Ibandronian nowa opcja leczenia osteoporozy
|
|
- Patrycja Janiszewska
- 9 lat temu
- Przeglądów:
Transkrypt
1 Ibandronian nowa opcja leczenia osteoporozy Ibandronate: a new option in osteoporosis treatment Ewa Sewerynek 1,2 1Zakład Metabolizmu Kostnego, Poradnia Leczenia Osteoporozy Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego Nr 2 Uniwersytetu Medycznego w Łodzi im. WAM; kierownik Zakładu: prof. dr hab. med. Ewa Sewerynek 2Katedra Endokrynologii i Chorób Metabolicznych Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi; kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Andrzej Lewiński Przegląd Menopauzalny 2006; 4: Streszczenie Osteoporoza jest systemową chorobą układu kostnego, charakteryzującą się obniżeniem wytrzymałości kości, co w konsekwencji prowadzi do zwiększonego ryzyka złamań. Wytrzymałość kości jest składową gęstości mineralnej kości i jakości tkanki kostnej. Osteoporoza jest chorobą przewlekłą, wymagającą systematycznego i częstokroć wieloletniego leczenia. Istnieje kilka możliwych sposobów prewencji i terapii osteoporozy. Poza leczeniem farmakologicznym istotną rolę odgrywa odpowiednia dieta, zmiana stylu życia oraz aktywność fizyczna. Lekami najczęściej stosowanymi w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej są bisfosfoniany. Poprawiają gęstość mineralną kości i mikroarchitekturę tkanki kostnej oraz zmniejszają ryzyko złamań. Mimo wprowadzania nowych metod terapeutycznych, wciąż stanowią one podstawową grupę leków, a w celu poprawy komfortu przyjmowania i zmniejszenia objawów niepożądanych, badania ostatnich lat prowadzą przede wszystkim do redukcji częstości oraz zmiany sposobu ich podawania. Stosowanie preparatu ibandronian raz w miesiącu zmniejszyło liczbę powikłań ze strony przewodu pokarmowego oraz poprawiło tolerancję leku. Wdrożenie nowej formy terapii w postaci dożylnej może pozwolić na wyeliminowanie wielu objawów niepożądanych i poprawę stopnia przestrzegania zasad leczenia przewlekłego. Słowa kluczowe: ibandronian, gęstość mineralna kości, ryzyko złamań, ból, osteoporoza, przestrzeganie zasad terapii Summary Osteoporosis is a highly prevalent skeletal disorder characterized by compromised bone strength predisposing individuals to an increased risk of fractures. Bone strength results from the combination of bone mineral density and bone tissue quality. Osteoporosis is a disease requiring systematic therapy, often over many years. There are several possible ways of prevention and therapy of osteoporosis. Beside pharmacological treatment, proper diet, lifestyle changes and physical activity play important roles as well. Biphosphonates are the drugs most often used in the therapy of osteoporosis. They improve bone mineral density and bone tissue microarchitecture, as well as reducing the risk of fractures. Despite the implementation of new therapeutic methods, they remain the basic group of drugs, while in order to improve comfort of use and reduce side effects the research of recent years attempts, first of all, to reduce the frequency and change the way of their administration. The use of ibandronate preparation once a month reduces the number of side effects of the gastrointestinal tract and improves tolerance to the drug. Administration of this new therapy in intravenous form allows for elimination of many adverse events, while improving the compliance of chronic treatment. Key words: ibandronate, bone mineral density, risk of fracture, pain, osteoporosis, compliance Adres do korespondencji: prof. dr hab. med. Ewa Sewerynek, Zakład Metabolizmu Kostnego Katedry Endokrynologii Ogólnej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, ul. Sterlinga 5, Łódź, tel./faks , ewa.sewerynek@wp.pl 231
2 Osteoporoza jest systemową chorobą układu kostnego, charakteryzującą się obniżeniem wytrzymałości kości, co w konsekwencji prowadzi do zwiększonego ryzyka złamań. Wytrzymałość kości jest składową gęstości mineralnej kości i jakości tkanki kostnej. Wykazano, iż przeszło połowa ubytku masy kostnej u kobiet związana jest z menopauzą i w tym okresie obserwowane jest największe nasilenie ubytku gęstości mineralnej kości (BMD). Obserwowane systematyczne wydłużanie życia populacji powoduje wzrost liczby kobiet powyżej 65. roku życia. Wykazano, iż na osteoporozę choruje obecnie powyżej 30% kobiet po menopauzie. Problem osteoporozy dotyczy także mężczyzn. Według kryteriów WHO, osteoporoza to niska gęstość mineralna kości odpowiadająca w badaniu densytometrycznym T-score równemu lub mniejszemu od -2,5 SD w porównaniu do szczytowej masy kostnej. Mimo iż ryzyko złamań wzrasta z ubytkiem masy kostnej najwięcej złamań występuje przy T-score odpowiadającej densytometrycznym kryteriom osteopenii (1,0<T-score <-2,5). Skłania to do wczesnego wdrożenia postępowania, mającego na celu poprawę BMD poprzez prewencję pierwotną i wtórną. Złamania są niezależnym czynnikiem ryzyka osteoporozy i następnych złamań. Stwierdzono, iż 20% pacjentów po złamaniu kręgu może doznać kolejnego złamania w ciągu roku. Ryzyko kolejnych złamań zarówno kręgosłupa, jak i szyjki kości udowej wzrasta w tej grupie w porównaniu do populacji pacjentów bez złamania. Złamania kręgów lub szyjki kości udowej mogą sprzyjać wzrostowi śmiertelności oraz kosztów opieki i leczenia. Wykazano, iż kobiety z powodu osteoporozy przebywają więcej dni w szpitalu w ciągu roku w porównaniu do hospitalizacji z powodu, np. zawału mięśnia sercowego, raka piersi czy obturacyjnej choroby płuc. Osteoporoza jest chorobą przewlekłą, wymagającą systematycznego i wieloletniego leczenia, czasami do końca życia. Istnieje kilka możliwych sposobów prewencji i terapii osteoporozy [1]. Warto podkreślić, iż poza leczeniem farmakologicznych, istotną rolę przypisuje się odpowiedniej diecie, zmianie stylu życia oraz aktywności fizycznej. Wykazano, iż ćwiczenia z obciążeniem odgrywają istotną rolę w prewencji ubytku masy kostnej oraz zmniejszają ryzyko złamań. W leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej lekami pierwszej linii są bisfosfoniany. Mimo wprowadzania nowych metod terapeutycznych wciąż stanowią one podstawową grupę leków, a badania ostatnich lat prowadzą przede wszystkim do redukcji częstości ich podawania (co tydzień, co miesiąc itd.) oraz zmiany sposobu ich przyjmowania (z doustnej na dożylną). Ta ostatnia forma powinna być stosowana zwłaszcza u pacjentów z przeciwwskazaniami do terapii doustnej w celu eliminacji powikłań ze strony przewodu pokarmowego [2 7]. Mechanizm dzia³ania bisfosfonianów Bisfosfoniany (syntetyczne analogi pirofosforanów) działają silnie antyresorpcyjnie, poprzez hamowanie aktywności osteoklastów i indukcję apoptozy tych komórek oraz pośrednio wskutek hamowania aktywności osteoblastów. Wykorzystywane są w leczeniu wielu chorób, w tym osteoporozy pierwotnej i wielu form osteoporozy wtórnej, choroby Pageta, hiperkalcemii w przebiegu chorób nowotworowych, przerzutów nowotworowych do kości, chorób szpiku kostnego, np. szpiczaka mnogiego. Obecnie w terapii osteoporozy stosowane są zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn 3 generacje bisfosfonianów o coraz silniejszym działaniu antyresorpcyjnym. Bisfosfoniany wiążą się z wapniem hydroksyapatytu poprzez grupę fosforanową. Obecnie proponowane są 2 mechanizmy molekularne, odpowiedzialne za działanie bisfosfonianów na osteoklasty. Efekt działania tych leków zależy od rodzaju i położenia łańcucha bocznego. Ibandronian, należący do III generacji, siłę działania antyresorpcyjnego zawdzięcza obecności trzeciorzędowej grupy azotowej przy łańcuchu R2 oraz grupie hydroksylowej przy łańcuchu R1 [8]. Ta konfiguracja warunkuje silną zdolność ibandronianu do wiązania z hydroksyapatytem, co powoduje, iż jego potencjał antyresorpcyjny jest krotnie silniejszy od alendronianu. Wyniki prac przedklinicznych oraz liczne wieloośrodkowe badania kliniczne sugerują, iż dawka kumulacyjna bisfosfonianu może decydować o skuteczności jego działania [9 10]. Bisfosfoniany, które nie zawierają grupy aminowej (etidronian, tiludronian, klodronian) są metabolizowane przez osteoklasty i makrofagi do toksycznej formy analogu ATP, zawierającej metylen [11]. Z kolei bisfosfoniany, które zawierają grupę aminową (aminobisfosfoniany: alendronian, ibandronian, pamidronian, rizedronian, zolendronian) redukują funkcję osteoklastów wskutek hamowania pirofosfatazy farnezylu, enzymu biorącego udział w syntezie cholesterolu [8]. Zmniejszenie syntezy dwufosforanu farnezylu i dwufosforanu geranylogeranylu ogranicza prenylację małych białek zawierających GTP, modyfikując w ten sposób działanie osteoklastów. Preparaty tej grupy hamują gromadzenie osteoklastów, ich przyleganie, skracają długość życia poprzez aktywację kaskady proapoptotycznej oraz bezpośrednio ograniczają aktywność tych komórek [12]. Warto podkreślić, iż obecny w tej grupie ibandronian hamuje ponadto syntezę skwalenu, a w hodowli komórek osteocytów i osteoklastów mysich przeciwdziała indukcji apoptozy [13]. Wp³yw bisfosfonianów na gêstoœæ mineraln¹ koœci i zmniejszenie ryzyka z³amañ Mechanizm przeciwzłamaniowego działania bisfosfonianów jest złożony. Wykazano, iż bisfosfoniany zwiększają gęstość mineralną kości i redukują ryzyko złamań 232
