Marlena Broncel Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej, Uniwersytet Medyczny w Łodzi

HTML
DOWNLOAD

Wielkość: px

Rozpocząć pokaz od strony:

Download "Marlena Broncel Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej, Uniwersytet Medyczny w Łodzi"

Maja Wiśniewska
8 lat temu
Przeglądów:

1 Marlena Broncel Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej, Uniwersytet Medyczny w Łodzi

2 HISTORIA TERAPII HIPOLIPEMIZUJĄCEJ LEKI WPROWADZENIE DO TERAPII 1. Kwas nikotynowy 1956 r. 2. Fibraty (klofibrat) 1963 r ;1975 r (fenofibrat) 3. Anionowe żywice jonowymienne (cholestyramina) 4.Probukol 1963 r (Europa); 1978 USA 5.Statyny (lowastatyna) 1987 r. 6.Ezetimib 2002

3 30 4S -Pl CV ev vents % Rx - statins Pl placebo Pra prawasstatin Atv- atorwastatin LIPID -Rx AFCAPS -Rx ASCOT -Rx Secondary prevention 4S -Rx CARE -Rx HPS -Rx TNT Atv10 TNT Atv80 PROVE-IT - Pra PROVE-IT Atv 40 (1.0) 60 (1.6) 80 (2.1) 100 (2.6) 120 (3.1) LDL-C mg/dl(mmol/l) HPS -Pl AFCAPS -Pl ASCOT -Pl CARE -Pl 140 (3.6) LIPID -Pl Primary prevention 6 WOSCOPS Pl WOSCOPS -Rx 160 (4.1) 180 (4.7) 200 (5.2) Rosenson RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9: ; LaRosa JC et al. NEJM 2005;352:

4 Pacjenci wysokiego ryzyka 1 HeFH 2,3 LDL<100 mg/dl LDL<70 mg/dl LDL<100 mg/dl 23% LDL> % LDL>70 80% LDL> Jones PH, et al. J Am Heart Assoc Stein EA, et al. Am J Cardiol Pijlman AH, et al. Atherosclerosis. 2010

5 The PRIMO Study 4 The Prediction of Muscular Risk in Observational conditions (PRIMO) study was an observational study of muscular symptoms in an unselected population of 7924 patients receiving high-dose statin therapy in a usual care, outpatient setting in France. Statin PRIMO 1 % Patients with muscle complaints (N=832) Pravastatin 40 mg 10.9 Atorvastatin mg 14.9 Simvastatin mg 18.2 Fluvastatin XL 80 mg 5.1 Average 10.5 The USAGE Study 5 The Understanding Statin Use in America and Gaps in Patient Education (USAGE) was an online survey of current and former statin users. Objective: gain insights into common behaviors and attitudes among current and former statin users Key finding: 29% of patients experience muscle-related side effects 29% experience muscle-related side effects 29% Among the 12% (n=1220) who discontinued, 62% discontinued due to muscle pain or weakness Among the 88% (n=8918) current statin users, muscle pain or weakness was reported by 25% 1. Cannon CP,N Engl J Med LaRosa JC, N Engl J Med. 2005; 3. Pedersen TR, JAMA Bruckert E. Cardiovasc Drugs Ther Cohen JD, J Clin Lipidol. 2012

6 Nicholls SJ Clev Clin J Med. 2012; 79:38-43 Aggresive LDL-C reduction with statins eliminates 1/3 of the expected CVD events

7 Rodzinna hipercholesterolemia (hofh, hefh) Pacjenci bardzo wysokiego i wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego LDL u których pomimo optymalnego leczenia statynami nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C Pacjenci u których stwierdzono nietolerancję statyn

8 Podwyższone stężenie Lp(a) TG Wysokie stężenie TLR i remnantów Niskie stężenie HDL-C Lp(a) HDL-C

9 STATYNY i..

10 Nowe leki hipolipemizujące Cuchel M et al. Eur Heart J 2014;35:

11 Evolokumab GAUSS, RUTHERFORD, LAPLACE, MENDEL Alirokumab ODDYSSEY II COMBO, ODYSSEY FHI i FHI

12 Grupy docelowe pacjentów z: 1.bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, u których pomimo optymalnej terapii statyną nie udaje osiągnąć docelowych wartości LDL-C 2.heFH leczonych najwyższą tolerowaną dawką statyny i LDL-C 100mg/dl 3.nietolerancją statyn 4.podwyższonym stężeniem Lp(a)

