Zavedos (idarubicyna) leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej. Raport ws. oceny świadczenia opieki zdrowotnej. Agencja Oceny Technologii Medycznych

Transkrypt

1 Agencja Oceny Technologii Medycznych Wydział Oceny Technologii Medycznych Zavedos (idarubicyna) leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej Raport ws. oceny świadczenia opieki zdrowotnej Raport Nr: Warszawa, sierpień 2011

2 W przygotowaniu raportu udział wzięli pracownicy Agencji Oceny Technologii Medycznych: Osoby uczestniczące w pracach nad raportem nie zadeklarowały żadnego konfliktu interesów. W toku prac wystąpiono o opinie do następujących ekspertów klinicznych: Otrzymano opinie od ekspertów, których nazwiska są wyboldowane. Zastosowane skróty: AE AKL ALL analiza ekonomiczna analiza kliniczna (ang. acute lymphoblastic leukemia) ostra białaczka limfoblastyczna ALL Ph+ (ang. acute lymphoblastic leukemia, Philadelphia positive) ostra białaczka limfoblastyczna z chromosomem Filadelfia ALL1/AF4 AML ANLL AOTM Ara-C BCR/ABL BIA ChPL CMV CR CR2 CTX DAU DFS EFS EVAP FLAM G-CSF GM-CSF Gy HLA ICER IDA fuzja genów ALL1 i AF4 (ang. acute myeloid leukemia) ostra białaczka szpikowa (ang. acute nonlymphocytic leukemia) ostra białaczka nielimfoblastyczna Agencja Oceny Technologii Medycznych (ang. cytosine arabinoside) arbinozyd cytozyny, cytarabina fuzja genów BCR i ABL analiza wpływu na system ochrony zdrowia charakterystyka produktu leczniczego wirus cytomegalii (ang. complete response) całkowita odpowiedź na leczenie; całkowita remisja druga remisja całkowita (ang. cyclophosphamide) cyklofosfamid (ang. daunorubicin) daunorubicyna przeżycie wolne od objawów choroby przeżycie wolne od zdarzenia epirubicyna, winkrystyna, l-asparginaza, prednizon fludarabina, mitoksantron, arabinozyd cytozyny (ang. granulocyte colony-stimulating factor) czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (ang. granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytow i makrofagów Grey miara pochłonięcia energii promieniowania (ang. human leukocyte antygen) antygen zgodności tkankowej inkrementalny współczynnik kosztów-efektywności (ang. idarubicin) idarubicyna Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 2/62

3 L-Asp LBL LVEF MP MRD MTX MZ NCI NFZ NNT OR OR OS PALG PD PFS PR PRED PS PUO RD RFS (ang. L-asparaginase) - L-asparaginaza (ang. Lymphoblastic) chłoniak limfoblastyczny (ang. left ventricular ejection fraction) - frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. Mercaptoporine) merkaptopuryna choroba resztkowa; (ang. Methotrexate) metotreksat Ministerstwo Zdrowia National Cancer Institute Narodowy Fundusz Zdrowia (ang. number needed to treat) (ang. odds ratio) iloraz szans (ang. overall response) ogólna odpowiedź na leczenie (ang. overall survival) całkowite przeżycie (ang. Polish Adult Leukemia Group) Polska Grupa ds. Leczenia Białaczek u Dorosłych (ang. progressive disease ) progresja choroby (ang. progression free survival) czas przeżycia bez progresji choroby; czas do progresji; czas wolny od progresji choroby (ang. partial response/remission) częściowa odpowiedź/remisja ang. prednisone - prednizon przegląd systematyczny Polska Unia Onkologii (ang. risk difference) przeżycie bez nawrotu Rozporządzenie Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 22 grudnia 2009 r. w sprawie przygotowania raportu w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej i oceny raportu w sprawie oceny leku lub wyrobu medycznego (DZ.U. z 2009 r. nr 222 poz. 1773) t(4; 11) mutacja polegająca na wymianie genów pomiędzy chromosomem 4 i 11 t(9; 22) mutacja polegająca na wymianie genów pomiędzy chromosomem 9 i 22 TRM URPL Ustawa VIN Wytyczne śmiertelność związana z przeszczepem Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Ustawa o zmianie ustawy o świadczeniach opieki zdrowotnej finansowanych ze środków publicznych oraz ustawy o cenach (Dz.U. z 2009 r. nr 118 poz. 989) (ang. vincistine) - winkrystyna Wytyczne oceny technologii medycznych wprowadzone Zarządzeniem Prezesa AOTM nr 1/2010 z r., stanowiące podsumowanie uznawanych przez społeczność międzynarodową wymagań dotyczących przeprowadzania oceny świadczeń opieki zdrowotnej Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 3/62

4 Spis treści 1. Podstawowe informacje o wniosku Problem decyzyjny Problem zdrowotny Skutki następstw choroby lub stanu zdrowia Opis świadczenia opieki zdrowotnej Wpływ świadczenia na stan zdrowia obywateli Opis świadczeń alternatywnych Liczebność populacji wnioskowanej Interwencje wnioskowane i komparatory Interwencje Zagadnienia rejestracyjne Wskazania zarejestrowane Wskazania, których dotyczy wniosek Wskazania, w których stosowanie technologii jest akceptowalne klinicznie Dotychczasowe postępowanie administracyjne w Polsce z technologią wnioskowaną Komparatory Interwencje stosowane obecnie w Polsce w danej chorobie, stanie zdrowia lub wskazaniu Interwencje, które zgodnie z aktualną wiedzą medyczną mogą zastąpić wnioskowaną interwencję Najtańsza interwencja stosowana w danej chorobie, stanie zdrowia lub wskazaniu w Polsce Najskuteczniejsza interwencja stosowana w danej chorobie, stanie zdrowia lub wskazaniu w Polsce Interwencja rekomendowana w wytycznych postępowania klinicznego w danej chorobie, stanie zdrowia lub wskazaniu w Polsce Interwencje podlegające wcześniej ocenie w Agencji, które wiążą się merytorycznie z dokonywaną oceną Opinie ekspertów Rekomendacje dotyczące technologii wnioskowanej Rekomendacje kliniczne Rekomendacje dotyczące finansowania ze środków publicznych Finansowanie ze środków publicznych Aktualny stan finansowania ze środków publicznych w Polsce Stan finansowania technologii wnioskowanej ze środków publicznych w innych krajach Wskazanie dowodów naukowych Analiza kliniczna Metodologia analizy klinicznej Kompletność dowodów naukowych, poziom wiarygodności oraz zgodność z Wytycznymi Wyniki analizy klinicznej Skuteczność (efektywność) kliniczna Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 4/62

5 Informacje z raportu Bezpieczeństwo Informacje z raportu Inne odnalezione informacje Analiza ekonomiczna Kompletność dowodów naukowych, poziom wiarygodności oraz zgodność z Wytycznymi Wyniki dotyczące efektywności ekonomicznej Informacje z raportu Analiza wpływu na system ochrony zdrowia Poziom wiarygodności oraz zgodność z wytycznymi AOTM Wyniki analizy wpływu na system ochrony zdrowia Informacje z raportu Informacje z innych źródeł Wpływ na organizację udzielania świadczeń zdrowotnych oraz aspekty etyczne i społeczne Podsumowanie Przesłanki finansowania zgłaszane przez wnioskodawcę Przesłanki finansowania podane w stanowiskach eksperckich Kluczowe informacje i wnioski z raportu Piśmiennictwo Załączniki Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 5/62