3 kręgowych i pozakręgowych [14 17]. Ponadto poprawiają jakość kości i jej mikroarchitekturę oraz działają przeciwbólowo [8]. Najczęściej stosowanym oraz najlepiej przebadanym bisfosfonianem jest alendronian, obecnie stosowany w dawce 70 mg raz w tygodniu lub rzadziej w dawce 10 mg codziennie. W profilaktyce ubytku masy kostnej stosowane są 2-krotnie niższe dawki. Wykazano, iż alendronian zwiększa BMD i zmniejsza obrót kostny zależnie od dawki [14,18 19]. Dawka 10 mg dziennie w ciągu 2 lat stosowania zwiększa BMD w kręgosłupie o 8,6%, natomiast w szyjce kości udowej o 6,5%. Z kolei w badaniu prospektywnym u 2027 kobiet z wcześniej istniejącymi złamaniami, po 3 latach leczenia wykazano zmniejszenie ryzyka złamań kręgowych, szyjki kości udowej i przedramienia o ok. 50% [20]. Z kolei u kobiet bez wcześniejszych złamań kręgosłupa, lecz z niską gęstością mineralną kości stosowanie alendronianu przez 4 lata zmniejszyło ryzyko złamań o 44% [21]. Stwierdzono, iż u kobiet w grupie z T-score<-2,5 ryzyko złamań osteoporotycznych ulega zmniejszeniu o 36%, czego nie obserwowano dla T-score>-2,5 [22]. W innym badaniu wykazano, iż po roku leczenia dochodzi do znamiennego spadku ryzyka złamań pozakręgowych u kobiet z niskim BMD (T- -score<-2) [15]. Redukcję ryzyka złamań kręgowych zaobserwowano już w pierwszym roku leczenia, natomiast redukcję ryzyka złamań kości udowej w ciągu 18 mies. leczenia [16]. W przypadku protekcyjnej dawki alendronianu 5 mg na dobę podawanej przez 4 lata u kobiet w wieku pomenopauzalnym nie stwierdzono zmniejszenia ryzyka złamań mimo poprawy BMD [23 24]. Alendronian zastosowany w dawce 10 mg na dobę u mężczyzn z niskim BMD (T-score<-2) zmniejszył ryzyko złamań kręgowych i zwiększył gęstość mineralną w tym odcinku układu kostnego [25]. Korzystny efekt leczenia stwierdzono zarówno u mężczyzn z hipogonadyzmem, jak i u mężczyzn bez deficytu androgenów. Poprawę metabolizmu kostnego obserwowano także u pacjentów leczonych steroidami. Adachi i wsp. [26] wykazali, iż zarówno u mężczyzn, jak i kobiet leczonych przewlekle steroidami alendronian w dawce 5 lub 10 mg na dobę chronił przed utratą masy kostnej i redukował ryzyko złamań kręgosłupa. U 231 kobiet w wieku pomenopauzalnym wykazano, iż alendronian stosowany w dawce 5, 10 i 20 mg na dobę po 2 i 3 latach leczenia poprawiał jakość kości i wpływał na stopień remodelowania [27]. Podobny efekt wywarty na obrót kostny stwierdzono u pacjentów z osteoporozą posteroidową po roku leczenia [28]. Regularne przyjmowanie aminobisfosfonianów, mimo korzystnego efektu działania, u niektórych pacjentów inicjuje objawy niepożądane [29]. Ponadto preparaty podawane doustnie charakteryzują się małą biodostępnością, dodatkowo redukowaną przez posiłek czy napoje inne niż woda. W celu unikania objawów niepożądanych wprowadza się nowe formy leku o silniejszym działaniu lub rzadszym sposobie stosowania. Wykazano, iż alendronian w dawce 70 mg podawany raz w tygodniu zwiększa gęstość mineralną kości porównywalnie z formą terapii codziennej [30], a jego rzadsze podawanie wiąże się z redukcją objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego [31]. Podobnie stwierdzono, iż ibandronian podawany raz w miesiącu (100, 150 mg co miesiąc) jest co najmniej tak efektywny, jak jego postać codzienna (2,5 mg/dobę), a zakres tolerancji jest większy przy rzadziej stosowanej terapii [32]. Wspomniany powyżej ibandronian należy do bisfosfonianów trzeciej najnowszej generacji. Wykazuje on co najmniej 10 razy silniejsze działanie antyresorpcyjne w porównaniu do alendronianu. Zarówno prace przedkliniczne, jak i kliniczne potwierdziły jego duży potencjał w przeciwdziałaniu osteoporozie pomenopauzalnej [9, 33 36] (tab. I). Podawany doustnie w dawce 2,5 mg dziennie lub 20 mg co 2. dzień (12 dawek powtarzanych co 3 mies.) zwiększa BMD w kręgosłupie i szyjce kości udowej oraz redukuje ryzyko złamań [37 38]. Także w postaci szybkich iniekcji dożylnych 2 mg co 3 mies. zwiększa BMD w kręgosłupie [39]. W trakcie stosowania formy parenteralnej, markery obrotu kostnego szybko obniżały się, ale wracały do podstawowych wartości przed kolejnym podaniem. W obserwacji 3-letniej zauważono redukcję nowych złamań kręgów, ale nieznamienną statystycznie, prawdopodobnie ze względu na zbyt niską dawkę leku [40]. Skuteczność ibandronianu została potwierdzona także w innych dużych badaniach klinicznych II fazy: BONE i MOBILE [3, 32, 41 42]. W badaniu pilotażowym 3-miesięcznym MOPS (Monthly Oral Pilot Study) zastosowano ibandronian doustnie w dawce 50, 100 i 150 mg co miesiąc [43]. Wykazano, iż dawka 100 i 150 mg co miesiąc jest skuteczna w redukcji obrotu kostnego i dobrze tolerowana. BONE (Oral ibandronate Osteoporosis vertebral fracture trial in North America and Europe) było 3-letnim randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem, przeprowadzonym w Europie (73 ośrodki) i Ameryce Północnej, w celu oceny skuteczności ibandronianu w zapobieganiu złamaniom [41]. Do badania włączono 2946 kobiet w średnim wieku 69 lat, co najmniej 5 lat po menopauzie, które w badaniu densytometrycznym miały T score <-2,0 do -5,0 oraz złamania kręgów (co najmniej jedno w odcinku lędźwiowym L 1-4 lub 1 4 złamań kręgowych w odcinku Th 4 -L 4 ). Pacjentki otrzymywały doustnie ibandronian w dawce 2,5 mg codziennie (n=977) lub 20 mg co 2. dzień, w sumie 12 dawek co 3 mies. (n=977) oraz placebo (n=975). Po 3 latach obserwacji stwierdzono wzrost BMD kręgosłupa o 6,5% i o 2,8% w szyjce kości udowej. Wykazano znamienne obniżenie stężenia markerów obrotu kostnego: C-telopeptydu łańcucha alfa kolagen typu I (CTX) o 65,3%, a osteokalcyny o 35,8%. Ponadto, stwierdzono zmniejszenie ryzyka złamania kręgów o 62%, a złamań pozakręgowych o 69%. MOBILE (Monthly Oral ibandronate in LadiEs) było randomizowanym, 2-letnim badaniem, z podwójnie śle- 233
4 Tab. I. Tabela obrazująca najważniejsze badania dotyczące ibandronianu Efekt kliniczny Referencje Prace przedkliniczne badanie potencjału antyresorpcyjnego u szczurów [33] badanie bezpieczeństwa stosowania dużych dawek przez długi okres u szczurów [34] porównano dzienną i przerywaną terapię ibandronianem [9] padano skuteczność i jakość kości u małp po leczeniu ibandronianem [35, 36] Prace kliniczne II fazy poszukiwanie optymalnej doustnej dawki do terapii codziennej [37] badania efektywności optymalnej dawki dziennej [71] skuteczność i bezpieczeństwo preparatu podawanego co tydzień [72] porównanie skuteczności dziennej i cotygodniowej dawki [73] porównanie skuteczności i bezpieczeństwa dziennej i przerywanej formy terapii u kobiet po menopauzie [38] badanie BONE ocena efektu przeciwzłamaniowego i tolerancji dziennej i przerywanej terapii u kobiet z osteoporozą pomenopauzalną [3] badanie MOPS pilotażowe badanie skuteczności i bezpieczeństwa leczenia preparatem podawanym co miesiąc [43] Badania III fazy badanie MOBILE porównanie skuteczności i bezpieczeństwa dziennej i comiesięcznej formy terapii u kobiet po menopauzie [32, 42] badanie DIVA ocena skuteczności i tolerancji ibandronianu podawanego dożylnie w terapii przerywanej Emkey i wsp. w opracowaniu badanie BALTO I i II porównanie preferencji comiesięcznej formy terapii ibandronianem z cotygodniowym [4] leczeniem alendronianem Hadji i wsp., w opracowaniu badanie MOTION porównanie skuteczności comiesięcznej formy terapii ibandronianem z cotygodniowym leczeniem alendronianem Cosman i wsp., w opracowaniu pą próbą, porównującym efektywność podawanego doustnie ibandronianu w różnych dawkach (2,5 mg/dobę, mg przez 2 kolejne dni co miesiąc, 100 mg co miesiąc lub 150 mg co miesiąc) w grupie kobiet z osteoporozą pomenopauzalną [32]. Po roku leczenia w grupie 1609 pacjentek stwierdzono przyrost BMD w kręgosłupie odpowiednio o 3,9, 4,3, 4,1 i 4,9%. Najlepszy efekt był obserwowany po dawce 150 mg; procentowy przyrost w stosunku do dawki 2,5 mg wynosił w kręgosłupie ok. 6%, w szyjce kości udowej o 3%. Znalazło to potwierdzenie w czasie kontynuacji terapii. Po 2 latach leczenia wykazano zbliżone efekty terapii ibandronianem podawanym raz dziennie (2,5 mg) w porównaniu z podawaniem raz w miesiącu (50 i 50 mg w dwóch kolejnych dniach i 100 mg w jednej dawce) oraz istotnie korzystniejsze efekty przy zastosowaniu dawki 150 mg co miesiąc w zakresie zwiększenia BMD w obrębie kręgosłupa lędźwiowego (wzrost odpowiednio o 5,0, 5,3, 5,6 oraz 6,6%)[42]. Stwierdzono również istotny przyrost BMD w obrębie biodra, szyjki oraz krętarza kości udowej w każdej z grup, z najistotniejszym efektem przy zastosowaniu ibandronianu w dawce 150 mg co miesiąc. U wszystkich pacjentek stwierdzono obniżenie CTX odpowiednio o 56,1, 60,5, 67,7 oraz 61,5%. W przeprowadzonych badaniu odsetek objawów niepożądanych był niewielki ok. 0,5%, a ok. 80% pacjentek w każdej grupie ukończyło badanie po 2 latach. W badaniu BALTO (Bonive Alendronate Trial in Osteoporosis) oceniano preferencje pacjentek do stosowania preparatu raz w tygodniu (alendronian 70) w porównaniu do preparatu ibandronian stosowanego raz w miesiącu (150 mg) [4]. W przeprowadzonej półrocznej obserwacji 66,1% kobiet preferowało comiesięczną formę terapii nad cotygodniową (28,6%); 7,4% kobiet nie dostrzegło różnicy w formie terapii. Potwierdziły to inne badania. Cooper i wsp. [7] ze względu na korzystny efekt 234
