzi biologicznych. Układ p-p-n podlega ciągłej regulacji. Występują w nim spontaniczne i rytmiczne fluktuacje oraz zmiany w odpowiedzi na działanie czynnika stresowego. Podstawowym zadaniem osi p-p-n jest utrzymanie homeostazy zarówno w warunkach podstawowych, jak i po działaniu czynnika stresowego [4]. Odkrycie w 1981 roku kortykoliberyny, głównego mediatora stresu, przyczyniło się do nowego rozumienia roli CRH w odpowiedzi organizmu na zadziałanie czynnika stresowego. Kortykoliberyna, 41-aminokwasowy peptyd syntetyzowany w podwzgórzu [5], odgrywa główną rolę w integrowaniu neuroendokrynnej, behawioralnej, autonomicznej i immunologicznej odpowiedzi na stres [6]. Kortykoliberyna wpływa na układ sercowo-naczyniowy, rozszerzając naczynia wieńcowe i wykazując działanie inotropowo dodatnie [7, 8], zaburza proces snu [9], pobudza termogenezę [10], wyzwala różne reakcje behawioralne, między innymi reakcje lękowe [11], wpływa na proces uczenia się, odgrywa rolę w czynnościach motorycznych, w reprodukcji [12], wpływa również na procesy prozapalne, jak i przeciwzapalne [13, 14], a także reguluje proces łaknienia. Podanie CRH do ośrodkowego układu nerwowego powoduje zahamowanie łaknienia [1, 2] oraz wyzwala reakcje związane ze stresem, stymulując współczulny układ nerwowy (zwiększenie wydzielania adrenaliny, noradrenaliny, glukozy, przyspieszenie czynności serca, podwyższenie ciśnienia tętniczego) [15, 16, 17]. Ponadto aktywuje zachowania związane z lękiem [2] oraz hamuje aktywność lokomotoryczną, nasilając zachowania perseweracyjne, polegające na bezcelowym powtarzaniu czynności ruchowych (stereotypy ruchowe, sztywność działania) [18]. Receptory CRH Odkrycie receptorów CRH przyczyniło się do nowego spojrzenia na funkcjonowanie osi p-p-n. Stwierdzono, że efekt działania CRH na łaknienie oraz zachowania związane ze stresem może zostać odwrócony poprzez zastosowanie antagonistów receptorów CRH [19]. Znane są dwa typy receptora dla CRH: receptor typu 1 oraz receptor typu 2 [21, 22, 23, 24]. Należą one do rodziny receptorów związanych z białkiem G, a w transmisji sygnału pośredniczy camp [25]. Do rodziny tej należą również receptory dla kalcytoniny, wazoaktywnego peptydu jelitowego, parathormonu, hormonu uwalniającego hormon wzrostu. Receptory dla CRH charakteryzują się obecnością siedmiu przezbłonowych pętli i wykazują homologię w zakresie 70% aminokwasów. Oba typy receptorów posiadają odmienne strukturalnie izoformy. Ze względu na odmienne rozmieszczenie w tkankach ośrodkowego układu nerwowego oraz różne właściwości farmakologiczne, różne są ich zadania fizjologiczne, które jak dotąd poznane zostały tylko częściowo. Receptor CRH typu 1 (CRHR 1) bierze udział w indukowaniu prawidłowej reakcji organizmu na stres za pośrednictwem ACTH [27]. Wpływa również na nasilanie reakcji lękowych (rola anksjogeniczna) [26]. W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach, którym usunięto ten typ receptora, stwierdzono upośledzoną reakcję na stres oraz zmniejszenie lęku [26, 27, 28]. Podobny efekt uzyskano po podaniu antagonisty CRHR 1 [29], co nie zostało zaobserwowane po podaniu antagonisty CRHR 2 [30]. Receptory CRH typu 1 zlokalizowane są w przysadce oraz w obszarach mózgu związanych z emocjami w korze nowej oraz w częściach układu limbicznego, takich jak ciało migdałowate i hipokamp [21]. Nieznacznej ekspresji CRHR 1 podlega w nadnerczach, jądrach, jajnikach, skórze, śledzionie [31, 32]. Znane są cztery podtypy receptora CRH typu 1: 1α, 1β, 1c i 1d [22, 33, 34]. Podtypy te powstają przez alternatywne składanie eg- 47