6 1. Podstawowe informacje o wniosku Data wpłynięcia zlecenia do AOTM (RR-MM-DD) i znak pisma zlecającego Termin wydania rekomendacji na zlecenie Ministra Zdrowia (RR-MM-DD) MZ-PLE /GB/10 [AW-1] Nie wskazano. Pełna nazwa świadczenia opieki zdrowotnej (z pisma zlecającego) Leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej przy wykorzystaniu produktu leczniczego zawierającego substancję czynną idarubicinum (Zavedos ). Typ zlecenia (w razie niesprecyzowania w zleceniu odznaczyć obie opcje): X X o usunięcie danego świadczenia opieki zdrowotnej z wykazu świadczeń gwarantowanych na podstawie art. 31e ust. 3 pkt. 3a Ustawy o zmianę poziomu lub sposobu finansowania, lub warunków realizacji świadczenia gwarantowanego na podstawie art. 31e ust. 3 pkt. 3b Ustawy Zlecenie dotyczy świadczenia gwarantowanego z zakresu (art. 15 ust. 2) podstawowej opieki zdrowotnej ambulatoryjnej opieki specjalistycznej X leczenia szpitalnego ( zakres: chemioterapia) opieki psychiatrycznej i leczenia uzależnień rehabilitacji leczniczej świadczeń pielęgnacyjnych i opiekuńczych w ramach opieki długoterminowej leczenia stomatologicznego lecznictwa uzdrowiskowego zaopatrzenia w wyroby medyczne będące przedmiotami ortopedycznymi oraz środki pomocnicze ratownictwa medycznego opieki paliatywnej i hospicyjnej świadczeń wysokospecjalistycznych programów zdrowotnych w tym: terapeutycznych programów zdrowotnych NFZ Podstawa zlecenia (w przypadku braku informacji pozostawić bez zaznaczenia) X zlecenie Ministra Zdrowia złożone z urzędu zlecenie Ministra Zdrowia na wniosek konsultanta krajowego z dziedziny medycyny odpowiedniej dla danego świadczenia opieki zdrowotnej zlecenie Ministra Zdrowia na wniosek stowarzyszenia będącego zgodnie z postanowieniami statutu towarzystwem naukowym o zasięgu krajowym za pośrednictwem konsultanta krajowego z dziedziny medycyny odpowiedniej dla danego świadczenia opieki zdrowotnej zlecenie Ministra Zdrowia na wniosek Prezesa Narodowego Funduszu Zdrowia zlecenie Ministra Zdrowia na wniosek stowarzyszenia lub fundacji, których celem statutowym jest ochrona praw pacjenta za pośrednictwem konsultanta krajowego z dziedziny medycyny odpowiedniej dla danego świadczenia opieki zdrowotnej Oznaczenie i siedziba podmiotu, na wniosek którego Minister Zdrowia wydaje zlecenie (jeśli dotyczy): AOTM nie dysponuje informacją o ew. pierwotnym wnioskodawcy. Do AOTM nie wpłynęły żadne dokumenty poza zleceniem Ministra Zdrowia. Uzasadnienie wskazujące wpływ danego świadczenia opieki zdrowotnej na stan zdrowia obywateli i skutki Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 6/62

7 finansowe dla systemu ochrony zdrowia: nie dotyczy Data sporządzenia wniosku: nie dotyczy Wykaz załączonych do wniosku dokumentów potwierdzających zasadność wniosku: nie dotyczy Wnioskowana technologia medyczna: Idarubicyna (Zavedos ) Do finansowania we wskazaniu (choroba lub stan kliniczny wymienione przez wnioskodawcę we wniosku): Leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej. Wnioskodawca (pierwotny): Ministerstwo Zdrowia (zlecenie złożone z urzędu) Producent/podmiot odpowiedzialny dla wnioskowanej technologii: Podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu (wg ChPL): Pfizer Italia S.r.l Borgo San Michele SS 156 Km 50 Latina Włochy Podmiot odpowiedzialny wg URPL [AW-23] oraz MZ (informator o lekach): Pfizer Europe MA EEIG, Wielka Brytania Producenci/podmioty odpowiedzialne dla komparatorów: Wg analizy Przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: wszystkie antracykliny finansowane w Polsce tj. daunorubicina, doksorubicyna, doksorubicyna liposomalna, epirubicyna, mitoksantron. 1. Daunorubicyna: Na stronie internetowej MZ i URPL lek nie jest uwzględniony jako zarejestrowany w Polsce, nie ma także na stronie EMA informacji o rejestracji leku. Według katalogu NFZ substancji czynnych stosowanych w chemioterapii nowotworów lek jest sprowadzany w ramach importu docelowego. Food and Drug Administration (FDA) [AW-2] Daunorubicin hydrochloride 5 mg/fiolka oraz 20 mg/fiolka - App Pharms; Cedrubidine 20 mg/fiolka Bedford; Daunorubicin hydrochloride 5 mg/ ml Bedford; Daunorubicin hydrochloride - Teva Parenteral. European Medicines Agency (EMA) [AW-4] Daunorubicyna liposomalna uzyskała status leku sierocego (EU/3/08/585) w leczeniu ostrej białaczki szpikowej - Diatos S.A, France; CHPL zamieszczone na stronie EMC [AW-3] Cerubidin/Daunorubicin - Winthrop Pharmaceuticals UK Ltd; 2. Doksorubicyna: Adriblastina PFS 2 mg/ml - Pfizer Europe MA EEIG Adriblastina R.D. 10 mg lub 50 mg - Pfizer Europe MA EEIG Adrimedac 2 mg/ml - Medac Gesellschaft fur klinische Specialpraparate mbh Biorubina 10 mg/fiolka, 50 mg/fiolka, 2 mg/ml - Instytut Biotechnologii i Antybiotyków Doxorubicin-Ebewe 2 mg/ml - Ebewe Pharma GmbH Nfg. KG Rastocin 50 mg - PLIVA Kraków Zakłady Farmaceutyczne S.A. Xorucin 10 mg lub 50 mg - ESP Pharma Limited Doxorubicin medac 2 mg/1ml - Medac Gesellschaft Fur Klinische Specialpraparate Mbh, Niemcy Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 7/62