5 terapeutyczny, jak również preferencje pacjentów i stopień przestrzegania zaleceń lekarskich stwierdzili, iż pacjentki preferują stosowanie preparatów doustnych ibandronianu raz w miesiącu nad formą terapii codziennej. W celu zredukowania częstości podawania leku próbowano podawać ibandronian w sposób przerywany wg różnych schematów. Wykazano, iż zarówno ibandronian podawany doustnie w dawce 2,5 mg dziennie, jak i podawany w schemacie przerywanym w postaci szybkich iniekcji dożylnych (2 mg i.v. co 2 mies. lub 3 mg i.v. co 3 mies.) hamuje ubytek masy kostnej, zwiększa wytrzymałość kości oraz poprawia mikroarchitekturę [3, 45]. Reginster [45] sugeruje, iż efektywność terapii dożylnej ibandronianem jest porównywalna z efektywnością jej formy comiesięcznej. Delmas i wsp. [44] stwierdzili w grupie 1395 kobiet z osteoporozą po roku leczenia preparatem ibandronian podawanym dożylnie w dawce 2 mg co 2 mies. lub 3 mg co 3 mies. poprawę BMD w kręgosłupie odpowiednio o 5,1% (n=353) i 4,8% (n=365) w porównaniu do kontroli (2,5 mg doustnie codziennie) (3,8%; n=377). Podobne obserwacje dotyczyły szyjki kości udowej. W trakcie stosowania ibandronianu w formie dożylnej nie stwierdzono zmian parametrów nerkowych. Podobnie jak inne bisfosfoniany, ibandronian ma działanie przeciwnowotworowe i redukuje ryzyko przerzutów nowotworowych do kości [46]. Może być stosowany w osteoporozie pomenopauzalnej i posteroidowej, hiperkalcemiach nowotworowych, w zapobieganiu przerzutom nowotworowym do kości. Warto podkreślić, iż w przeciwieństwie do innych dożylnych preparatów bisfosfonianów może być podawany w szybkich iniekcjach dożylnych i nie wykazuje działania nefrotoksycznego. W leczeniu osteoporozy podaje się dawkę 2 mg dożylnie co 3 mies. [46]. Dla porównania zolendronian powinno się podawać we wlewie dożylnym w ciągu 0,25 godz., pamidronian w ciągu 2 24 godz. Bisfosfoniany mogą być przyjmowane przez długi okres. Obecne dane wskazują, iż alendronian może być stosowany bezpiecznie co najmniej przez 10 lat (Ensrud i wsp., 2004; Bone i wsp., 2004) [47 48]. Najdłuższa obserwacja leczenia preparatem ibandronian trwa co najmniej 3 lata [3]. Przerwanie leczenia przewlekłego alendronianem nie wiąże się ze spadkiem gęstości mineralnej kości przez 3 5 lat [47, 49]. Przestrzeganie zasad terapii w trakcie stosowania bisfosfonianów Bisfosfoniany są najoptymalniejszą formą terapii osteoporozy. Wykazano jednak, iż stopień przestrzegania zaleceń stosowania tego leku nie jest najlepszy i zależy od formy stosowanego leku, a także od współpracy lekarza z pacjentem [50]. Z jednej strony, zaprezentowano wyniki obserwacji rocznej, wskazujące, iż pacjentki leczone codzienną formą bisfosfonianu przestrzegały zasad terapii lepiej (alendronian 10 60,7%) niż leczone preparatem z innej grupy leków antyresorpcyjnych, np. SERM (raloksifen 53,9%) [51]. Z drugiej strony, przestrzeganie ciągłości leczenia po 12 mies. było niskie zarówno dla alendronianu w formie terapii codziennej (23%), jak i preparatu raloksifen (16,2%). Lepsze wyniki uzyskano dla terapii cotygodniowej (alendronian 70 44%) w porównaniu do codziennej terapii preparatem alendronian (32%) [5]. Średnio leczenie przerywano po 139 dniach stosowania bisfosfonianu w dawce codziennej i po 269 dniach terapii cotygodniowej. W wielu opracowaniach dowiedziono, iż największy odsetek przerwania leczenia występował w ciągu pierwszych 3 mies. [5, 51 52]. Wprowadzenie nowych preparatów i nowych schematów terapii osteoporozy umożliwia szersze spojrzenie na problemy zapewnienia ciągłości leczenia przewlekłego. Analizując preferencje pacjentek co do formy stosowanej terapii wykazano, iż pacjentki mając możliwość wyboru częściej decydowały się na comiesięczne dawki ibandronianu (61 71%) w porównaniu z dawkami cotygodniowymi preparatu alendronian [42]. Powodem preferencji tabletki comiesięcznej może być wygoda przyjmowania oraz mniejszy wpływ na konieczność zmiany stylu życia. Cooper i wsp. [7] wykazali w badaniu PERSIST po półrocznej obserwacji większy odsetek pacjentów kontynuujących terapię ibandronianem w dawce 150 mg co miesiąc (56,6% 306/541) w porównaniu z alendronianem w dawce 70 mg co tydzień (38,6% 198/513). Nie stwierdzono różnic w częstości objawów niepożądanych. Na podstawie wielu badań można wnioskować, iż przestrzeganie zasad terapii jest tym lepsze, im rzadziej przyjmowany jest lek [53]. Jednym z powodów przerwania terapii z zastosowaniem doustnej formy bisfosfonianów jest nietolerancja ze strony przewodu pokarmowego [54]. Ten niekorzystny efekt działania może być wyeliminowany przy dożylnym podawaniu preparatu ibandronian, który jest zarejestrowany jako lek stosowany w leczeniu osteoporozy. Doustne bisfosfoniany wymagają przyjmowania min przed śniadaniem, ze szklanką przegotowanej wody, a następnie utrzymania przez co najmniej 30 min postawy wyprostowanej. Ten wymagany sposób przyjmowania leku, szczególnie przyjmowanego codziennie, jest bardzo niewygodny zwłaszcza dla pacjentów pracujących. Stwierdzono, iż prosty sposób przyjmowania leku i rzadziej stosowane dawki znacznie poprawiają przestrzeganie zaleceń lekarskich. Istotnym czynnikiem determinującym ciągłość terapii jest także cena i możliwości jej refundacji. Nie wykazano tego jednak dla leków obniżających stężenie cholesterolu; nawet bardzo dobry system refundacyjny nie był gwarancją stosowania leków przez długi okres. Gold i wsp. [55] sugerują, iż chcąc poprawić stopień przestrzegania zasad leczenia osteoporozy należy brać 235
6 pod uwagę wiele czynników: koszt leków, objawy uboczne, częstotliwość ich podawania oraz wiedzę pacjentów o chorobie. Ponadto w strategii leczenia należy uwzględnić możliwość wpływania pacjentów na podjęcie decyzji o sposobie leczenia i częstotliwości kontaktu z lekarzem oraz długości obserwacji. Nie można zapominać także o roli personelu medycznego i konsultacjach farmakologicznych. Wp³yw bisfosfonianów na redukcjê bólu Osteoporoza jest chorobą przebiegającą skrycie. Pierwsze objawy są mało charakterystyczne, dlatego często bagatelizowane. Pierwszym objawem skłaniającym pacjentki z osteoporozą do skorzystania z pomocy lekarskiej i poddania się niezbędnej diagnostyce jest często narastający ból. Jego obecność niejednokrotnie świadczy o stopniu zaawansowania osteoporozy i współistniejących złamaniach kręgosłupa. W przebiegu tej choroby występują 2 rodzaje bólu. Ból ostry, nagły może być skutkiem złamania. Drugi narasta powoli i ma charakter przewlekły. Powstaje on w wyniku zaburzeń nerwowo-mięśniowych i zmian zwyrodnieniowych w układzie ruchu. Jego uporczywość i duże nasilenie wpływają na pogorszenie jakości życia pacjentów, zwłaszcza jego sfery psychicznej i społecznej, prowadząc do obniżenia nastroju i depresji oraz znacznego zmniejszenia aktywności zawodowej i społecznej [56 57]. Ból towarzyszący osteoporozie jest sygnałem alarmowym i nie należy go bagatelizować. Rola bisfosfonianów w zwalczaniu bólu towarzyszącego osteoporozie była przedmiotem niewielu badań. Większość dużych badań klinicznych potwierdzających skuteczność alendronianu i rizendronianu w leczeniu osteoporozy i jej powikłań nie określała ich efektu przeciwbólowego [14 16, 58 60]. Nevitt i wsp. [61] oceniali występowanie bólu pleców i ograniczenia aktywności ruchowej u pacjentek z rozpoznanymi złamaniami kręgów, które przyjmowały alendronian. Badanie wykazało, że w grupie przyjmującej alendronian u statystycznie mniejszej liczby uczestniczek występowała konieczność odpoczynku spowodowanego bólem kręgosłupa w porównaniu z grupą przyjmującą placebo. Iwamoto i wsp. [62] badając skuteczność przeciwbólową alendronianu w populacji japońskiej, uzyskali dobry efekt analgetyczny u kobiet z rozpoznanymi złamaniami kręgów. Zastosowanie pamidronianu u 25 pacjentów z przewlekłymi bólami kręgosłupa spowodowało zmniejszenie dolegliwości średnio o 41%. Należy nadmienić, że u żadnego z uczestników badania nie rozpoznano nigdy złamania kręgów ani nie stwierdzono przerzutów do kości. Podczas trwania badania ilość przyjmowanych leków przeciwbólowych nie wzrosła w sposób istotny statystycznie [63]. Równie dobry efekt analgetyczny uzyskano stosując wlewy z pamidronianu u 26 pacjentów z rozpoznanymi złamaniami kręgów [64]. 30 pacjentów z tym samym powikłaniem w przebiegu osteoporozy, zgłaszało poprawę po zastosowaniu klodronianu disodowego [65]. Ibandronian okazał się być bardzo skuteczny w zwalczaniu bólu towarzyszącego miejscowej przejściowej osteoporozie (LTO localized transient osteoporosis), chorobie, której towarzyszy silny ból. Większość leków analgetycznych jest wobec niej nieskuteczna, a leczenie przyczynowe jest niemożliwe z uwagi na nieznaną etiopatogenezę [66]. Mechanizm przeciwbólowego działania bisfosfonianów jest nieznany. Ze względu na ich wielokrotnie udowadniane właściwości antyresorpcyjne i zapobieganie złamaniom, efekt przeciwbólowy tej grupy leków u pacjentów ze złamaniami kręgów nie budzi wątpliwości. Natomiast otwartym zagadnieniem jest działanie analgetyczne u pacjentów bez rozpoznanych złamań. Prawdopodobnie bóle pleców u tych pacjentów spowodowane są kumulującymi się mikrozłamaniami. Ten mechanizm mógłby tłumaczyć 3-krotnie większą w porównaniu do alendronianu skuteczność teriparatydu w zwalczaniu bólu kręgosłupa [68]. Przemawia za nim również czas, po którym pacjenci odczuwają zmniejszenie bólu; średnio kilka miesięcy [64 67]. Być może w części przypadków czułość badań radiologicznych i półilościowej metody oceny złamań kręgów okazała się zbyt mała [68]. Abdulla [69] nie wyklucza również wpływu modulacji stężeń neuropeptydów odpowiedzialnych za ból. Udowodniono również, że alendronian obniża stężenia niektórych cytokin (IL-1, IL-6 i TNF-α) u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, chorobie, której również towarzyszy osteoporoza [70]. A zatem może właśnie efekt przeciwzapalny, obniżenie produkcji cytokin i prostaglandyn odpowiada za działanie przeciwbólowe [63]. Podsumowanie Podsumowując należy podkreślić, iż bisfosfoniany, mimo stosowania od wielu lat, wciąż stanowią pierwszą linię obrony w walce z osteoporozą. Z roku na rok przybywa informacji na temat ich korzystnego działania, nie tylko na poprawę gęstości mineralnej kości, ale także na poprawę mikroarchitektury kości i jej jakości. Efektem finalnym ich systematycznego stosowania jest zmniejszenie ryzyka złamań. Mimo iż działanie przeciwbólowe nie do końca jest udowodnione, wielu pacjentów w trakcie terapii czuje zdecydowaną poprawę. Poprawia się także jakość życia, zwłaszcza przy terapii comiesięcznej, w czasie której nie jest wymagana radykalna zmiana stylu życia. Wydaje się więc, iż przyszłość należy do tych preparatów, które ze względu na rzadsze podawanie stanowią wygodniejszą formę terapii przy przewlekłym stosowaniu oraz obarczone są mniejszymi powikłaniami, zwłaszcza ze strony przewodu pokarmowego. Znajduje to potwierdzenie w terapii 236