4 Praca przeglądowa zonów 3, 6 oraz 13. Gen dla tego receptora znajduje się na chromosomie 17 [35]. Receptor CRH typu 2 (CRHR 2) wpływa na łaknienie oraz zachowania związane z lękiem. Stymulacja CRHR 2 hamuje łaknienie [36]. Stwierdzono, że antagonista CRHR 2 osłabia efekt działania CRH na łaknienie, co nie zostało zaobserwowane po podaniu antagonisty CRHR 1 [36, 38]. Myszy zmodyfikowane genetycznie, u których usunięto CRHR 2 charakteryzowały się nasileniem zachowań lękowych oraz wykazywały zwiększoną podatność na stres [39, 40, 41]. Podanie agonisty i antagonisty CRHR 2 do specyficznych obszarów mózgu wywołało odpowiednio efekty anksjolityczne (zmniejszenie zachowań lękowych) i anksjogeniczne (nasilenie zachowań lękowych) tego receptora [40, 42]. Receptor CRH typu 2 występuje w postaci trzech izoform: α, β i γ [43, 44]. Izoformy te powstają w wyniku alternatywnego składania końca 5 mrna i charakteryzują się odmiennymi N-końcowymi domenami zewnątrzkomórkowymi. Izoformy α i β wykazują ekspresję zarówno w mózgu, jak i w tkankach obwodowych [23]. Receptor CRH typu 2α najsilniejszą ekspresję wykazuje w strukturach podkorowych w podwzgórzu, hipokampie, części bocznej przegrody oraz w obrębie kory [21, 43]. Izoforma ta występuje również w tkankach obwodowych: w sercu, mięśniach szkieletowych, płucach [45]. Receptor CRH typu 2β podlega ekspresji w komórkach nieneuronalnych w ośrodkowym układzie nerwowym, między innymi w tętniczkach mózgowych, w splocie naczyniówkowym, a także w tkankach obwodowych mięśniach szkieletowych, sercu, jelitach [45, 46, 47]. Izoforma γ występuje głównie w obrębie przegrody oraz w hipokampie. Słabszej ekspresji ulega w jądrze migdałowatym, jądrze półleżącym, w śródmózgowiu i w korze czołowej [43]. Ligandy receptorów CRH Jak dotąd znanych jest kilka ligandów receptorów CRH należących do rodziny peptydów CRH (ang. CRH like peptides). Początkowo wyizolowano u płazów 40-aminokwasowy peptyd sauvagine [48] oraz 44-aminokwasowy peptyd u ryb urotensynę 1 [49]. U ssaków zidentyfikowano urokortynę 1 (Ucn1) [50] wykazującą 63% homologię z urotensyną 1 i 45% homologię z CRH, a następnie dwie dodatkowe formy urokortynę 2 (Ucn 2, in. peptyd związany ze streskopiną ang. stresscopin related Endokrynol. Ped., 6/2007;1(18):45-51 peptide) [51] i urokortynę 3 (Ucn 3, in. streskopina ang. stresscopin) [52, 53]. Stwierdzono, że z receptorem typu 1 wiąże się CRH oraz Ucn 1 (urotensyna, sauvagine odpowiednio u ryb i płazów). Natomiast CRHR 2 silniej niż z CRH wiąże się z Ucn 1, wykazując powinowactwo również do Ucn 2 i Ucn 3 [50, 52]. Ucn 2 i Ucn 3 nie wiążą się z białkiem wiążącym CRH [53]. Białko wiążące CRH (CRH-BP, ang. CRH-binding protein) jest glikoproteiną o ciężarze 37-kDa. Peptydy związane z CRH-BP są biologicznie nieaktywne [54]. CRH-BP występuje w podobnych jak CRH i receptory CRH obszarach mózgu, takich jak: kora, jądro migdałowate, podwzgórze [55]. Rola układu CRH w regulacji łaknienia Układ CRH obejmuje zasadniczo: a) dwa typy receptorów CRH (CRHR 1 i CRHR 2), b) białko wiążące CRH i Ucn 1 oraz c) CRH i inne ligandy wykazujące powinowactwo do receptorów CRH, należące do rodziny peptydów CRH. W badaniu na modelu zwierzęcym stwierdzono, że podanie CRH oraz innych ligandów należących do rodziny CRH powoduje zahamowanie łaknienia [56], czy nawet ostry stan anorektyczny [20]. Indukowane przez CRH zahamowanie łaknienia zostaje zniesione w wyniku zastosowania selektywnego antagonisty CRHR 2. Efektu takiego nie obserwuje się po zastosowaniu selektywnego antagonisty CRHR 1 [36]. Ponadto podanie CRH do ośrodkowego układu nerwowego zmniejsza