8 Doxorubicinum Accord 2 mg/1m - Accord Healtthcare Ltd, Wielka Brytania 3. Doksorubicyna liposomalna: Caelyx (doxorubicinum liposomanum pegylatum) 2 mg/ml - Schering-Plough Europe, Delfarma Sp. z o.o., Polska; Myocet (doxorubicin liposomanum) 0,05 g - Elan Pharma International Ltd, Irlandia; 4. Epirubicyna: Bioepicyna 2mg, 10 mg, 50 mg/ml - Instytut Biotechnologii i Antybiotyków; Epimedac 2 mg/ml - Medac Gesellschaft fur klinische Specialpraparate mbh; Epirubicin Accord 2 mg/ml - Accord Healthcare Limited; Epirubicin Kabi 2 mg/ml - Fresenius Kabi Oncology Plc, Wielka Brytania; Epirubicin Teva 2 mg - Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.; Epirubicin-Ebewe 2 mg/ml - Ebewe Pharma Ges.M.B.H. Nfg. Kg, Austria; Episydian 2 mg/ml - Actavis Group Hf.; Farmorubicin PFS 2 mg/ml (10mg/5ml-fiolka) - Pfizer Europe MA EEIG; Farmorubicin R.D. 0,05 g lub 0,01 g - Pfizer Europe MA EEIG 5. Mitoksantron: Mitoxantrone 2 mg/ml Jelfa S.A. P.F. Polska Źródło: opracowanie własne na podstawie: strony internetowej EMA, FDA, emc; Biuletyn Informacji o Lekach MZ; dane URPL [AW-23] Uwagi analityków: We wnioskowanym wskazaniu (kod ICD-10: C ostra białaczka limfoblastyczna) poszczególne substancje czynne tj. mitoxantronum, doxorubicinum, epirubicinum, daunorubicinum są finansowane przez NFZ w ramach umowy leczenie szpitalne chemioterapia. Na podstawie: załącznik Nr 2 do rozporządzenia Ministra Zdrowia z dnia 29 sierpnia 2009 r. w sprawie świadczeń gwarantowanych z zakresu leczenia szpitalnego (Dz. U. Nr 140, poz.1143, Dz. U. z 2010 r. Nr 30, poz. 157). W analizie skuteczności klinicznej odnaleziono wyłącznie dowody naukowe porównujące idarubicynę z daunorubicyną (oba leki stosowane w ramach schematów chemioterapeutycznych). Z informacji zawartych na stronie internetowej National Cancer Institute wynika, iż ostra białaczka limfocytowa zwana jest także ostrą białaczką limfoblastyczną, i odwrotnie. Źródło: AW-39 ( Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 8/62

9 2. Problem decyzyjny Zlecenie Ministra Zdrowia, dotyczące przygotowania rekomendacji Prezesa Agencji Oceny Technologii Medycznych w sprawie usunięcia świadczenia opieki zdrowotnej z wykazu świadczeń gwarantowanych albo zmiany jego poziomu lub sposobu finansowania, lub warunków jego realizacji w odniesieniu do świadczenia gwarantowanego przy wykorzystaniu produktu leczniczego zawierającego substancję czynną idarubicinum (Zavedos ), otrzymano pismem z dnia 29 stycznia 2010 r., znak: MZ-PLE /GB/10. Źródło: AW-1 Aktualnie substancja czynna idarubicyna jest finansowana przez NFZ w ramach Katalogu substancji czynnych stosowanych w chemioterapii nowotworów w 96 wskazaniach, w tym w ostrej białaczce limfoblastycznej. Źródło: AW - 24 Produkt leczniczy Zavedos (idarubicyna) zarejestrowano we wskazaniach: ostra białaczka nielimfoblastyczna (ANLL ang. acute nonlymphocytic leukemia; określana również, jako ostra białaczka szpikowa AML ang. acute myeloid leukemia). Idarubicyna powoduje remisję zarówno w terapii pierwszego rzutu, jak i u chorych z nawrotami choroby lub nieodpowiadających na terapię; ostra białaczka limfoblastyczna (ALL - ang. acute lymphocytic leukemia) u dorosłych i dzieci, jako lek drugiego rzutu. Źródło: AW-1, AW- 5, AW-6 Przedstawiciel podmiotu odpowiedzialnego przekazał następujące analizy HTA: Analiza problemu decyzyjnego. Idarubicyna (Zavedos ) w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej, MAHTA Sp. z o.o., Warszawa, grudzień 2010; Przegląd systematyczny. Idarubicyna (Zavedos ) w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej, MAHTA Sp. z o.o., Warszawa, grudzień 2010; Analiza ekonomiczna. Idarubicyna (Zavedos ) w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej, MAHTA Sp. z o.o., Warszawa, grudzień 2010; Analiza wpływu na system ochrony zdrowia. Idarubicyna (Zavedos ) w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej, MAHTA Sp. z o.o., Warszawa, grudzień Źródło: AW-7, AW-8, AW-9, AW-10 Uwagi analityków: Zidentyfikowano również inny produkt leczniczy zawierający substancję czynną idarubicynę: Idarubicin Teva (podmiot odpowiedzialny: Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.). Podmiot odpowiedzialny przekazał do AOTM informacje, że lek nie został jeszcze wprowadzony do obrotu na terenie Polski (planowane wprowadzenie w 2012 r.) oraz, że lek nie jest on dostępny w obrocie w krajach Unii Europejskiej oraz Europejskiego Stowarzyszenia Wolnego Handlu (EFTA). Źródło: AW-15, AW Problem zdrowotny Ostre białaczki to grupa chorób, które wiążą się z niekontrolowanym namnażaniem zmienionych nowotworowo, niedojrzałych komórek (blastów), które powstają w szpiku kostnym. W ostrej białaczce limfoblastycznej (ICD-10: C91.0) komórki nowotworowe związane są z prekursorami (limfoblastami) limfocytów linii B lub T. Składają się z komórek blastycznych małego i średniego rozmiaru, z niewielką ilością cytoplazmy o zróżnicowanej gęstości chromatyny i niewielkimi jąderkami. Usytuowane są one głównie w szpiku i krwi (ostre białaczki limfoblastyczne linii B lub T (ALL-B/T), a w mniejszych ilościach również w węzłach i tkankach pozawęzłowych (chłoniaki limfoblastyczne linii B lub T (LBL B/T). Źródło: Szczeklik A. Choroby wewnętrzne. Stan wiedzy na rok Medycyna Praktyczna, Kraków Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 9/62

10 Patomechanizm W przebiegu ALL w limfoblastach powstają zmiany genetyczne (mutacje), które blokują dojrzewanie tych komórek, powodują nadmierne ich namnażanie i gromadzenie się w szpiku oraz innych narządach. Mutacje następują w genach, w których zapisane są informacje związane z funkcjonowaniem komórek organizmu. Przyczyny powstania mutacji są najczęściej nieznane. Sporadycznie udaje się ustalić obecność czynników determinujących mutacje prowadzące do rozwoju ALL. Do czynników tych należą: zakażenia niektórymi wirusami, promieniowanie jonizujące, substancje toksyczne (np. benzol, pestycydy). Źródło: AW-11 Rozpoznanie W odróżnieniu od przewlekłych białaczek, ostre białaczki rozwijają się w trakcie zaledwie kilku tygodni i szybko determinują wystąpienie ciężkich objawów. Wobec tego szybkie rozpoznanie jest niezwykle istotne. Źródło: AW-11 Zakres niezbędnych badań w kierunku diagnostyki nowotworu: badanie płynu mózgowo rdzeniowego z oceną cytologiczną i w razie potrzeby badaniami charakteru komórek z użyciem metod biologiczno molekularnych lub cytometrii. Na podstawie wyników wykonanych badań ocenia się obecność czynników zagrożenia i określa wstępnie przynależność do grup wysokiego lub standardowego ryzyka. Ostateczna stratyfikacja uwzględnia również odpowiedź na leczenie, w tym ocenę minimalnej choroby resztkowej; badania HLA klasy I i II chorego (i rodziców, jeśli to możliwe) oraz rodzeństwa w specjalistycznych pracowniach (w przypadku konieczności poszukiwania dawcy niespokrewnionego wykonane z użyciem techniki biologii molekularnej o wysokiej rozdzielczości). Stratyfikacja ostrych białaczek limfoblastycznych do grup ryzyka według Hoelzer, zmodyfikowane według PALG Grupa ryzyka Grupa bardzo wysokiego ryzyka (zaliczana jest tu ALL Ph+) Grupa wysokiego ryzyka Grupa standardowego ryzyka Źródło: AW-12 t(9; 22) lub BCR/ABL Czynniki Leukocytoza przy rozpoznaniu: ALL z linii B > 30 G/l ALL z linii T > 100 G/l Wiek > 35 lat t(4; 11) lub ALL1/AF4 Podtypy: pro B, wczesny T, dojrzały T CR uzyskane po > 1 kursie leczenia indukującego Obecność minimalnej choroby resztkowej po zakończeniu kolejnych etapów leczenia Żaden z powyższych czynników. Przy rozpoznaniu: a) wiek <35 lat; b) leukocytoza : ALL z linii B <30 000/μl; ALL z linii T < /μl; c) immunofenotyp typ common/pro-b, a w ALL z linii T postać korowa (CD1a+); d) uzyskanie CR w ciągu <4 tygodni. Źródło: Szczeklik A. Choroby wewnętrzne. Stan wiedzy na rok Medycyna Praktyczna, Kraków Leczenie Leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej polega na stosowaniu chemioterapii. Poza chemioterapią istotne znaczenie ma również tzw. leczenie wspomagające, które obejmuje: przetaczanie składników krwi (koncentratu krwinek czerwonych, koncentratu płytek krwi), stosowanie antybiotyków i innych leków w tym czynników stymulujących tworzenie kolonii granulocytów (ang. granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF). Leczenie ALL składa się zazwyczaj z kilku etapów: leczenia indukcyjnego, leczenia konsolidującego i leczenia podtrzymującego (w przypadku dużego ryzyka nawrotu choroby, leczenie podtrzymujące może być zastąpione wykonaniem przeszczepu szpiku). Leczenie jest ponadto zróżnicowane w zależności od typu białaczki. Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 10/62