7 preparatem ibandronian w postaci doustnej raz w miesiącu. Dla pacjentów z osteoporozą, u których istnieją przeciwwskazania do stosowania formy doustnej, nową opcją terapeutyczną jest przyjmowanie preparatu ibandronian w formie szybkich iniekcji dożylnych co 3 mies. Piśmiennictwo 1. Cranney A, Guyatt G, Griffith L, et al. Meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. IX: Summary of meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. Endocr Rev 2002; 23: Bone HG, Adami SA, Rizzoli R, et al. Weekly administration of alendronate: rationale and plan for clinical assessment. Clin Ther 2000; 22: Chesnut III CH, Skag A, Christiansen C, et al. Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 2004; 19: Emkey R, Koltun W, Beusterien K, et al. Patient preference for once-monthly ibandronate versus once-weekly alendronate in a randomized, open-label, cross-over trial: the Bovina Alendronate Trial in Osteoporosis (BALTO). Curr Med Res Opin 2005; 21: Cramer JA, Amonkar MM, Hebborn A, et al. Compliance and persistence with bisphosphonate dosing regimens among women with postmenopausal osteoporosis. Curr Med Res Opin 2005; 21: Miller PD, Shergy WJ, Body JJ, et al. Long-term reduction of back pain in women with osteoporosis treated with teriparatide compared with alendronate. J Rheumatol 2005; 32: Cooper A, Drake J, Brankin E, et al. Treatment persistence with one-monthly ibandronate and patients support vs once-weekly alendronate: results from the PERSIST study. Int J Clin Pract 2006; 60: Russell RG. Ibandronate: pharmacology and preclinical studies. Bone 2006; 38: S Bauss F, Wagner M, Hothorn LA. Total administered dose of ibandronate determines its effects on bone mass and architecture in ovariectomized aged rats. J Rheumatol 2002; 29: Dempster DW, Bolognese MA. Ibandronate: the evolution of once-a-month oral therapy for postmenopausal osteoporosis. J Clin Densitom 2006; 9: Lehenkari PP, Kellinsalmi M, Napankangas JP, et al. Further insight into mechanism of action of clodronate: inhibition of mitochondrial ADP/ATP translocase by a non-hydrolyzable, adenine-containing metabolite. Mol Pharmacol 2002; 61: Benford HL, McGowan NW, Helfrich MH, et al. Visualization of bisphosphonate-induced caspase-3activity in apoptotic osteoclasts in vitro. Bone 2001; 28: Plotkin LI, Weinstein RS, Parfitt AM, et al. Prevention of osteocyte and osteoblast apoptosis by bisphosphonates and calcitonin. J Clin Invest 1999; 104: Liberman UA, Weiss SR, Broll J, et al. Effect of oral alendronate on bone mineral density and the incidence of fractures in postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 1995; 333: Pols HA, Felsenberg D, Hanley, et al. Multinational, placebo-controlled, randomized trial of the effects of alendronate on bone density and fracture risk in postmenopausal women with low bone mass: results of the FOSIT study. Osteoporos Int 1999; 9: Black DM, Tompson DE, Bauer DC et al. For FIT Research Group. Fracture risk reduction with alendronate in women with osteoporosis: the Fracture Intervention Trial. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: Cranney A, Wells G, Wilian A et al. Meta-analysis of alendronate for the treatment of postmenopausal women. Endocrine Res 2002; 23: Chesnut III CH, McClung MR, Ensrud K et al. Alendronate treatment of the postmenopausal osteoporotic woman: Effect of multiple dosages on bone mass and bone remodeling. Am J Med 1995; 99: McClung M, Clemmersen B, Daifotis A, et al. Alendronate prevents postmenopausal bone loss in women without osteoporosis: A double-blind, randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1998; 128: Black DM, Cummings SR, Karpf DB et al. Randomized trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Lancet 1996; 348: Cummings SR, Black DM, Thompson D et al. Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures. Results from the Fracture Intervention Trial. JAMA 1998; 280: Karpf DR, Seeman DB, Shapiro E, et al. Prevention of non-vertebral fractures by alendronate. A meta-analysis. Alendronate Osteoporosis Treatment Study Groups. JAMA 1997; 277: Ravn P, Bidstrup M, Wasnich RD, et al. Alendronate and estrogen-progestin in the long-term prevention of bone loss: four-year results from the early postmenopausal intervention cohort study. A randomized, controlled trial. Ann Inetrn Med 1999; 131: Ravn P, Weiss SR, Rodriguez-Portales JA, et al. Alendronate in early postmenopausal women: effects on bone mass during long-term treatment and after withdrawal. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: Orwoll E, Ettinger M, Weiss S, et al. Alendronate for the treatment of osteoporosis in men. N Engl J Med 2000; 343: Adachi JD, Saag KG, Delmas PD, et al. Two-year effects of alendronate on bone mineral density and vertebral fracture in patients receiving glucocorticoids: a randomized, double-blind, placebo-controlled trail. Arthritis Rheum 2001; 44: Chavassieux PM, Arlot ME, Reda C, et al. Histomorphometric assessment of the long-term effects of alendronate on bone quality and remodeling in patients with osteoporosis. J Clin Invest 1997; 100: Chavassieux PM, Arlot ME, Roux JP, et al. Effects of alendronate on bone quality and remodeling in glucocorticoid-induced osteoporosis: A histomorphometric analysis of transiliac biopsies. J Bone Miner Res 2000; 15: Ettinger B, Pressman A, Schein J. Clinic visits and hospital admissions for care of acid-related upper gastrointestinal disorders in women using alendronate for osteoporosis. Am J Manag Care 1998; 4: Schnitzer T, Bone HG, Crepaldi G, et al. Therapeutic equivalence of alendronate 70 mg once-weekly and alendronate 10 mg daily in the treatment of osteoporosis. Alendronate Once-Weekly Study Group. Aging 2000; 12: Rosen CJ, Hochberg MC, Bonnick SL, et al. Treatment with once-weekly alendronate 70 mg compared with once-weekly risendronate 35 mg in women with postmenopausal: A randomized double-blind study. J Bone Miner Res 2005; 20: Miller PD, McClung MR, Macowei L, et al. Monthly oral ibandronate therapy in postmenopausal osteoporosis: 1-year results from the MOBILE study. J Bone Miner Res 2005; 20: Muhlbauer RC, Bauss F, Schenk R, et al. BM , a potent new bisphosphonate to inhibit bone resorption. J Bone Miner Res 1991; 6: Lalla S, Hothorn LA, Haag N, et al. Lifelong administration of high doses of ibandronate increases bone mass and maintains bone quality of lumbar vertebrae in rats. Osteoporos Int 1998; 8: Smith SY, Recker RR, Hannan M, et al. Intermittent intravenous administration of the bisphosphonate ibandronate prevents bone loss and maintains bone strength and quality in ovariectomized cynomolgus monkeys. Bone 2003; 32: Muller R, Hannan M, Smith SY, et al. Intermittent ibandronate preserves bone quality and bone strength in the lumbar spine after 16 months of treatment in the ovariectomized cynomolgus monkey. J Bone Miner Res 2004; 19: Ravn P, Clemmeson B, Riis BJ, et al. The effect on bone mass and bone markers of different doses of ibandronate: A new bisphosphonate for prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis. A 1-year, randomized, double-blind, placebo-controlled dose-ranging study. Bone 1996; 19: Riis BJ, Ise J, von Stein T, et al. Ibandronate: a comparison of oral daily dosing versus intermittent dosing in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 2001; 16: Thierbaud D, Burckhardt P, Kriegbaum H, et al. Three monthly intravenous injections of ibandronate in the treatment of postmenopausal osteoporosis. Am J Med 1997; 103: Recker RR, Stakkestad JA, Felsenberg D, et al. A new treatment paradigm: quarterly injections of ibandronate reduce the risk of fractures in women 237