łaknienie zarówno u myszy, u których usunięto receptor CRH typu 1, jak również u myszy o typie dzikim [57]. Powyższa obserwacja sugeruje, że hamowanie łaknienia indukowane przez CRH jest wynikiem oddziaływania tego liganda na CRHR 2, a nie na CRHR 1. Wydaje się, że agoniści receptora CRH typu 2 mogą umożliwiać leczenie otyłości bez wpływu na ujawnianie się niepożądanych reakcji związanych ze stresem, natomiast antagoniści tego typu receptora mogą mieć znaczenie w leczeniu zaburzeń odżywiania związanych z lękiem, na przykład jadłowstrętu psychicznego [36]. U pacjentów z JP stwierdza się nieprawidłowe funkcjonowanie osi p-p-n. Wiele badań wskazuje, że przyczyną dysfunkcji tej osi (pierwotną lub wtórną do zaburzeń w obrębie wyższych pięter ośrodkowego układu nerwowego) jest hipersekrecja kortykoliberyny (u pacjentów z JP stwierdza się podwyższone stężenia kortykoliberyny w płynie mózgowo-rdzeniowym) [37]. 48

5 Karlik A. i inni Układ kortykoliberyny rola w regulacji łaknienia CRH stanowi główny mediator stresu w organizmie. Czynnik stresowy wpływa hamująco na łaknienie, jak również powoduje zwiększone uwalnianie kortykoliberyny (CRH). Zmniejszenie łaknienia związane jest z działaniem CRH. Aktywacja układu CRH przez czynnik stresowy powoduje oddziaływanie CRH na łaknienie poprzez wpływ na CRHR 2 [58]. Stwierdzono, że podanie urokortyny do OUN powoduje zahamowanie łaknienia [59], jednak endogenne peptydy należące do rodziny CRH nie wpływają na regulację łaknienia w warunkach nieobciążonych czynnikami stresowymi [58]. Podsumowanie Powyższe informacje mogą stanowić wytłumaczenie zmniejszenia apetytu u osób poddanych sytuacjom stresowym. Pozornie występujące wzmożenie apetytu w warunkach stresowych u niektórych osób wydaje się nie być związane z rzeczywistym uczuciem głodu, a raczej ze swoistego rodzaju zachowaniami perseweracyjnymi (bezcelowo powtarzane czynności), które również wynikają z oddziaływania kortykoliberyny. Ponadto przedstawione powyżej dane mogą także przyczyniać się do wyjaśnienia obserwowanego często zmniejszonego apetytu w godzinach rannych i nasilenia łaknienia w godzinach wieczornych, co wydaje się być związane z rytmem dobowym osi p-p-n. Wiedza dotycząca złożonej regulacji działania CRH, obejmująca nowe kierunki funkcjonowania tego neuropeptydu w organizmie człowieka, uległa w ostatnich latach znacznemu poszerzeniu. CRH pierwotnie znany był jako peptyd występujący w układzie podwzgórzowo-przysadkowym. Poznanie jego rozmieszczenia w OUN umożliwiło określenie jego funkcji jako neuroprzekaźnik i neuromodulator. Zidentyfikowanie dwóch receptorów CRH, a także różnych ligandów przyczyniło się do wytworzenia nowego spojrzenia na neuroendokrynną odpowiedź na stres z towarzyszącymi temu zachowaniami. Te odkrycia oraz tworzenie modeli genetycznych charakteryzujących się niewłaściwą ekspresją lub brakiem poszczególnych składowych układu CRH ujawniły istotne nowe aspekty szlaków działania CRH, które wcześniej nie były znane lub nie w pełni rozumiane. PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Arase K., York D.A., Shimizu H. et al.: Effects of corticotropin-releasing factor on food intake and brown adipose tissue thermogenesis in rats. Am. J. Physiol., 1988:255, [2] Britton D.R., Koob G.F., Rivier J. et al.: Intraventricular corticotropin-releasing factor enhances behavioral effects of novelty. Life Sci., 1982:26, [3] Krahn D.D., Gosnell B.A., Grace M. et al.: CRF antagonist partially reverses CRF- and stress-induced effects on feeding. Brain Res. Bull., 1986:17, [4] Chrousos G.P.: Regulation and dysregulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. The corticotropin-releasing hormone perspective. Endocrinol Metab. Clin. North. Am., 1992:21, [5] Vale W., Spiess J., Rivier C. et al.: Characterization of a 41-residue ovine hypothalamic peptide that stimulates secretion of corticotropin and beta-endorphin. Science, 1981:18, [6] Orth D.N.: Corticotropin-releasing hormone in humans. Endocr. Rev., 1992:13, [7] Fisher L.A.: Corticotropin-releasing factor: endocrine and autonomic integration of responses to stress. Trends Pharmacol. Sci., 1989:10, [8] Grunt M., Glaser J., Schmidhuber H. et al.: Effects of corticotropin-releasing factor on isolated rat heart activity. Am. J. Physiol., 1993:264, [9] Ehlers C.L., Reed T.K., Henriksen S.J.: Effects of corticotropin-releasing factor and growth hormone-releasing factor on sleep and activity in rats. Neuroendocrinology, 1986:42, [10] Strijbos P.J., Hardwick A.J., Relton J.K. et al.: Inhibition of central actions of cytokines on fever and thermogenesis by lipocortin-1 involves CRF. Am. J. Physiol., 1992:263, [11] Dunn A.J., Berridge C.W.: Physiological and behavioral responses to corticotropin-releasing factor administration: is CRF a mediator of anxiety or stress responses? Brain Res. Rev., 1990:15, [12] Rivier C., Vale W.: Influence of corticotropin-releasing factor on reproductive functions in the rat. Endocrinology, 1984:114, [13] De Souza E.B.: Corticotropin-releasing factor receptors: physiology, pharmacology, biochemistry and role in central nervous system and immune disorders. Psychoneuroendocrinology, 1995:20, [14] Owens M.J., Nemeroff C.B.: Physiology and pharmacology of corticotropin-releasing factor. Pharmacol. Rev., 1991:43,

6 Praca przeglądowa Endokrynol. Ped., 6/2007;1(18):45-51 [15] Dunn A.J., Berridge C.W.: Corticotropin-releasing factor administration elicits a stress-like activation of cerebral catecholaminergic systems. Pharmacol. Biochem. Behav., 1987:27, [16] Emoto H., Tanaka M., Koga C. et al.: Corticotropin-releasing factor activates the noradrenergic neuron system in the rat brain. Pharmacol. Biochem. Behav., 1993:45, [17] Lavicky J., Dunn A.J.: Corticotropin-releasing factor stimulates catecholamine release in hypothalamus and prefrontal cortex in freely moving rats as assessed by microdialysis. J. Neurochem., 1993:60, [18] Matsuzaki I., Takamatsu Y., Moroji T.: The effects of intracerebroventricularly injected corticotropin-releasing factor (CRF) on the central nervous system: behavioural and biochemical studies. Neuropeptides, 1989:13, [19] Britton K.T., Lee G., Vale W. et al.: Corticotropin releasing factor (CRF) receptor antagonist blocks activating and anxiogenic actions of CRF in the rat. Brain Res., 1986:26, [20] Krahn D.D., Gosnell B.A., Majchrzak M.J.: The anorectic effects of CRH and restraint stress decrease with repeated exposures. Biol. Psychiatry, 1990:15, [21] Chalmers D.T., Lovenberg T.W., De Souza E.B.: Localization of novel corticotropin-releasing factor receptor (CRF2) mrna expression to specific subcortical nuclei in rat brain: comparison with CRF1 receptor mrna expression. J. Neurosci., 1995: 15, [22] Chen R., Lewis K.A., Perrin M.H. et al.: Expression cloning of a human corticotropin-releasing-factor receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1993:1, [23] Lovenberg T.W., Liaw C.W., Grigoriadis D.E. et al.: Cloning and characterization of a functionally distinct corticotropinreleasing factor receptor subtype from rat brain. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1995:31, [24] Perrin M.H., Donaldson C.J., Chen R. et al.: Cloning and functional expression of a rat brain corticotropin releasing factor (CRF) receptor. Endocrinology, 1993:133, [25] Battaglia G., Webster E.L., De Souza E.B.: Characterization of corticotropin-releasing factor receptor-mediated adenylate cyclase activity in the rat central nervous system. Synapse, 1987:1, [26] Smith G.W., Aubry J.M., Dellu F. et al.: Corticotropin releasing factor receptor 1 deficient mice display decreased anxiety, impaired stress response, and aberrant neuroendocrine development. Neuron, 1998:20, [27] Timpl P., Spanagel R., Sillaber I. et al.: Impaired stress response and reduced anxiety in mice lacking a functional corticotropin-releasing hormone receptor 1. Nat. Genet., 1998:19, [28] Steckler T., Holsboer F.: Corticotropin-releasing hormone receptor subtypes and emotion. Biol. Psychiatry, 1999:1, [29] Skutella T., Probst J.C., Renner U. et al.: Corticotropin-releasing hormone receptor (type I) antisense targeting reduces anxiety. Neuroscience, 1998:85, [30] Heinrichs S.C., Lapsansky J., Lovenberg T.W. et al.: Corticotropin-releasing factor CRF1, but not CRF2, receptors mediate anxiogenic-like behavior. Regul Pept., 1997:23, [31] Nappi R.E., Rivest S.: Stress-induced genetic expression of a selective corticotropin-releasing factor-receptor subtype within the rat ovaries: an effect dependent on the ovulatory cycle. Biol. Reprod., 1995:53, [32] Vita N., Laurent P., Lefort S. et al.: Primary structure and functional expression of mouse pituitary and human brain corticotrophin releasing factor receptors. FEBS Lett., 1993:29, 1-5. [33] Grammatopoulos D.K., Dai Y., Randeva H.S. et al.: A novel spliced variant of the type 1 corticotropin-releasing hormone receptor with a deletion in the seventh transmembrane domain present in the human pregnant term myometrium and fetal membranes. Mol. Endocrinol., 1999:13, [34] Ross P.C., Kostas C.M., Ramabhadran T.V.: A variant of the human corticotropin-releasing factor (CRF) receptor: cloning, expression and pharmacology. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994:30, [35] Polymeropoulos M.H., Torres R., Yanovski J.A.: The human corticotropin-releasing factor receptor (CRHR) gene maps to chromosome 17q12-q22. Genomics, 1995:1, [36] Pelleymounter M.A., Joppa M., Carmouche M. et al.: Role of corticotropin-releasing factor (CRF) receptors in the anorexic syndrome induced by CRF. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2000:293, [37] Kaye W.H., Gwirtsman H.E., George D.T. et al.: Elevated cerebrospinal fluid levels of immunoreactive corticotropin-releasing hormone in anorexia nervosa: relation to state of nutrition, adrenal function, and intensity of depression. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1987:64, [38] Smagin G.N., Howell L.A., Ryan D.H. et al.: The role of CRF2 receptors in corticotropin-releasing factor- and urocortininduced anorexia. Neuroreport., 1998:11, [39] Bale T.L., Contarino A., Smith G.W. et al.: Mice deficient for corticotropin-releasing hormone receptor-2 display anxiety-like behaviour and are hypersensitive to stress. Nat. Genet., 2000:24, [40] Kishimoto T., Radulovic J., Radulovic M. et al.: Deletion of Crhr2 reveals an anxiolytic role for corticotropin-releasing hormone receptor-2. Nat. Genet., 2000:24, [41] Coste S.C., Kesterson R.A., Heldwein K.A. et al.: Abnormal adaptations to stress and impaired cardiovascular function in mice lacking corticotropin-releasing hormone receptor-2. Nat. Genet., 2000:24,