11 Istnieją następujące zalecenia ogólne: zasady leczenia indukującego remisję i konsolidującego są podobne w białaczkach wywodzących się z linii B lub T; w szczególnie źle rokującej białaczce z t(9; 22) i genem fuzyjnym BCR/ABL należy możliwie wcześnie dążyć do wykonania przeszczepu allogenicznego szpiku; w podtypie dojrzałych komórek B (morfologicznie L3- białaczka z komórek Burkitta) leczenie jest inne i polega na podaniu serii wysoko dawkowych kursów chemioterapii. Terapia wstępna Przez 3 7 dni przed rozpoczęciem leczenia właściwego stosuje się glikokortykosteroidy (prednizon lub deksametazon); celem jest wstępna redukcja masy nowotworowej, co zmniejsza ryzyko wystąpienia zespołu lizy guza 1. Leczenie indukujące remisję Czterotygodniowy blok indukujący remisję obejmuje terapię z użyciem winkrystyny, antracykliny, glikokortykosteroidów i L asparaginazy w formie natywnej lub sprzężonej z glikolem polietylenowym (np. program PALG ). Skutki leczenia ocenia się w badaniu mielogramu wykonywanym pomiędzy 28. a 35. dniem, z oceną stanu MRD 2. W przypadku braku remisji po pierwszym leczeniu indukującym stosuje się leczenie drugiej linii, np. FLAM (fludarabina, mitoksantron, arabinozyd cytozyny). Wprowadzono też nowy analog puryn nelarabinę, za pomocą której można uzyskać remisję u części chorych z ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek T oporną lub nawrotową po wcześniejszym leczeniu. Leczenie wspomagające Jest takie jak w ostrych białaczkach szpikowych. W leczeniu wspomagającym stosuje się następujące zasady: dekontaminacja przewodu pokarmowego: kotrymoksazol, nystatyna, neomycyna lub zestawy alternatywne; środki higieny jamy ustnej: preparaty z jodowinylopirylidyną, mieszanki z dodatkiem chlorheksydyny, fiolet gencjany, mieszanki przeciwgrzybicze, środki ściągające i lokalne analgetyki; gorączka neutropeniczna bez określonego miejsca zakażenia (FUO, fever of unknown origin): należy pobrać krew do badania bakteriologicznego i zastosować antybiotyki w zestawie przewidzianym w aktualnym algorytmie postępowania empirycznego. W razie nieskuteczności określonej kombinacji leków w okresie do 72 godzin przechodzi się do kolejnej opcji. Po uzyskaniu wyniku posiewu i antybiogramu stosuje się leczenie celowane. Przy niższych stopniach ryzyka można stosować doustnie fluorochinolon oraz amoksycylinę i kwas klawulanowy. W razie zwiększonego ryzyka stosuje się cefalosporyny czwartej lub trzeciej generacji (np. cefepim, ceftazydym) i aminoglikozyd, ewentualnie kombinacje (aminoglikozyd z piperacyliną + tazobaktam lub tikarcylina + kwas klawulanowy). Jeżeli są wskazania do podania glikopeptydów (np. infekcje związane z cewnikiem), stosuje się wankomycynę, a w razie nieskuteczności linezolid lub teikoplaninę. Przy braku efektu lub szczególnym zagrożeniu podaje się karbapenemy. Utrzymywanie się gorączki powyżej 5 dni lub określone objawy kliniczne upoważniają do empirycznego zastosowania leków przeciwgrzybiczych, na przykład flukonazolu, amfoterycyny B, itrakonazolu, worykonazolu, posakonazolu i kaspofunginy zgodnie z aktualnym algorytmem; udokumentowane infekcje: antybiotyki dostosowane do rodzaju bakterii i antybiogramu. Leki przeciwgrzybicze dostosowane do ustalonego patogenu; flukonazol w kandydiazie spowodowanej C. albicans, w postaciach grzybic opornych stosuje się itrakonazol, nowsze generacje azoli (np. worykonazol, posakonazol) lub kaspofunginę, preparaty zawierające amfoterycynę B na nośnikach lipidowych. W pneumocystozie podaje się kotrymoksazol, a w razie uczulenia na sulfonamidy pentamidynę; objawy opryszczki lub wywiad nasuwający podejrzenie zmian opryszczkowych: stosuje się acyklowir; zakażenie wirusem cytomegalii (CMV) lub jego uaktywnienie: podaje się gancyklowir lub foskarnet; 1 Zespół rozpadu guza jest to zespół złożonych zaburzeń metabolicznych występujących u chorych na nowotwory w następstwie szybkiego rozpadu komórek i uwolnienia ich składników do krwi. Zwykle dochodzi do tego po rozpoczęciu leczenia cytoredukcyjnego, ale niekiedy spontanicznie, przed leczeniem. Najczęściej TLS występuje u chorych na nowotwory o wysokiej frakcji proliferacyjnej, dużej całkowitej masie komórek i dużej podatności na leczenie (chłoniak/białaczka Burkitta, ostra białaczka limfoblastyczna, ostra białaczka szpikowa) ale również w przypadkach nowotworów litych. Źródło: tc=7c810671aa6d43cd97bcd11aa028746f 2 ang. minimal residual disease - choroba resztkowa. Źródło: Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 11/62