8 with postmenopausal osteoporosis (PMO): results of a 3-year trial. Osteoporos Int 2000; 11 Suppl. 2: S Chesnut III CH, Ettinger MP, Miller PD et al. Ibandronate produces significant, similar antifracture efficacy in North American and European women: new clinical findings form BONE. Curr Med Res Opin 2005; 21: Reginster JY, Adami S, Lakatos P, et al. Efficacy and tolerability of once-monthly oral ibandronate in postmenopausal osteoporosis: 2 year results from the MOBILE study. Ann Rheum Div 2006; 65: Reginster JY, Wilson KM, Dumont E, et al. Monthly oral ibandronate is well tolerated and efficacious in postmenopausal women: results from the monthly oral pilot study. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: Delmas PD, Adami S, Strugala C, et al. Intravenous ibandronate injections in postmenopausal women with osteoporosis: one-year results from the dosing intravenous administration study. Arthritis Rheum 2006; 54: Reginster JY. Oral and intravenous ibandronate in the management of postmenopausal osteoporosis: a comprehensive review. Curr Pharm Des 2005; 11: Guay DR. Ibandronate, an experimental intravenous bisphosphonate for osteoporosis, bone metastases, and hypercalcemia of malignancy. Pharmacotherapy 2006; 26: Ensrud KE, Barrett-Connor EL, Schwartz A, et al. Randomized trial of effect of alendronate continuation versus discontinuation in women with low BMD: results from the Fracture Intervention Trial long-term extension. J Bone Miner Res 2004; 19: Bone HG, Hosking D, Devogelaer JP, et al. Ten years experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women. N Engl J Med 2004; 350: Greenspan SL, Resnick NM, Parker RA. Combination therapy with hormone replacement and alendronate for prevention of bone loss in elderly women: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 289: Sewerynek E. Wpływ współpracy lekarza z pacjentem na efektywność leczenia osteoporozy. Terapia 2006; 3: Bocuzzi SJ, Foltz SH, Omar MA, et al. Adherence and persistence associated with the pharmacological treatment of osteoporosis. Osteoporos Int 2005; 16 Suppl. 3: S24 (str P129). 52. Zanchetta JR, Hakim C, Lombas C. Observational study of compliance and continuance rates of raloxifen in the prevention and treatment of osteoporosis. Curr Ther Res Clin Exp 2004; 65: Emkey RD, Ettinger M. Improving compliance and persistence with bisphosphonates therapy for osteoporosis. Am J Med 2006; 119: 18S-24S. 54. Hamilton B, McCoy K, Taggart H. Tolerability and compliance with risedronate in clinical practice. Osteoporos Int 2003; 14: Gold DT, Alexander IM, Ettinger MP. How can osteoporosis patients benefit more from their therapy? Adherence issues with bisphosphonate therapy. Ann Pharmacother 2006; 40: Oleksik A, Lips P, Dawson A, et al. Health-related quality of life in postmenopausal women with low BMD with or without prevalent vertebral fractures. JBMR 2000; 15: Silverman SL, Piziak VK, Chen P, et al. Relationship of health-related quality of life to prevalent and new or worsening back pain in postmenopausal women with osteoporosis. J Rheumatol 2005; 32: McClung MR, Geusens P, Miller PD, et al. Effect of risendronate on the risk of hip fracture in elderly women. Hip Intervention Program Study Group. N Engl J Med 2001; 344: Reginster J, Minne HW, Sorensen OH, et al. Randomized trial of the effects of risendronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Vertebral Efficacy with Risendronate Therapy (VERT) Study Group. Osteoporosis Int 2000; 11: Harris ST, Watts NB, Genant HK, et al. Effects of risendronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized controlled trial. Vertebral Efficacy with Risendronate Therapy (VERT) Study Group. JAMA 1999; 282: Nevitt MC, Thompson DE, Black DM, et al. Effect of alendronate on limited-activity days and bed-disability days caused by back pain in postmenopausal women with existing vertebral fractures. Fracture Intervention Trail Research Group. Arch Intern Med 2000; 160: Iwamoto J, Takeda T, Sato Y, et al. Effects of alendronate on metacarpal and lumbar bone mineral density, bone resorption, and chronic back pain in postmenopausal women with osteoporosis. Clin Rheumatol 2004; 23: Pappagallo M, Breuer B, Schneider A, et al. Treatment of chronic mechanical spinal pain with intravenous pamidronate: a review of medical records. J Pain Symptom Manage 2003; 26: Gangji V, Appelboom T. Analgesic effect of intravenous pamidronate on chronic back pain due to osteoporotic vertebral fractures. Clin Rheumatol 1999; 18: Rovetta G, Monteforte P, Balestra V, et al. Intravenous clodronate in the treatment of for acute pain induced by osteoporotic vertebral fracture. Drugs Exp Clin Res 2000; 26: Ringe JD, Dorst A, Faber H. Effective and rapid treatment of painful localized transient osteoporosis (bone marrow edema) with intravenous ibandronate. Osteoporosis Int 2005; 16: Miller RG, Chretien KC, Meoni LA, et al. Comparison of intravenous pamidronate to standard therapy for osteoporosis: use in patients unable to take oral bisphosphonates. J Clin Rheumatol 2005; 11: Genant HK, Wu CY, van Kuijk C, et al. Vertebral fracture assessment using a semiquantitative technique. J Bone Miner Res 1993; 8: Abdulla AJ. Use of pamidronate for acute pain relief following osteoporotic vertebral fractures. Rheumatology 2000; 39: Cantatore FP, Acquista CA, Pipitone V. Evaluation of bone turnover and osteoclastic cytokines in early rheumatoid arthritis treated with alendronate. J Rheumatol 1999; 26: Tanko LB, McClung MR, Schimmer RC, et al. The efficacy of 48-week oral ibandronate treatment in postmenopausal osteoporosis when taken 30 versus 60 minutes before breakfast. Bone 2003; 32: Tanko LB, Mouritzen U, Lehmann HJ, et al. Oral ibandronate: changes in markers of bone turnover during adequately dosed continuous and weekly therapy and during different suboptimally dosed treatment regimens. Bone 2003; 32: Cooper C, Emkey RD, McDonald RH, et al. Efficacy and safety of oral weekly ibandronate in the treatment of postmenopausal osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:
Parafina ciekła - Avena
Oznakowanie opakowania bezpośredniego (butelka PE, 500 g) Opakowanie przeznaczone do stosowania w lecznictwie zamkniętym Parafina ciekła - Avena Paraffinum liquidum Płyn doustny i na skórę, 1g/ 1g Zawartość
Bisfosfoniany leki antyresorpcyjne o dzia³aniu przeciwbólowym?
Bisfosfoniany leki antyresorpcyjne o dzia³aniu przeciwbólowym? Bisphosphonates antiresorptive drugs with analgesic effect? Ewa Sewerynek, Michał Stuss Zakład Metabolizmu Kostnego, Katedra Endokrynologii
Koszty obciążenia społeczeństwa. Ewa Oćwieja Marta Ryczko Koło Naukowe Ekonomiki Zdrowia IZP UJ CM 2012
Koszty obciążenia społeczeństwa chorobami układu krążenia. Ewa Oćwieja Marta Ryczko Koło Naukowe Ekonomiki Zdrowia IZP UJ CM 2012 Badania kosztów chorób (COI Costof illnessstudies) Ekonomiczny ciężar choroby;
Wyniki perinatalne u kobiet z trombofilią wrodzoną
Lek. med. Anna Michałowska Wyniki perinatalne u kobiet z trombofilią wrodzoną Praca doktorska Promotor: Prof. zw. dr hab. n. med. Bożena Leszczyńska-Gorzelak Katedra i Klinika Położnictwa i Perinatologii
Aneks III. Zmiany w odpowiednich punktach Charakterystyk Produktów Leczniczych i Ulotek dla Pacjentów
Aneks III Zmiany w odpowiednich punktach Charakterystyk Produktów Leczniczych i Ulotek dla Pacjentów 43 Zmiany, które będą zawarte w odpowiednich punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego dla monowalentnych
Potrzeby zdrowotne i opiekuńcze ludzi starych. Kamila Mroczek
Potrzeby zdrowotne i opiekuńcze ludzi starych Kamila Mroczek Plan prezentacji 1. Definicje: stary, starzenie się, zdrowie 2. Naturalny proces starzenia a inne czynniki wpływające na stan zdrowia 3. Zdrowie
Producent P.P.F. HASCO-LEK S.A nie prowadził badań klinicznych mających na celu określenie skuteczności produktów leczniczych z ambroksolem.
VI.2 Podsumowanie danych o bezpieczeństwie stosowania produktów leczniczych z ambroksolem VI.2.1 Omówienie rozpowszechnienia choroby Wskazania do stosowania: Ostre i przewlekłe choroby płuc i oskrzeli
Pacjenci w SPZZOD w latach 2000-2015
Pacjenci w SPZZOD w latach 2000-2015 W latach 2000 2015 ogółem hospitalizowano 3152 osoby. Zestawienie obejmuje również Zakład Pielęgnacyjno Opiekuńczy, który funkcjonował do 2012 roku. Aktualnie w SPZZOD
Podejmowanie decyzji. Piotr Wachowiak
Podejmowanie decyzji Co to jest sytuacja decyzyjna? Jest to sytuacja, kiedy następuje odchylenie stanu istniejącego od stanu pożądanego. Rozwiązanie problemu decyzyjnego polega na odpowiedzeniu na pytanie:
w okresie pomenopauzalnym.
Gerontologia Polska STRESZCZENIA tom 16, nr 3, 183 187 ISSN 1425 4956 Efekt działania tybolonu u kobiet w starszym wieku w okresie pomenopauzalnym Streszczenie artykułu: Cummings S.R., Ettinger B., Delmas
ZESPÓŁ DO SPRAW ORGANIZACYJNO- GOSPODARCZYCH
URZĄD GMINY WARTA BOLESŁAWIECKA WARTA BOLESŁAWIECKA 4C 59-72 RACIBOROWICE GÓRNE TEL. SEKRETARIAT: (75) 738-95-92; 738-95-97; 738-95-39; 738-95-73 FAX: (75) 738-95-23 www.wartaboleslawiecka.pl www.bip.wartaboleslawiecka.pl
Młodzieńcze spondyloartropatie/zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych (mspa-era)
www.printo.it/pediatric-rheumatology/pl/intro Młodzieńcze spondyloartropatie/zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych (mspa-era) Wersja 2016 1. CZYM SĄ MŁODZIEŃCZE SPONDYLOARTROPATIE/MŁODZIEŃCZE
Ostsopor za PZWL PROBLEM INTERDYSCYPLINARNY. Edward Czerwiński. Redakcja naukowa. Prof. dr hab. med.
Ostsopor za PROBLEM INTERDYSCYPLINARNY Redakcja naukowa Prof. dr hab. med. Edward Czerwiński PZWL Spis treści Słowo wstępne... 11 1. Osteoporoza pierwotna - J.E. Badurski, N.A. N ow ak... 13 1.1. Istota,
STA T T A YSTYKA Korelacja
STATYSTYKA Korelacja Pojęcie korelacji Korelacja (współzależność cech) określa wzajemne powiązania pomiędzy wybranymi zmiennymi. Charakteryzując korelację dwóch cech podajemy dwa czynniki: kierunek oraz
probiotyk o unikalnym składzie
~s~qoy[jg probiotyk o unikalnym składzie ecovag, kapsułki dopochwowe, twarde. Skład jednej kapsułki Lactobacillus gasseri DSM 14869 nie mniej niż 10 8 CFU Lactobacillus rhamnosus DSM 14870 nie mniej niż
Osteoporoza. Postępowanie profilaktyczne, diagnostyczne i lecznicze. Wytyczne dla lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej
Osteoporoza. Postępowanie profilaktyczne, diagnostyczne i lecznicze. Wytyczne dla lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej Osteoporosis. Prophylactic, diagnostic and therapeutic. Guidelines for primary care
USTAWA. z dnia 26 czerwca 1974 r. Kodeks pracy. 1) (tekst jednolity)
Dz.U.98.21.94 1998.09.01 zm. Dz.U.98.113.717 art. 5 1999.01.01 zm. Dz.U.98.106.668 art. 31 2000.01.01 zm. Dz.U.99.99.1152 art. 1 2000.04.06 zm. Dz.U.00.19.239 art. 2 2001.01.01 zm. Dz.U.00.43.489 art.