13 Clinical update: European Heart Journal (2014) 35, Homozygous familial hypercholesterolaemia: new insights and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia of the European Atherosclerosis Society Marina Cuchel*, Eric Bruckert, Henry N. Ginsberg, Frederick J. Raal, Raul D. Santos, Robert A. Hegele, Jan Albert Kuivenhoven, Børge G. Nordestgaard, Olivier S. Descamps, Elisabeth Steinhagen-Thiessen, Anne Tybjærg-Hansen, GeraldF.Watts,MaurizioAverna,CatherineBoileau,JanBore n,albericol.catapano, JoepC.Defesche,G.KeesHovingh,SteveE.Humphries,PetriT.Kovanen,LuisMasana, Pa ivi Pajukanta, Klaus G. Parhofer, Kausik K. Ray, Anton F. H. Stalenhoef, Erik Stroes, Marja-Riitta Taskinen, Albert Wiegman, Olov Wiklund, and M. John Chapman, for the European Atherosclerosis Society Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia

14 Algorytm postępowania w homozygotycznej hipercholesterolemii Cuchel M et al. Eur Heart J 2014;35:

15 LDL-C, Lp(a) Efekt krótkotrwały- 1x w tygodniu Działania niepożądane: hipotensja bóle brzucha nudności hipokalcemia niedobór żelaza reakcje alergiczne Bezpieczna w ciąży hofh- rozpocząć LDL-aferezy nie póżniej niż przed 8 r.ż., idealnie w 5 r.ż.

16 Terapia antysensowa rybosom może odczytywać sensowy łańcuch mrna tylko w tym kierunku. antysensowy łańcuch ma charakter uzupełniający (komplementarny) do mrna, blokuje odczyt sensowego łańcucha.

17 Nowe leki hipolipemizujące Cuchel M et al. Eur Heart J 2014;35:

18 Właściwości farmakokinetyczne mipomersenu 1.Objętość dystrybucji 48.3 L/kg 2.Duże powinowactwo do wątroby i nerek 3.Wiązanie z białkami- 85% 4.T 1/2-30 dni 5.Wydalanie przez nerki minimalne przez pierwsze 24 h 6.Brak niekorzystnych interakcji ze statynami i lekami metabolizowanymi przez P450 Yu RZ Biochem Pharmacol 2009 Yu RZ Drug Metab Dispos 2007 Yu RZ Clin Pharmacokinet 2009

19 Badanie kontrolowane placebo n=36 z hipercholesterolemią (TC<300) Cel: bezpieczeństwo, skuteczność, farmakokinetyka 4 tyg. obserwacja leczenie kilkukrotnie podawanymi dawkami pojedyncza dawka 1tydz. 2tydz. 3tydz. 4tydz. 50, 100, 200 lub 400mg i.v. s.c. s.c. s.c. Działania niepożądane: zaczerwienienie w miejscu iniekcji apob o 50% LDL-C o 35% Kastelein et al. Circulation 2006,114

20 Badanie Pacjenci Czas tyg Dawka mg Wyjściowy LDL mmol/l apo-b LDL HDL TG Lp(a) Akdim F Am.J. Cardiol HeFH N= * -33* * -34* * -34* Raal FJ Lancet 2010 hofh N= * * * * * Visser ME Eur Heart J 2012 nietolerancja statyn N= * * * 0-27*

21 Badanie Pacjenci Czas tyg Dawka mg LDL Raal FJ Lancet 2010 hofh N= * 2% - 82% Visser ME Eur Heart J 2012 nietolerancja statyn N=33 ISTOTNE 26 OBNIŻENIE 200 MAŁYCH -47* GĘSTYCH LDL o 56% 19% - 77%

23 Apolipoprotein B Synthesis Inhibition With Mipomersen in Heterozygous Familial Hypercholesterolemia Clinical Perspective by Evan A. Stein, Robert Dufour, Claude Gagne, Daniel Gaudet, Cara East, Joanne M. Donovan, Wai Chin, Diane L. Tribble, and Mary McGowan BADANIE III FAZY, RANDOMIZOWANE, Z ZASTOSOWANIEM PODWÓJNIE ŚLEPEJ PRÓBY, PLACEBO Circulation Volume 126(19): November 6, 2012.