12 preparaty krwiopochodne: - koncentrat krwinek płytkowych powinien być przetaczany zapobiegawczo, gdy rzeczywista liczba płytek zmniejsza się poniżej 20 G/l. Jego podawanie zaleca się też przy wyższych wartościach, jeżeli występują kliniczne objawy skazy krwotocznej, gdy towarzyszą zaburzenia krzepnięcia osoczowego lub liczba płytek szybko się zmniejsza, - koncentrat krwinek czerwonych: zaleca się przy niedokrwistości powodującej objaw kliniczne, - preparaty immunoglobulin w stanach hipogammaglobulinemii, - opcjonalnie w infekcjach rekombinowane granulokiny G /GM CSF do czasu uzyskania przez 2 dni granulocytozy przekraczającej 1 G/l. Leczenie konsolidujące Obejmuje ono następujące zasady: sekwencyjne podanie co najmniej 4 kursów chemioterapii obejmujących między innymi stosowanie wysokich dawek Ara C, wysokich lub pośrednich dawek MTX, cyklofosfamidu, etopozydu, 6 merkaptopuryny (6-MP) oraz ewentualnie L asparaginazy i glikokortykosteroidów (np. program PALG ); u chorych z t(9; 22) i BCR/ABL uzasadnione jest stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej (imatinib, dasatinib) równolegle do chemioterapii; profilaktyczne podawanie G CSF/GM CSF w celu umożliwienia terminowego stosowania kolejnych kursów chemioterapii; lecznicze podawanie G CSF/GM CSF jest wskazane w razie przedłużającej się granulocytopenii do uzyskania granulocytozy przekraczającej 1 G/l przez 2 kolejne dni. Postać G CSF o przedłużonym działaniu ułatwia takie leczenie. Profilaktyka zmian w ośrodkowym układzie nerwowym Obejmuje ona zastosowanie MTX z prednizolonem lub deksametazonu i Ara C (łącznie z indukcją 6 8 iniekcji), a także napromienianie ośrodkowego układu nerwowego (18 Gy). Leczenie poremisyjne (podtrzymujące) W grupie standardowego ryzyka można stosować leczenie podtrzymujące przez 2 lata: 6 MP codziennie, MTX raz w tygodniu (czasem trzeba dostosować dawki do leukocytozy); co 6 tygodni: antracyklina, winkrystyna i prednizon. W grupie podwyższonego ryzyka, która obejmuje ponad 80% dorosłych pacjentów z ALL, zaleca się przeprowadzenie allogenicznej transplantacji szpiku od zgodnego, w zakresie antygenów HLA, dawcy rodzinnego lub transplantację od dobranego w zakresie HLA dawcy niespokrewnionego; w przypadku braku dawcy pozostaje transplantacja autologicznych komórek krwiotwórczych (doświadczenia ośrodków są różne). U chorych z t(9; 22) i BCR/ABL (bardzo wysokie ryzyko) uzasadnione jest stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej (dasatinib, imatinib) do czasu allogenicznej transplantacji szpiku. Źródło: AW-7; AW-12; AW Skutki następstw choroby lub stanu zdrowia Wg opinii ekspertów Ekspert Stanowisko Przedwczesny zgon Źródło: AW Opis świadczenia opieki zdrowotnej Wpływ świadczenia na stan zdrowia obywateli Wg opinii ekspertów Istotność rozpatrywanej technologii medycznej: Ekspert Źródło: AW-26 Stanowisko Ratująca życie i prowadząca do poprawy stanu zdrowia Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 12/62

13 2.2.2.Opis świadczeń alternatywnych Komparatory wg analizy Przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: Daunorubicyna (na podstawie CHPL produktu leczniczego Cerubidin /Daunorubicin) Grupa farmakoterapeutyczna wg ATC: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące; Cytostatyki; Antybiotyki cytotoksyczne i związki pochodne; Antracykliny i związki pochodne; Daunorubicyna., kod: L 01 DB 02, Mechanizm działania: daunorubicyna ma silne działanie przeciwbiałaczkowe oraz wykazuje także działanie immunosupresyjne. Dokładny mechanizm działania przeciwnowotworowego nie został do końca poznany. Daunorubicyna może wpływać na wiązania wewnątrz DNA poprzez wbudowywanie się pomiędzy pary zasad oraz zahamowanie syntezy DNA i RNA przez zaburzenia w matrycy i przeszkody steryczne. Daunorubicyna jest najbardziej aktywna w fazie S podziału komórkowego, ale nie jest to działanie swoiste dla tej fazy. Oporność krzyżowa komórek nowotworowych została zaobserwowana pomiędzy daunorubicyną i doksorubicyną. Wskazania: indukcja remisji ostrej białaczki szpikowej oraz ostrej białaczki limfocytowej. Stan finansowania: aktualnie w Polsce nie ma zarejestrowanych produktów leczniczych zawierających daunorubicynę. Daunorubicyna jest finansowana przez NFZ we wnioskowanym wskazaniu (ICD-10: C91.0) w ramach umowy leczenie szpitalne chemioterapia (katalog substancji czynnych stosowanych w chemioterapii nowotworów) i dostępna w ramach importu docelowego. Źródło: AW-3; AW Liczebność populacji wnioskowanej Na podstawie danych uzyskanych od Ekspertów Ekspert Źródło: AW-26 Na podstawie danych uzyskanych z NFZ Pacjenci z rozpoznaniem ICD-10 C91.0 leczeni idarubicyną (pozajelitowo) Stanowisko Ostra Białaczka limfoblastyczna u ludzi starszych to ok. 100 nowych zachorowań w ciągu roku (dane z analizy PALG) Liczba pacjentów Źródło: AW Interwencje wnioskowane i komparatory Interwencje Interwencja: Grupa farmakoterapeutyczna (Kod ATC) Mechanizm działania Przeciwwskazania Dawkowanie Zavedos (idarubicyna) Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące; Cytostatyki; Antybiotyki cytotoksyczne i związki pochodne; Antracykliny i związki pochodne; Idarubicyna, (L 01 DB 06) Idarubicyna jest antracykliną wbudowującą się w cząsteczkę DNA, wchodzącą w interakcję z enzymem topoizomerazą II, co powoduje hamowanie syntezy kwasów nukleinowych. Zmiana w pozycji 4 cząsteczki antracykliny nadaje związkowi wysoki poziom lipofilności, a w konsekwencji prowadzi do zwiększenia stopnia jego penetracji do komórki w porównaniu do doksorubicyny i daunorubicyny. Produkt Zavedos jest przeciwwskazany u pacjentów: z nadwrażliwością na idarubicynę lub którykolwiek składnik produktu, inne antracykliny lub antracenodiony; z ciężką niewydolnością wątroby; z ciężką niewydolnością nerek; z ciężką niewydolnością mięśnia sercowego; z niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego; z poważnymi zaburzeniami rytmu serca; z utrzymującą się supresją szpiku kostnego; wcześniej leczonych maksymalną kumulacyjną dawką idarubicyny i (lub) innymi antracyklinami lub antracenodionami ALL: w sytuacji gdy, produkt leczniczy Zavedos jest stosowany w monoterapii w leczeniu ALL, dorośli: 12 mg/m2 na dobę, dożylnie przez 3 dni; dzieci: 10 mg/m2 na dobę, dożylnie, przez 3 dni. Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 13/62