7 Karlik A. i inni Układ kortykoliberyny rola w regulacji łaknienia [42] Pelleymounter M.A., Joppa M., Ling N. et al.: Pharmacological evidence supporting a role for central corticotropin-releasing factor(2) receptors in behavioral, but not endocrine, response to environmental stress. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2002:302, [43] Kostich W.A., Chen A., Sperle K. et al.: Molecular identification and analysis of a novel human corticotropin-releasing factor (CRF) receptor: the CRF2gamma receptor. Mol. Endocrinol., 1998:12, [44] Valdenaire O., Giller T., Breu V. et al.: A new functional isoform of the human CRF2 receptor for corticotropin-releasing factor. Biochim. Biophys. Acta, 1997:30, [45] Kishimoto T., Pearse R.V., 2nd, Lin C.R. et al.: A sauvagine/corticotropin-releasing factor receptor expressed in heart and skeletal muscle. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1995:14, [46] Perrin M., Donaldson C., Chen R. et al.: Identification of a second corticotropin-releasing factor receptor gene and characterization of a cdna expressed in heart. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1995:28, [47] Stenzel P., Kesterson R., Yeung W. et al.: Identification of a novel murine receptor for corticotropin-releasing hormone expressed in the heart. Mol. Endocrinol., 1995:9, [48] Montecucchi P.C., Anastasi A., de Castiglione R. et al.: Isolation and amino acid composition of sauvagine. An active polypeptide from methanol extracts of the skin of the South American frog Phyllomedusa sauvagei. Int. J. Pept. Protein Res., 1980:16, [49] Lederis K., Vale W., Rivier J. et al.: Urotensin I a novel CRF-like peptide in Catostomus commersoni urophysis. Proc. West. Pharmacol. Soc., 1982:25, [50] Vaughan J., Donaldson C., Bittencourt J. et al.: Urocortin, a mammalian neuropeptide related to fish urotensin I and to corticotropin-releasing factor. Nature, 1995:16, [51] Reyes T.M., Lewis K., Perrin M.H. et al.: Urocortin II: a member of the corticotropin-releasing factor (CRF) neuropeptide family that is selectively bound by type 2 CRF receptors. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2001:27, [52] Hsu S.Y., Hsueh A.J.: Human stresscopin and stresscopin-related peptide are selective ligands for the type 2 corticotropinreleasing hormone receptor. Nat. Med., 2001:7, [53] Lewis K., Li C., Perrin M.H. et al.: Identification of urocortin III, an additional member of the corticotropin-releasing factor (CRF) family with high affinity for the CRF2 receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2001:19, [54] Suda T., Iwashita M., Tozawa F. et al.: Characterization of corticotropin-releasing hormone binding protein in human plasma by chemical cross-linking and its binding during pregnancy. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1988:67, [55] Potter E., Behan D.P., Fischer W.H. et al.: Cloning and characterization of the cdnas for human and rat corticotropin releasing factor-binding proteins. Nature, 1991:31, [56] Glowa J.R., Barrett J.E., Russell J. et al.: Effects of corticotropin releasing hormone on appetitive behaviors. Peptides, 1992: 13, [57] Contarino A., Dellu F., Koob G.F. et al.: Dissociation of locomotor activation and suppression of food intake induced by CRF in CRFR1-deficient mice. Endocrinology, 2000:141, [58] Sekino A., Ohata H., Mano-Otagiri A. et al.: Both corticotropin-releasing factor receptor type 1 and type 2 are involved in stress-induced inhibition of food intake in rats. Psychopharmacology (Berl), 2004:176, [59] Spina M., Merlo-Pich E., Chan R.K. et al.: Appetite-suppressing effects of urocortin, a CRF-related neuropeptide. Science, 1996:13,