Osteoporoza u osób w wieku podeszłym patogeneza, ocena ryzyka złamań i skuteczność przeciwzłamaniowa leków
PRACA POGLĄDOWA Osteoporoza u osób w wieku podeszłym patogeneza, ocena ryzyka złamań i skuteczność przeciwzłamaniowa leków Zofia Guła, Mariusz Korkosz Katedra Chorób Wewnętrznych i Gerontologii Collegium
Moduł IIIa. Specyficzne trudności w uczeniu się czytania i pisania częstość występowania, terminologia, przyczyny
Moduł IIIa Specyficzne trudności w uczeniu się czytania i pisania częstość występowania, terminologia, przyczyny Wg materiałów prof. Marty Bogdanowicz (prezentacja wykorzystana na kursie e-learningowym
KWALIFIKACJA I WERYFIKACJA LECZENIA DOUSTNEGO STANÓW NADMIARU ŻELAZA W ORGANIZMIE
Opis świadczenia KWALIFIKACJA I WERYFIKACJA LECZENIA DOUSTNEGO STANÓW NADMIARU ŻELAZA W ORGANIZMIE 1. Charakterystyka świadczenia 1.1 nazwa świadczenia Kwalifikacja i weryfikacja leczenia doustnego stanów
Model kompleksowej opieki nad pacjentem po zawale serca Choroby układu krążenia są główną przyczyną chorobowości i odpowiadają za 45,8% zgonów
Model kompleksowej opieki nad pacjentem po zawale serca Choroby układu krążenia są główną przyczyną chorobowości i odpowiadają za 45,8% zgonów rocznie w Polsce. Zmiany demograficzne starzejące się społeczeństwo)
FORUM ZWIĄZKÓW ZAWODOWYCH
L.Dz.FZZ/VI/912/04/01/13 Bydgoszcz, 4 stycznia 2013 r. Szanowny Pan WŁADYSŁAW KOSINIAK - KAMYSZ MINISTER PRACY I POLITYKI SPOŁECZNEJ Uwagi Forum Związków Zawodowych do projektu ustawy z dnia 14 grudnia
Grupa SuperTaniaApteka.pl Utworzono : 23 czerwiec 2016
SERCE I UKŁAD KRĄŻENIA > Model : 8217012 Producent : - POLIXAR 10 NA WYSOKI CHOLESTEROL Preparat przeznaczony dla osób pragnących zmniejszyć ryzyko podwyższenia poziomu cholesterolu we krwi. POLIXAR 5
8 osób na 10 cierpi na choroby przyzębia!
8 osób na 10 cierpi na choroby przyzębia! Wiemy jak Państwu pomóc Jesteśmy po to, aby Państwu doradzić! Czym jest zapalenie przyzębia (periodontitis)? Przyzębie to zespół tkanek otaczających ząb i utrzymujących
RANKING ZAWODÓW DEFICYTOWYCH I NADWYśKOWYCH W POWIECIE GOŁDAPSKIM W 2012 ROKU
POWIATOWY URZĄD PRACY W GOŁDAPI ul. śeromskiego 18, 19-500 GOŁDAP (087) 615-03-95, www.goldap.pup.gov.pl, e-mail: olgo@praca.gov.pl RANKING ZAWODÓW DEFICYTOWYCH I NADWYśKOWYCH W POWIECIE GOŁDAPSKIM W 2012
PRZETWORNIK NAPIĘCIE - CZĘSTOTLIWOŚĆ W UKŁADZIE ILORAZOWYM
PRZETWORNIK NAPIĘCIE - CZĘSTOTLIWOŚĆ W UKŁADZIE ILORAZOWYM dr inż. Eligiusz Pawłowski Politechnika Lubelska, Wydział Elektryczny, ul. Nadbystrzycka 38 A, 20-618 LUBLIN E-mail: elekp@elektron.pol.lublin.pl
TEST dla stanowisk robotniczych sprawdzający wiedzę z zakresu bhp
TEST dla stanowisk robotniczych sprawdzający wiedzę z zakresu bhp 1. Informacja o pracownikach wyznaczonych do udzielania pierwszej pomocy oraz o pracownikach wyznaczonych do wykonywania działań w zakresie
CENTRUM BADANIA OPINII SPOŁECZNEJ
CENTRUM BADANIA OPINII SPOŁECZNEJ SEKRETARIAT OŚRODEK INFORMACJI 629-35 - 69, 628-37 - 04 693-46 - 92, 625-76 - 23 UL. ŻURAWIA 4A, SKR. PT.24 00-503 W A R S Z A W A TELEFAX 629-40 - 89 INTERNET http://www.cbos.pl
LECZENIE NIEDOKRWISTOŚCI W PRZEBIEGU PRZEWLEKŁEJ NIEWYDOLNOŚCI
Załącznik nr 14 do Zarządzenia Nr 41/2009 Prezesa NFZ z dnia 15 września 2009 roku Nazwa programu: LECZENIE NIEDOKRWISTOŚCI W PRZEBIEGU PRZEWLEKŁEJ NIEWYDOLNOŚCI NEREK ICD-10 N 18 przewlekła niewydolność
URZĄD STATYSTYCZNY W WARSZAWIE ul. 1 Sierpnia 21, 02 134 Warszawa BEZROBOCIE REJESTROWANE W RADOMIU W I PÓŁROCZU 2014 R.
URZĄD STATYSTYCZNY W WARSZAWIE ul. 1 Sierpnia 21, 02 134 Warszawa Informacja sygnalna Kontakt: e-mail: sekretariatuswaw@stat.gov.pl tel. 22 464 23 15 faks 22 846 76 67 Data opracowania: sierpień 2014 r.
Ocena stopnia zadowolenia klientów. z obsługi w Powiatowym Urzędzie Pracy w Słubicach
Ocena stopnia zadowolenia klientów z obsługi w Powiatowym Urzędzie Pracy w Słubicach W związku z realizacją projektu Profesjonalny urzędnik profesjonalna urzędniczka zbadano stopień zadowolenia klientów
Opinie na temat płatności kartą wśród przedsiębiorców Raport z badania dla Związku Przedsiębiorców i Pracodawców
Opinie na temat płatności kartą wśród przedsiębiorców Raport z badania dla Związku Przedsiębiorców i Pracodawców dla Warszawa 6 marca 2014 r. Metodologia badania Metodologia badania Badanie mikroprzedsiębiorstw
Program Poprawy Opieki Perinatalnej w Województwie Lubuskim 2014-2016
Program Poprawy Opieki Perinatalnej w Województwie Lubuskim 2014-2016 Współczynnik umieralności okołoporodowej na terenie województwa lubuskiego w roku 2013 wg GUS wyniósł 7,3 i uplasował województwo lubuskie
Test F- Snedecora. będzie zmienną losową chi-kwadrat o k 1 stopniach swobody a χ
Test F- nedecora W praktyce często mamy do czynienia z kilkoma niezaleŝnymi testami, słuŝącymi do weryfikacji tej samej hipotezy, prowadzącymi do odrzucenia lub przyjęcia hipotezy zerowej na róŝnych poziomach
Kifoplastyka i wertebroplastyka
Opracowanie zawiera opis przebiegu operacji wraz ze zdjęciami śródoperacyjnymi. Zawarte obrazy mogą być źle tolerowane przez osoby wrażliwe. Jeśli nie jesteście Państwo pewni swojej reakcji, proszę nie
LECZENIE STWARDNIENIA ROZSIANEGO (ICD-10 G 35)
Załączniki do obwieszczenia Ministra Zdrowia (poz. 77) Załącznik nr 1 Załącznik B.29. LECZENIE STWARDNIENIA ROZSIANEGO (ICD-10 G 35) 1.Kryteria kwalifikacji ŚWIADCZENIOBIORCY 1.1 Leczenia interferonem
Objaśnienia do Wieloletniej Prognozy Finansowej na lata 2011-2017
Załącznik Nr 2 do uchwały Nr V/33/11 Rady Gminy Wilczyn z dnia 21 lutego 2011 r. w sprawie uchwalenia Wieloletniej Prognozy Finansowej na lata 2011-2017 Objaśnienia do Wieloletniej Prognozy Finansowej
DOPALACZE. - nowa kategoria substancji psychoaktywnych
DOPALACZE - nowa kategoria substancji psychoaktywnych CZYM SĄ DOPALACZE? Dopalacze stosowana w Polsce, potoczna nazwa różnego rodzaju produktów zawierających substancje psychoaktywne, które nie znajdują
PROCEDURA OCENY RYZYKA ZAWODOWEGO. w Urzędzie Gminy Mściwojów
I. Postanowienia ogólne 1.Cel PROCEDURA OCENY RYZYKA ZAWODOWEGO w Urzędzie Gminy Mściwojów Przeprowadzenie oceny ryzyka zawodowego ma na celu: Załącznik A Zarządzenia oceny ryzyka zawodowego monitorowanie
Prezentacja dotycząca sytuacji kobiet w regionie Kalabria (Włochy)
Prezentacja dotycząca sytuacji kobiet w regionie Kalabria (Włochy) Położone w głębi lądu obszary Kalabrii znacznie się wyludniają. Zjawisko to dotyczy całego regionu. Do lat 50. XX wieku przyrost naturalny
PROGRAM PROFILAKTYKI ZESPOŁÓW BÓLOWYCH KRĘGOSŁUPA U PERSONELU PIELĘGNIARSKIEGO
POLSKIE TOWARZYSTWO MEDYCYNY PRACY ODDZIAŁ W BIAŁYMSTOKU 15-535 Białystok, ul. Wiewiórcza 10, tel: (085) 66-47-818; 66-47-810, email:pwomp@pwomp.wrotapodlasia.pl PROGRAM PROFILAKTYKI ZESPOŁÓW BÓLOWYCH
Efektywna strategia sprzedaży
Efektywna strategia sprzedaży F irmy wciąż poszukują metod budowania przewagi rynkowej. Jednym z kluczowych obszarów takiej przewagi jest efektywne zarządzanie siłami sprzedaży. Jak pokazują wyniki badania
U Z A S A D N I E N I E
U Z A S A D N I E N I E Projektowana nowelizacja Kodeksu pracy ma dwa cele. Po pierwsze, zmianę w przepisach Kodeksu pracy, zmierzającą do zapewnienia pracownikom ojcom adopcyjnym dziecka możliwości skorzystania
Program zdrowotny. Programy profilaktyczne w jednostkach samorz du terytorialnego. Programy zdrowotne a jednostki samorz du terytorialnego
Mirosław Moskalewicz 1 z 7 Programy profilaktyczne w jednostkach samorz du terytorialnego Specjalista Zdrowia Publicznego i Medycyny Spo ecznej Specjalista Po o nictwa i Ginekologii Lek. Med. Miros aw
INSTRUKCJA BHP PRZY RECZNYCH PRACACH TRANSPORTOWYCH DLA PRACOWNIKÓW KUCHENKI ODDZIAŁOWEJ.