14 Interwencja: Wielkość opakowań Zavedos (idarubicyna) Konieczne jest dostosowanie sugerowanego dawkowania do zaburzeń hematologicznych u danego chorego, a w przypadku leczenia skojarzonego do dawek pozostałych leków cytotoksycznych. Fiolka o pojemności 5 ml (5 mg idarubicyny) oraz 10 ml (10 mg idarubicyny). Źródło: AW-5; AW Zagadnienia rejestracyjne Zavedos (5 mg; 10 mg) Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu w Polsce (5 mg; 10 mg): Data ostatniego przedłużenia pozwolenia (5 mg; 10 mg): , Nr pozwolenia (5 mg; 10 mg): R/2361; R/2362. Źródło: AW-5; AW Wskazania zarejestrowane Polska Zavedos (5 mg; 10 mg), 2008 ostra białaczka nielimfoblastyczna (ANLL ang. acute nonlymphocytic leukemia; określana również, jako ostra białaczka szpikowa AML ang. acute myeloid leukemia). Idarubicyna powoduje remisje zarówno w terapii pierwszego rzutu, jak i u chorych z nawrotami choroby lub nieodpowiadających na terapię; ostra białaczka limfoblastyczna (ALL - ang. acute lymphocytic leukemia) u dorosłych i dzieci, jako lek drugiego rzutu. Źródło: AW-5; AW-6 Idarubicin TEVA (idarubicin hydrochloride) (1mg/ml, roztwór do wstrzykiwań, zarejestrowana w 2010 r.) jest wskazana w: leczeniu ostrej białaczki szpikowej (AML ang. acute myeloid leukemia). Ten rodzaj białaczki nazywano wcześniej ostrą białaczką nielimfoblastyczną (ANLL ang. acute nonlymphocytic leukemia) u osób dorosłych w celu uzyskania remisji u wcześniej nieleczonych pacjentów lub u pacjentów z nawrotem lub oporną postacią białaczki; w leczeniu nawrotów ostrej białaczki limfoblastycznej, jako lek drugiego rzutu u dorosłych i dzieci. Źródło: AW-15 Australia, 2009 Zavedos (idarubicin hydrochloride), roztwór do wstrzykiwań (5 mg/5 ml i 10 mg/10 ml) Zavedos (idarubicin hydrochloride), kapsułki, 5, 10 i 25 mg, butelka Zavedos jest wskazany do stosowania w ostrej białaczce szpikowej (AML ang. acute myeloid leukemia) u dorosłych w indukcji remisji u wcześniej nieleczonych pacjentów lub u pacjentów z nawrotem lub oporną postacią białaczki. Zavedos w kapsułkach jest wskazany zawsze gdy podanie dożylne nie jest uznawane za właściwe. Zavedos może być stosowany w chemioterapii skojarzonej z innymi środkami cytotoksycznymi. Źródło: AW-16 Kanada, 2009 Idarubicyna podawana dożylnie w monoterapii lub w chemioterapii skojarzonej z innymi środkami cytotoksycznymi jest wskazana w: ostrej białaczce nielimfocytowej (ANLL ang. acute non-lymphocytic leukemia) u dorosłych w indukcji remisji terapii pierwszego rzutu lub w indukcji remisji u pacjentów z nawrotem lub oporną postacią białaczki; Ostra białaczka limfocytowa (ALL ang. acute lymphocytic leukemia) jako druga linia leczenia u dorosłych i dzieci. Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 14/62

15 U pacjentów powyżej 60 roku życia, którzy byli w trakcie leczenia indukcyjnego, częściej występowała: zastoinowa niewydolność serca, zaburzenia rytmu, poważny ból w klatce piersiowej, zawał mięśnia sercowego i bezobjawowego spadku LVEF (ang. left ventricular ejection fraction - frakcja wyrzutowa lewej komory) w porównaniu do młodszych osób. Źródło: AW Wskazania, których dotyczy wniosek Leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej. Źródło: AW Wskazania, w których stosowanie technologii jest akceptowalne klinicznie Wg opinii ekspertów: Ekspert Stanowisko Ostra Białaczka limfoblastyczna u ludzi starszych to ok. 100 nowych zachorowań w ciągu roku (dane z analizy PALG) Źródło: AW Dotychczasowe postępowanie administracyjne w Polsce z technologią wnioskowaną AOTM nie jest w posiadaniu takich informacji Komparatory Wg analizy efektywności klinicznej Przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: Daunorubicyna. Szczegółowy opis komparatorów [patrz pkt ] Źródło: AW-8 Wg opinii ekspertów: Ekspert Źródło: AW-26 Stanowisko Schemat EVAP (epirubicyna, winkrystyna, l-asparginaza, prednizon) Interwencje stosowane obecnie w Polsce w danej chorobie, stanie zdrowia lub wskazaniu Wg opinii ekspertów: Ekspert Stanowisko Schemat EVAP opracowany przez PALG stosowany jest od 2007 roku Źródło: AW Interwencje, które zgodnie z aktualną wiedzą medyczną mogą zastąpić wnioskowaną interwencję Wg opinii ekspertów: Ekspert Stanowisko Schemat EVAP Źródło: AW-26 Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 15/62

16 Najtańsza interwencja stosowana w danej chorobie, stanie zdrowia lub wskazaniu w Polsce Wg opinii ekspertów: Ekspert Stanowisko Schemat EVAP Źródło: AW Najskuteczniejsza interwencja stosowana w danej chorobie, stanie zdrowia lub wskazaniu w Polsce Wg opinii ekspertów: Ekspert Stanowisko Schemat EVAP Źródło: AW Interwencja rekomendowana w wytycznych postępowania klinicznego w danej chorobie, stanie zdrowia lub wskazaniu w Polsce Wg opinii ekspertów: Ekspert Stanowisko Schemat EVAP Źródło: AW Interwencje podlegające wcześniej ocenie w Agencji, które wiążą się merytorycznie z dokonywaną oceną Stanowiska Rady Konsultacyjnej i rekomendacje Prezesa Agencji w rozpatrywanym problemie zdrowotnym: Data i nr stanowiska/rekomendacji Stanowisko nr 13/04/2009 z dnia 16 lutego 2009 r. Stanowisko nr 41/12/2009 z dnia 8 czerwca 2009 r. Stanowisko nr 10/2011 z dnia 28 lutego 2011 r. Źródło: AW-27, AW-28, AW-29 Produkt leczniczy Atriance (nelarabina) Evoltra (klofarabina) Glivec (imatynib) Rekomendacja i uzasadnienie Rada Konsultacyjna rekomenduje finansowanie ze środków publicznych nelarabiny (Atriance ) w leczeniu pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną T-komórkową (T-ALL) i chłoniakiem limfoblastycznym T-komórkowym, po niepowodzeniu dwóch obowiązujących schematów leczenia, kwalifikujących się do przeszczepu szpiku kostnego, w ramach terapeutycznego programu zdrowotnego Narodowego Funduszu Zdrowia, pod warunkiem uzyskania kosztu terapii zbliżonego do poziomu efektywności kosztowej, zalecanego przez WHO. Rada Konsultacyjna rekomenduje niefinansowanie ze środków publicznych klofarabiny (Evoltra ) w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej, w ramach katalogu substancji czynnych stosowanych w chemioterapii nowotworów. Rada Konsultacyjna uważa za zasadne pozostawienie dotychczasowego sposobu finansowania świadczenia gwarantowanego (rozumianego jako wchodzące w skład programu terapeutycznego chemioterapii niestandardowej) Leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej z chromosomem Filadelfia (ALL Ph+) przy wykorzystaniu produktu leczniczego Glivec (imatynib). Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 16/62

17 3. Opinie ekspertów Ekspert Stanowisko Schemat indukujący remisję białaczki z idarubicyną został w br. zarekomendowany przez PALG u chorych w starszym wieku. Schemat ten opracowany został przez European Leukemia Net i uwzględnia antracyklinę (idarubicynę) o najmniejszym działaniu kardiotoksycznym. Idarubicyna jest lekiem nowej generacji wykazującym mniejsze działanie kardiotoksyczne dlatego uważa się, że jej stosowanie u chorych w starszym wieku wiąże się z najmniejszym ryzykiem uszkodzenia mięśnia sercowego. Źródło: AW-26 Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 17/62