24 Plan badania Stein E A et al. Circulation. 2012;126:

25 WPŁYW TERAPII MIPOMERSENEM NA LDL-C, APO-B, Lp(a) LDL -28% Apo-B -26% Lp(a) -21% Stein E A et al. Circulation. 2012;126: NIEBIESKI- PLACEBO, CZERWONY-MIPOMERSEN

26 Działania niepożądane Placebo N=41 Mipomersen N=83 Reakcje alergiczne w miejscu wstrzyknięcia 41.5% 92.8% Objawy paragrypowe 31.7% 49.4% Nudności 14.6% 16.9% Bóle głowy 17.1% 18.1% Biegunki 12.2% 10.8% Kaszel 4.9% 10.8% Stein E A et al. Circulation 2012;126:

27 Działania niepożądane Placebo N=41 Mipomersen N=83 ALT 3 ULN 1 (2.4%) 12 (14.5%) 3 ULN ALT<5 1 (2.4%) 9 ULN 5ULN ALT<10 ULN 0 2 ALT 10ULN 0 1 Stein E A et al. Circulation 2012;126:

28 Związek między wzrostem ALAT a zmianami apo-b Stein E A et al. Circulation. 2012;126:

29 Ocena zawartości tłuszczu w wątrobie w trakcie terapii mipomersenem Stein E A et al. Circulation. 2012;126:

30 Nowe leki hipolipemizujące Cuchel M et al. Eur Heart J 2014;35:

31 Badanie K/M wiek CVD Dawka LDL-C Apo-B Cuchel M NEJM 2007 Cuchel M Lancet / mg/kg/d -50% (16 tyg) 16/ mg/d -50% (56 tyg) -38% (78 tyg) 55,6% -52%

32 Działanie niepożądane: zaburzenia żołądkowo-jelitowe podwyższone poziomy ALT, AST, gromadzenie tłuszczu w wątrobie (10-40%) zależnie od dawki, stłuszczenie wątroby Niekorzystne interakcje lekowe z inhibitorami cytochromu P450

33 Właściwości Lomitapid Mipomersen PCSK9 Postać Doustna Podskórnie co 1 tydzień Podskórnie co 14 dni lub 1x w miesiącu Mechanizm działania MTP inhibitor Antysensowy oligonukleotyd, który hamuje syntezę apob 100 Przeciwciało dla PCSK9 LDL-C przy stosowaniu statyny 40-50% 25% 50% Monitorowane zdarzeń Enzymy wątrobowe Enzymy wątrobowe Brak danych niepożądanych Ważne aspekty w monitorowaniu bezpieczeństwa Hepatotoksyczność Interakcje lekowe Hepatotoksyczność Odczyny w miejscu iniekcji Objawy paragrypowe Przeciwciała Rejestracja Leczenie hofh powyżej 18 r.ż, FDA, EMA Leczenie hofh powyżej 12r.ż. FDA Brak rejestracji koszty $ /pacjent/rok $ /pacjent/rok Brak danych

34 Skuteczność skojarzonego leczenia hipolipemizującego w homozygotycznej rodzinnej hypercholesterolemii. Cuchel M et al. Eur Heart J 2014;35:

Podobne dokumenty

Agnieszka Brandt, Matylda Hennig, Joanna Bautembach-Minkowska, Małgorzata Myśliwiec

Agnieszka Brandt, Matylda Hennig, Joanna Bautembach-Minkowska, Małgorzata Myśliwiec Klinika Pediatrii, Diabetologii i Endokrynologii Gdański Uniwersytet Medyczny Hipercholesterolemia rodzinna (FH) najczęstsza