INSTRUKCJA BHP PRZY RECZNYCH PRACACH TRANSPORTOWYCH DLA PRACOWNIKÓW KUCHENKI ODDZIAŁOWEJ. I. UWAGI OGÓLNE. 1. Dostarczanie posiłków, ich przechowywanie i dystrybucja musza odbywać się w warunkach zapewniających
Program edukacyjny dotyczący alergicznego nieżytu nosa
Tekst: dr n. med. Mikołaj Dąbrowski, Klinika Chirurgii Kręgosłupa, Ortopedii Onkologicznej i Traumatologii, Ortopedyczno-Rehabilitacyjny Szpital Kliniczny im. Wiktora Degi Uniwersytetu Medycznego im. Karola
Test smaku syropu antyhistaminowego Contrahist. GfK 2013 GfK Healthcare Test smaku syropu antyhistaminowego Contrahist 1
Test smaku syropu antyhistaminowego Contrahist GfK 2013 GfK Healthcare Test smaku syropu antyhistaminowego Contrahist 1 Cel badania GfK 2013 GfK Healthcare Test smaku syropu antyhistaminowego Contrahist
DE-WZP.261.11.2015.JJ.3 Warszawa, 2015-06-15
DE-WZP.261.11.2015.JJ.3 Warszawa, 2015-06-15 Wykonawcy ubiegający się o udzielenie zamówienia Dotyczy: postępowania prowadzonego w trybie przetargu nieograniczonego na Usługę druku książek, nr postępowania
Osteoporoza w wieku podeszłym patogeneza, ocena ryzyka złamań i skuteczność przeciwzłamaniowa leków
Gerontologia Polska PRACA POGLĄDOWA tom 18, nr 3, 107 113 ISSN 1425 4956 Zofia Guła, Mariusz Korkosz Katedra Chorób Wewnętrznych i Gerontologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie
Urząd Miasta Bielsko-Biała - um.bielsko.pl Wygenerowano: 2016-06-17/10:16:18
Europejski Dzień Prostaty obchodzony jest od 2006 roku z inicjatywy Europejskiego Towarzystwa Urologicznego. Jego celem jest zwiększenie społecznej świadomości na temat chorób gruczołu krokowego. Gruczoł
Komunikat 16 z dnia 2015-05-07 dotyczący aktualnej sytuacji agrotechnicznej
Komunikat 16 z dnia 2015-05-07 dotyczący aktualnej sytuacji agrotechnicznej www.sad24.com Wszystkie poniższe informacje zostały przygotowane na podstawie obserwacji laboratoryjnych oraz lustracji wybranych
CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA WAD KOŃCZYN DOLNYCH U DZIECI I MŁODZIEŻY A FREQUENCY APPEARANCE DEFECTS OF LEGS BY CHILDREN AND ADOLESCENT
Zeszyty Naukowe Wyższej Szkoły Pedagogiki i Administracji w Poznaniu Nr 3 2007 Grażyna Szypuła, Magdalena Rusin Bielski Szkolny Ośrodek Gimnastyki Korekcyjno-Kompensacyjnej im. R. Liszki w Bielsku-Białej
GŁÓWNY URZĄD STATYSTYCZNY Notatka informacyjna Warszawa 5.10.2015 r.
GŁÓWNY URZĄD STATYSTYCZNY Notatka informacyjna Warszawa 5.10.2015 r. Informacja o rozmiarach i kierunkach czasowej emigracji z Polski w latach 2004 2014 Wprowadzenie Prezentowane dane dotyczą szacunkowej
Krótkoterminowe planowanie finansowe na przykładzie przedsiębiorstw z branży 42
Krótkoterminowe planowanie finansowe na przykładzie przedsiębiorstw z branży 42 Anna Salata 0 1. Zaproponowanie strategii zarządzania środkami pieniężnymi. Celem zarządzania środkami pieniężnymi jest wyznaczenie
Przykłady wybranych fragmentów prac egzaminacyjnych z komentarzami Technik ochrony fizycznej osób i mienia 515[01]
Przykłady wybranych fragmentów prac egzaminacyjnych z komentarzami Technik ochrony fizycznej osób i mienia 515[01] 1 2 3 4 5 6 Efektem rozwiązania zadania egzaminacyjnego przez zdającego była praca 7 egzaminacyjna,
Evaluation of upper limb function in women after mastectomy with secondary lymphedema
IV Ogólnopolska Konferencja Naukowo-Szkoleniowa Polskiego Towarzystwa Pielęgniarstwa Aniologicznego Bydgoszcz, 21-22 maj 2014 r. Ocena sprawności funkcjonalnej kończyny górnej u kobiet z wtórnym obrzękiem
ROLA SZKOŁY W PROFILAKTYCE OTYŁOŚCI DZIECI I MŁODZIEŻY Barbara Woynarowska Kierownik Zakładu Biomedycznych i Psychologicznych Podstaw Edukacji, Wydział Pedagogiczny UW Przewodnicząca Rady Programowej ds.
HAŚKO I SOLIŃSKA SPÓŁKA PARTNERSKA ADWOKATÓW ul. Nowa 2a lok. 15, 50-082 Wrocław tel. (71) 330 55 55 fax (71) 345 51 11 e-mail: kancelaria@mhbs.
HAŚKO I SOLIŃSKA SPÓŁKA PARTNERSKA ADWOKATÓW ul. Nowa 2a lok. 15, 50-082 Wrocław tel. (71) 330 55 55 fax (71) 345 51 11 e-mail: kancelaria@mhbs.pl Wrocław, dnia 22.06.2015 r. OPINIA przedmiot data Praktyczne
Ćwiczenie: "Ruch harmoniczny i fale"
Ćwiczenie: "Ruch harmoniczny i fale" Opracowane w ramach projektu: "Wirtualne Laboratoria Fizyczne nowoczesną metodą nauczania realizowanego przez Warszawską Wyższą Szkołę Informatyki. Zakres ćwiczenia:
REGULAMIN Programu Pakiet dietetyczny badania z konsultacją dietetyczną i zaleceniami
REGULAMIN Programu Pakiet dietetyczny badania z konsultacją dietetyczną i zaleceniami DANE NABYWCY Imię i Nazwisko:...... PESEL:... Data ur.:... Dokument tożsamości:... Seria i numer:...... Adres zamieszkania:...
Związek Zawodowy Pracowników Ratownictwa Medycznego
Związek Zawodowy Pracowników Ratownictwa Medycznego 48-300 Nysa ul. Bohaterów Warszawy 23 Tel. 668 156 655 KRS - 0000063122 REGON - 531232200 NIP - 753-19-43-287 Nysa dn. 22.02.2016. Uwagi wniesione do
INSTYTUCJE WYMIARU SPRAWIEDLIWOŚCI WARSZAWA, LIPIEC 2000
CBOS CENTRUM BADANIA OPINII SPOŁECZNEJ SEKRETARIAT OŚRODEK INFORMACJI 629-35 - 69, 628-37 - 04 693-58 - 95, 625-76 - 23 UL. ŻURAWIA 4A, SKR. PT.24 00-503 W A R S Z A W A TELEFAX 629-40 - 89 INTERNET http://www.cbos.pl
WYNIKI BADANIA PT. JAK TAM TWOJE POMIDORY? :)
WYNIKI BADANIA PT. JAK TAM TWOJE POMIDORY? :) Badanie przeprowadziłam w formie ankiety, którą wypełniło 236 czytelników Słonecznego Balkonu. Poniżej prezentuję odpowiedzi na najważniejsze pytania. Zdecydowana
Warmińsko-Mazurski Urząd Wojewódzki w Olsztynie
Warmińsko-Mazurski Urząd Wojewódzki w Olsztynie RAPORT NA TEMAT ZJAWISKA PRZEMOCY W RODZINIE W WOJEWÓDZTWIE WARMIŃSKO-MAZURSKIM 2009 r I kw. 2010 r. Ewa Korycka Wydział Polityki Społecznej Olsztyn, 6 grudnia
Uchwała nr 1 Nadzwyczajnego Walnego Zgromadzenia J.W. Construction Holding S.A. z siedzibą w Ząbkach z dnia 1 kwietnia 2008 roku
Uchwała nr 1 w sprawie wyboru Przewodniczącego Działając na podstawie art. 409 1 kodeksu spółek handlowych oraz 3 ust. 2 lit. c Regulaminu Walnego Zgromadzenia oraz dokonywania wyboru członków Rady Nadzorczej,
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ibandronic Acid Mylan, 150 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg kwasu ibandronowego
Infrastruktura techniczna. Warunki mieszkaniowe
Daniela Szymańska, Jadwiga Biegańska Uniwersytet Mikołaja Kopernika, Instytut Geografii, Gagarina 9, 87-100 Toruń dostępne na: http://www.stat.gov.pl/cps/rde/xbcr/gus/rl_charakter_obszar_wiejskich_w_2008.pdf
skąd pochodzi Nasz Kurczak
Nasz Kurczak to mięso pochodzące od sprawdzonych dostawców. W większości to odbiorcy pasz marki Wipasz - znamy ich hodowle, wspieramy wiedzą, szkolimy. 1 Wiemy skąd pochodzi Nasz Kurczak Kontrolujemy jakość
Pewnego razu w gabinecie. Dr hab. med. Andrea Horvath Klinika Pediatrii, WUM
Pewnego razu w gabinecie. Dr hab. med. Andrea Horvath Klinika Pediatrii, WUM Pewnego razu w gabinecie Niemowlę 2.miesięczne CI PI SN; masa ur. 3600 W badaniu przedmiotowym bez odchyleń przybiera na masie
I. REKLAMA KIEROWANA DO LEKARZY
Instrukcja postępowania w sprawie warunków i formy reklamy produktów leczniczych w Specjalistycznym Szpitalu Klinicznym Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Instrukcja określa
Nowy program terapeutyczny w RZS i MIZS na czym polega zmiana.