18 4. Rekomendacje dotyczące technologii wnioskowanej 4.1. Rekomendacje kliniczne Polska PUO Polska Unia Onkologii, 2009 A. Dorośli: Leczenie ALL jest oparte na intensywnej polichemioterapii. Ogólną zasadą jest dążenie do przestrzegania przewidzianych programem dawek cytostatyków, a także terminów stosowania kolejnych kursów terapii. Odstępstwa od protokołu zwiększają ryzyko nieuzyskania remisji oraz nawrotu choroby. Leczenie składa się z następujących etapów: z indukcji, leczenia konsolidującego, leczenia poremisyjnego oraz leczenia wspomagającego. W grupie podwyższonego ryzyka, która obejmuje ponad 80% dorosłych pacjentów z ALL, zaleca się przeprowadzenie allogenicznej transplantacji szpiku od zgodnego, w zakresie antygenów HLA, dawcy rodzinnego lub transplantację od dobranego w zakresie HLA dawcy niespokrewnionego; w przypadku braku dawcy pozostaje transplantacja autologicznych komórek krwiotwórczych (doświadczenia ośrodków są różne). Leczenie indukujące remisję: Czterotygodniowy blok indukujący remisję obejmuje terapię z użyciem winkrystyny, antracykliny, glikokortykosteroidów i L asparaginazy w formie natywnej lub sprzężonej z glikolem polietylenowym (np. program PALG ). W przypadku braku remisji po pierwszym leczeniu indukującym stosuje się leczenie drugiej linii, na przykład FLAM (fludarabina, mitoksantron, arabinozyd cytozyny). Protokół dotyczący leczenia ALL w razie oporności lub wczesnych nawrotów (FLAM) funkcjonuje w ramach Programu Polskiej Grupy ds. Leczenia Białaczek u Dorosłych (PALG). Leczenie poremisyjne: w grupie standardowego ryzyka można stosować leczenie podtrzymujące przez 2 lata: 6 merkaptopuryna codziennie, metotreksat raz w tygodniu (czasem należy dostosować dawki w zależności od leukocytozy); co 6 tygodni: antracyklina, winkrystyna i prednizon. Źródło: AW-12 B. Dzieci: W skład wszystkich nowoczesnych protokołów leczenia wchodzą następujące fazy: indukcja, wczesna konsolidacja, późna intensyfikacja remisji, postępowanie zapobiegające rozwojowi białaczki ośrodkowego układu nerwowego i postępowanie podtrzymujące remisję. Leczenie ALL jest odmienne w grupach mniejszego i większego ryzyka. Leczenie indukujące remisję oraz konsolidacyjne Obecnie w Polsce w ramach Polskiej Grupy Pediatrycznej ds. Leczenia Białaczek i Chłoniaków u pacjentów nowozdiagnozowanych stosuje się program leczenia ALL IC BFM 2002 oparty na strategii BFM. Zastosowane bloki chemioterapii różnią się w zależności od tego, do której grupy ryzyka przypisano pacjenta. W leczeniu indukcyjnym zastosowany protokół I który zawiera w schemacie daunorubicynę. W terapii reindukcji mają zastosowanie alternatywnie protokół II lub III, które zawierają w schemacie doksyrubicynę, W fazie konsolidacji zastosowany blok HR-2 także zawierają daunorubicynę, stosowany jest wyłącznie w leczeniu pacjentów z grupy wysokiego ryzyka. Źródło: AW-18 Leczenie nawrotowej ostrej białaczki limfoblastycznej W tej sytuacji stosuje się protokół stosowany w większości krajów europejskich tj. BFM ALL REZ Na podstawie jego zaleceń chorzy z pierwszym nawrotem ostrej białaczki limfoblastycznej są kwalifikowani do jednej z czterech grup ryzyka (S1-S4). Wyłącznie w fazie konsolidacji we wszystkich czterech grupach ryzyka stosuje się blok R2 zawierający w schemacie daunorubicynę. Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 18/62

19 Brak odpowiedzi na leczenie stwierdza się u pacjentów, u których na początku 5 bloku (2 blok R2) nie uzyskano pełnej remisji. W takim przypadku można podjąć próbę zastosowania terapii ratującej w postaci protokołu IDA FLAG. Źródło: AW-19 Polska Grupa ds. Leczenia Białaczek u Dorosłych (PALG), 2010 Chorzy powyżej 55 r.ż. W przypadku leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej z chromosomem Filadelfia schemat leczenia różni się zasadniczo od tego stosowanego u chorych, u których nie wykryto obecności tego chromosomu. U chorych, u których nie stwierdzono obecności chromosomu Filadelfia w ramach leczenia pierwszego rzutu zastosowanie znajduje schemat chemioterapeutyczny zawierający idarubicynę. Druga linia leczenia w tej grupie chorych to leczenie paliatywne. Źródło: AW-7 Stany Zjednoczone National Cancer Institute (NCI), 2010 A. Dorośli: 1. Chorzy wcześniej nieleczeni Zalecenia leczenia ALL wskazują, że większość obecnie stosowanych protokołów indukcji ALL obejmuje zastosowanie m.in. prednizonu, winkrystyny i antracyklin, w schematach stosuje się także asparaginazę lub cyklofosfamid. Terapie to zapewniają całkowitą odpowiedź na poziomie 60-90%. 2. Chorzy z nawrotową ostrą białaczką limfoblastyczną U chorych z ostrą białaczką limfoblastyczną, u których doszło do nawrotu choroby po leczeniu chemioterapią i leczeniu podtrzymującym, należy rozważyć reindukcję wraz z allogenicznym przeszczepem szpiku kostnego. Chorzy, u których nie ma zgodności w zakresie antygenów HLA są odpowiednimi kandydatami do wzięcia udziału w badaniach klinicznych obejmujących autotransplantacje, immunomodulacje oraz innowacyjne chemioterapeutyki lub leki biologiczne. Niskie dawki radioterapii powinny zostać rozważone, jako leczenie paliatywne u chorych ze stwierdzonymi nawrotami z lub bez zmian poza centralnym układem nerwowym. Źródło:AW-40; AW-41 ( B. Dzieci: 1. Leczenie indukujące remisję u nowozdiagnozowanych chorych U chorych z grupy wysokiego ryzyka stosuje się intensywniejszą terapię (cztery lub pięć leków), która może przynieść poprawę wskaźnika przeżycia wolnego od zdarzeń. Terapia indukcyjna u tych chorych zazwyczaj składa się ze schematów zawierających: anatracykliny (np. daunorubicyna) w połączeniu z winkrystyną, prednizonem/deksametazonem oraz L-asparginazą. Dla chorych z grup o standardowym lub niskim ryzyku terapia składająca się z czterech leków nie jest konieczna, pod warunkiem zastosowania odpowiednich terapii postindukcyjnych (terapia konsolidacyjna i podtrzymująca). Terapia indukcyjna w grupie chorych wysokiego ryzyka jest również bardziej intensywna w porównaniu do schematów terapeutycznych w grupie standardowego ryzyka i zazwyczaj składa się z wyższych skumulowanych dawek wielu leków, zawierających antracykliny i/lub preparaty alkilujące. 2. Leczenie nawrotowej ostrej białaczki limfoblastycznej U chorych z B-komórkową ALL wcześniejszy nawrót choroby jest gorszym czynnikiem prognostycznym niż nawrót późniejszy, jak również wznowy szpikowe rokują gorzej niż izolowane wznowy pozaszpikowe. Początkowe leczenie wznowy szpikowej ALL składa się z terapii indukcyjnej do osiągnięcia drugiej remisji całkowitej i składa się z czterech leków (jest to terapia podobna do tej podawanej chorym z nowozdiagnozowaną ALL o wysokim ryzyku) lub alternatywnego schematu leczenia składającego się Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 19/62

20 z wysokich dawek metotreksatu oraz wysokich dawek cytarabiny. W leczeniu chorych z licznymi nawrotami oraz oporną na leczenie ALL stosuje się schematy zawierające inne kombinacje leków (np. klofarabina, cyklofosfamid i etopozyd). Leczenie wznowy pozaszpikowej. Standardowym podejściem w leczeniu wznowy w jądrach jest zastosowanie chemioterapii połączonej z radioterapią. W leczeniu wznowy w OUN zastosowanie ma agresywna terapia systemowa i dooponowa terapia z radioterapią głowy lub na oś mózgowordzeniową (szczególnie u chorych, u których nie zastosowano radioterapii w trakcie trwania pierwszej remisji). Źródło: AW-42 ( Rekomendacje dotyczące finansowania ze środków publicznych Francja Haute Autorité de Santé (HAS), 2006 Produkt leczniczy Zavedos (idarubicin hydrochloride) w dawkach 5 mg, 10 mg, 25 mg w postaci kapsułek został wpisany na listę leków refundowanych (poziom refundacji: 100%) i finansowany ze środków ubezpieczenia zdrowotnego (już nie tylko wyłącznie do stosowania w szpitalu) we wskazaniu: ostra białaczka szpikowa bez hiperleukocytozy, identyfikowana zgodnie z klasyfikacją FAB, z wyłączeniem AML3, u pacjentów powyżej 60 roku życia oraz w następujących przypadkach gdy: - istnieją przeciwwskazania do chemioterapii dożylnej i/lub długi pobyt w szpitalu, - ryzyko związane z występowaniem przedłużonej aplazji jest większe niż potencjalne korzyści. Żródło: AW-20 Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 20/62

21 5. Finansowanie ze środków publicznych 5.1. Aktualny stan finansowania ze środków publicznych w Polsce Substancja czynna idarubicyna (proszek do roztworu do iniekcji) jest aktualnie finansowana ze środków publicznych w Polsce w ramach katalogu substancji czynnych stosowanych w chemioterapii nowotworów NFZ w ramach umowy leczenie szpitalne w zakresie chemioterapia, umowa ta jest realizowana w trybie ambulatoryjnym, hospitalizacji oraz hospitalizacji jednodniowej. Lp Kod substancji czynnej CH Nazwa substancji czynnej droga podania wielkość Jednostka Wycena punktowa 2010 jednostki leku [pkt.] Maksymalna dawka dzienna zaakceptowana przez Konsultantów Krajowych Idarubicin inj za 1 mg 9, mg/m 2 Żródło: AW-13 Tabela. Rozpoznania wg ICD-10 dotyczące stosowania substancji czynnej idarubicyna w chemioterapii nowotworów Nazwa substancji czynnej Idarubicin Kod ICD-10 C47 Nazwa ICD-10 Nowotwory złośliwe nerwów obwodowych i autonomicznego układu nerwowego C47.0 Nerwy obwodowe głowy, twarzy i szyi C47.1 Nerwy obwodowe kończyny górnej łącznie z barkiem C47.2 Nerwy obwodowe kończyny dolnej łącznie z biodrem C47.3 Nerwy obwodowe klatki piersiowej C47.4 Nerwy obwodowe brzucha C47.5 Nerwy obwodowe miednicy C47.6 Nerwy obwodowe tułowia, nieokreślone C47.8 Zmiana przekraczająca granice nerwów obwodowych i autonomicznego układu nerwowego C47.9 Nerwy obwodowe i autonomiczny układ nerwowy, nieokreślone C48 Nowotwór złośliwy przestrzeni zaotrzewnowej i otrzewnej C48.0 Przestrzeń zaotrzewnowa C48.1 Określona część otrzewnej C48.2 Otrzewna, nieokreślona C48.8 Zmiana przekraczająca granice przestrzeni zaotrzewnowej i otrzewnej C49 Nowotwory złośliwe tkanki łącznej i innych tkanek miękkich C49.0 Tkanka łączna i inne tkanki miękkie głowy, twarzy i szyi C49.1 Tkanka łączna i tkanka miękka kończyny górnej łącznie z barkiem C49.2 Tkanka łączna i tkanka miękka kończyny dolnej łącznie z biodrem C49.3 Tkanka łączna i tkanka miękka klatki piersiowej C49.4 Tkanka łączna i tkanka miękka brzucha C49.5 Tkanka łączna i tkanka miękka miednicy C49.6 Tkanka łączna i tkanka miękka tułowia, nieokreślona C49.8 Zmiana przekraczająca granice tkanki łącznej i tkanki miękkiej C49.9 Tkanka łączna i tkanka miękka, nieokreślone C74 Nowotwór złośliwy nadnerczy C74.0 Kora nadnerczy Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 21/62

22 Nazwa substancji czynnej Kod ICD-10 Nazwa ICD-10 C74.1 Rdzeń nadnerczy C74.9 Nadnercze, nieokreślone C76 Nowotwór złośliwy umiejscowień innych i niedokładnie określonych C76.0 Głowa, twarz i szyja C76.1 Klatka piersiowa C76.2 Brzuch C76.3 Miednica C76.4 Kończyna górna C76.5 Kończyna dolna C76.7 Inne niedokładnie określone umiejscowienie C76.8 Zmiana przekraczająca granice innych i niedokładnie określonych umiejscowień C85 Inne i nieokreślone postacie chłoniaków nieziarniczych C85.0 Mięsak limfatyczny C85.1 Chłoniak z komórek b, nieokreślony C85.7 Inne określone postacie chłoniaka nieziarniczego C85.9 Chłoniak nieziarniczy, nieokreślony C91 Białaczka limfatyczna C91.0 Ostra białaczka limfoblastyczna C91.1 Przewlekła białaczka limfocytowa C91.2 Podostra białaczka limfocytowa C91.3 Białaczka prolimfocytarna C91.4 Białaczka włochatokomórkowa (hairy-cell) C91.5 Białaczka dorosłych z komórek t C91.7 Inna białaczka limfatyczna C91.9 Białaczka limfatyczna, nieokreślona C92 Białaczka szpikowa C92.0 Ostra białaczka szpikowa C92.1 Przewlekła białaczka szpikowa C92.2 Podostra białaczka szpikowa C92.3 Mięsak szpikowy C92.4 Ostra białaczka promielocytowa C92.5 Ostra białaczka szpikowo-monocytowa C92.7 Inna białaczka szpikowa C92.9 Białaczka szpikowa, nieokreślona C93 Białaczka monocytowa C93.0 Ostra białaczka monocytowa C93.1 Przewlekła białaczka monocytowa C93.2 Podostra białaczka monocytowa C93.7 Inna białaczka monocytowa C93.9 Białaczka monocytowa, nieokreślona C94 Inne białaczki określonego rodzaju C94.0 Ostra czerwienica i białaczka erytroblastyczna(erytroleukemia) C94.1 Przewlekła czerwienica C94.2 Ostra białaczka megakarioblastyczna C94.3 Białaczka z komórek tucznych Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej 22/62