Nowy program terapeutyczny w RZS i MIZS na czym polega zmiana. Brygida Kwiatkowska Narodowy Instytut Geriatrii, Reumatologii i Rehabilitacji im. prof. dr hab. med. Eleonory Reicher Programy lekowe dla
Harmonogramowanie projektów Zarządzanie czasem
Harmonogramowanie projektów Zarządzanie czasem Zarządzanie czasem TOMASZ ŁUKASZEWSKI INSTYTUT INFORMATYKI W ZARZĄDZANIU Zarządzanie czasem w projekcie /49 Czas w zarządzaniu projektami 1. Pojęcie zarządzania
Sytuacja zdrowotna osób z niepełnosprawnością intelektualną. Monika Karwacka Stowarzyszenie Na Tak
Sytuacja zdrowotna osób z niepełnosprawnością intelektualną Monika Karwacka Stowarzyszenie Na Tak Stan zdrowia jest jednym z ważniejszych czynników determinujących jakość życia Brak zdrowia stanowi znaczne
POSTANOWIENIE. SSN Henryk Pietrzkowski (przewodniczący) SSN Anna Kozłowska SSN Dariusz Zawistowski (sprawozdawca)
Sygn. akt II CSK 35/13 POSTANOWIENIE Sąd Najwyższy w składzie: Dnia 30 października 2013 r. SSN Henryk Pietrzkowski (przewodniczący) SSN Anna Kozłowska SSN Dariusz Zawistowski (sprawozdawca) w sprawie
ANALIZA ANKIETY EWALUACYJNEJ. Zajęć z zakresu poradnictwa i wsparcia indywidualnego oraz grupowego w zakresie podniesienia kompetencji życiowych
ANALIZA ANKIETY EWALUACYJNEJ Zajęć z zakresu poradnictwa i wsparcia indywidualnego oraz grupowego w zakresie podniesienia kompetencji życiowych W celu uzyskana informacji zwrotnej oraz oceny w/w szkolenia
Finansowanie świadczeń w zakresie leczenia chorób uroonkologicznych w świetle Dyrektywy o Opiece Transgranicznej. lek. med., MBA Maciej Nowicki
Finansowanie świadczeń w zakresie leczenia chorób uroonkologicznych w świetle Dyrektywy o Opiece Transgranicznej lek. med., MBA Maciej Nowicki Koszyk świadczeń gwarantowanych Zbiór świadczeń zdrowotnych
PRZYJĘCIE NA LECZENIE DO SZPITALA
PRZYJĘCIE NA LECZENIE DO SZPITALA (Część 3 Ustawy o zdrowiu psychicznym z 1983 roku [Mental Health Act 1983]) 1. Imię i nazwisko pacjenta 2. Imię i nazwisko osoby sprawującej opiekę nad pacjentem ( lekarz
Ulotka dla pacjenta: informacja dla użytkownika. Septolete ultra, (1,5 mg + 5 mg)/ml, aerozol do stosowania w jamie ustnej, roztwór
Ulotka dla pacjenta: informacja dla użytkownika Septolete ultra, (1,5 mg + 5 mg)/ml, aerozol do stosowania w jamie ustnej, roztwór Benzydamini hydrochloridum + Cetylpyridinii chloridum Należy przeczytać
Spodziewany efekt kliniczny wpływu wit. K na kość
Rola witaminy K2 w prewencji utraty masy kostnej i ryzyka złamań i w zaburzeniach mikroarchitektury Ewa Sewerynek, Michał Stuss Zakład Zaburzeń Endokrynnych i Metabolizmu Kostnego Uniwersytetu Medycznego
Wprowadzam : REGULAMIN REKRUTACJI DZIECI DO PRZEDSZKOLA NR 14
ZARZĄDZENIE Nr 2/2016 z dnia 16 lutego 2016r DYREKTORA PRZEDSZKOLA Nr 14 W K O N I N I E W sprawie wprowadzenia REGULAMINU REKRUTACJI DZIECI DO PRZEDSZKOLA NR 14 IM KRASNALA HAŁABAŁY W KONINIE Podstawa
Wsparcie wykorzystania OZE w ramach RPO WL 2014-2020
Wsparcie wykorzystania OZE w ramach RPO WL 2014-2020 Zarys finansowania RPO WL 2014-2020 Na realizację Regionalnego Programu Operacyjnego Województwa Lubelskiego na lata 2014-2020 przeznaczono łączną kwotę
4.3. Warunki życia Katarzyna Gorczyca
4.3. Warunki życia Katarzyna Gorczyca [w] Małe i średnie w policentrycznym rozwoju Polski, G.Korzeniak (red), Instytut Rozwoju Miast, Kraków 2014, str. 88-96 W publikacji zostały zaprezentowane wyniki
Zmiany dotyczące zasiłku macierzyńskiego od 19 grudnia 2006 r.
Zmiany dotyczące zasiłku macierzyńskiego od 19 grudnia 2006 r. W dniu 19 grudnia 2006 r. wchodzą w życie przepisy ustawy z dnia 16 listopada 2006 r. o zmianie ustawy Kodeks pracy oraz ustawy o świadczeniach
PILNE Informacje dotyczące bezpieczeństwa Aparat ultrasonograficzny AFFINITI 70 firmy Philips
Strona 1 z 5 Szanowni Państwo! W aparatach ultrasonograficznych AFFINITI 70 firmy Philips wykryto usterkę, która może stanowić potencjalne zagrożenie dla pacjentów lub użytkowników. Niniejsze informacje
RAPORT Z 1 BADANIA POZIOMU SATYSFAKCJI KLIENTÓW URZĘDU MIEJSKIEGO W KOLUSZKACH
Projekt współfinansowany ze środków Unii Europejskiej w ramach Europejskiego Funduszu Społecznego RAPORT Z 1 BADANIA POZIOMU SATYSFAKCJI KLIENTÓW URZĘDU MIEJSKIEGO W KOLUSZKACH Opracował: Bohdan Turowski,
Analiza zasadności umieszczania nieletnich w młodzieżowych ośrodkach wychowawczych i młodzieżowych ośrodkach socjoterapii uwarunkowania prawne w
Analiza zasadności umieszczania nieletnich w młodzieżowych ośrodkach wychowawczych i młodzieżowych ośrodkach socjoterapii uwarunkowania prawne w kontekście realiów kierowania i umieszczania nieletnich
Miasto Żagań. Lokalny program wsparcia środowiskowego osób w podeszłym wieku i niepełnosprawnych. Żagań 2013 rok
Załącznik do Uchwały Nr XXXVI/23/2013 z dnia 12 marca 2013 r. Miasto Żagań Lokalny program wsparcia środowiskowego osób w podeszłym wieku i niepełnosprawnych Żagań 2013 rok I. CZĘŚĆ OGÓLNA Opis problemu
Aktywność ruchowa osób starszych Nordic Walking
Aktywność ruchowa osób starszych Nordic Walking Agnieszka Kwiatkowska II rok USM Proces starzenia Spadek beztłuszczowej masy ciała, wzrost procentowej zawartości tkanki tłuszczowej, Spadek siły mięśniowej,
Poporodowe uszkodzenia zwieracza odbytu III-go i IV-go stopnia jak i kiedy skutecznie rozpoznać i leczyć?
Poporodowe uszkodzenia zwieracza odbytu III-go i IV-go stopnia jak i kiedy skutecznie rozpoznać i leczyć? Grzegorz H. Bręborowicz Klinika Perinatologii i Ginekologii Uniwersytet Medyczny w Poznaniu Lublin
Satysfakcja pracowników 2006
Satysfakcja pracowników 2006 Raport z badania ilościowego Listopad 2006r. www.iibr.pl 1 Spis treści Cel i sposób realizacji badania...... 3 Podsumowanie wyników... 4 Wyniki badania... 7 1. Ogólny poziom
III. GOSPODARSTWA DOMOWE, RODZINY I GOSPODARSTWA ZBIOROWE
III. GOSPODARSTWA DOMOWE, RODZINY I GOSPODARSTWA ZBIOROWE 1. GOSPODARSTWA DOMOWE I RODZINY W województwie łódzkim w maju 2002 r. w skład gospodarstw domowych wchodziło 2587,9 tys. osób. Stanowiły one 99,0%
UKŁAD ROZRUCHU SILNIKÓW SPALINOWYCH
UKŁAD ROZRUCHU SILNIKÓW SPALINOWYCH We współczesnych samochodach osobowych są stosowane wyłącznie rozruszniki elektryczne składające się z trzech zasadniczych podzespołów: silnika elektrycznego; mechanizmu
Uwarunkowania międzysystemowej kompatybilności elektromagnetycznej standardu IEEE 802.15.4a
Uwarunkowania międzysystemowej kompatybilności elektromagnetycznej standardu IEEE 802.15.4a Jarosław Sadowski, Ryszard J. Katulski Katedra Systemów i Sieci Radiokomunikacyjnych Politechnika Gdańska IEEE
Populacja małych dzieci w Polsce
6 Populacja małych dzieci w Polsce W Polsce żyje ponad półtora miliona dzieci w wieku 0 3 lat. Jest to duża grupa Polaków, stanowiąca 4,27% ogółu ludności naszego kraju 1. Dzieci do trzeciego roku życia
Techniki korekcyjne wykorzystywane w metodzie kinesiotapingu
Techniki korekcyjne wykorzystywane w metodzie kinesiotapingu Jak ju wspomniano, kinesiotaping mo e byç stosowany jako osobna metoda terapeutyczna, jak równie mo e stanowiç uzupe nienie innych metod fizjoterapeutycznych.
Polska-Warszawa: Usługi w zakresie doradztwa prawnego i reprezentacji prawnej 2015/S 181-327894
1/5 Niniejsze ogłoszenie w witrynie TED: http://ted.europa.eu/udl?uri=ted:notice:327894-2015:text:pl:html Polska-Warszawa: Usługi w zakresie doradztwa prawnego i reprezentacji prawnej 2015/S 181-327894
Raport Konsultanta Wojewódzkiego w dziedzinie FARMACJA SZPITALNA za rok 2014
Warszawa,12.02.2015 Ewa Steckiewicz- Bartnicka Samodzielny Publiczny Zespół Opieki Zdrowotnej Mińsk Mazowiecki,ul. Szpitalna 37 tel.25 5065171 fax.25 5065109 email apteka@spzozmm.pl Raport Konsultanta
10 ZASAD ZDROWEGO ODŻYWIANIA
ŻYJ ZDROWO! 10 ZASAD ZDROWEGO ODŻYWIANIA Jedz regularnie co 3 godziny. Jedz ostatni posiłek 2-3 godziny przed snem. Dbaj by twoja dieta była bogata we wszystkie składniki odżywcze(węglowodany, białko i
Dr inż. Andrzej Tatarek. Siłownie cieplne
Dr inż. Andrzej Tatarek Siłownie cieplne 1 Wykład 3 Sposoby podwyższania sprawności elektrowni 2 Zwiększenie sprawności Metody zwiększenia sprawności elektrowni: 1. podnoszenie temperatury i ciśnienia