Padaczka lekooporna a czynniki genetyczne
|
|
|
- Antonina Kot
- 9 lat temu
- Przeglądów:
Transkrypt
1 FARMAKOTERAPIA W PSYCHIATRII I NEUROLOGII, 2005, 1, Iwona Kurkowska-Jastrzêbska, S³awomir Pilip, Krystyna Niedzielska, Maria Barañska-Gieruszczak Padaczka lekooporna a czynniki genetyczne Refractory epilepsy and genetically determined factors II Klinika Neurologiczna, Pracownia Elektroencefalografii Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie Streszczenie Ostatnio prowadzone badania wskazuj¹ coraz szerzej na rolê czynników genetycznych w rozwoju lekoopornoœci w padaczce. Podkreœla siê polimorfizm genów enzymów mikrosomalnych bior¹cych udzia³ w metabolizmie leków, rolê polimorfizmu genów koduj¹cych bia³ka transportuj¹ce leki, jak równie rolê mutacji kompleksów receptorowo-jonowych bêd¹cych molekularnym punktem uchwytu leków przeciwpadaczkowych. Choæ wiêcejjest nadal niewiadomych ni wiadomych, badania nad lekoopornoœci¹ wydaj¹ siê mieæ kluczowe znaczenia dla zrozumienia dzia³ania leków oraz dla rozwiniêcia skutecznych metod terapii. Summary Many studies indicate the role of genetic factors in the refractory epilepsy. The main directions of research enclose polymorphism of genes encoding enzymes that participate in drug metabolism, polymorphism or mutations of genes encoding multidrug-transporter proteins and drug receptors. The research of the mechanisms of refractory epilepsy development provide to better understanding and eventually to successful treatment of the disease. S³owa kluczowe: bia³ka transportuj¹ce leki, enzymy mikrosomalne, cytochrom P-450, kana³y jonowe Key words: multidrug-transporter proteins, drug-metabolizing enzymes, cytochrome P-450, ion channels Padaczka wystêpuje u oko³o 1% populacji na œwiecie i wyra a siê nawracaj¹cymi napadami o zmiennej symptomatologii. Podstawow¹ metod¹ leczenia jest w³aœciwa farmakoterapia. W pocz¹tkowym okresie leczenie padaczki stosuje siê monoterapiê lekiem tzw. pierwszego rzutu zwykle solami kwasu walproinowego b¹dÿ karbamazepin¹. W przypadku braku nale ytego efektu terapeutycznego zwiêksza siê dawkê stosowanego leku, zmienia lek na inny lub stosuje politerapiê. Jednak u oko³o 30% pacjentów pomimo w³¹czenia prawid³owego leczenia nadal utrzymuj¹ siê napady padaczkowe (14). Wprowadzenie wielu nowych leków przeciwpadaczkowych nie zmieni³o sytuacji. Brak skutecznej kontroli napadów po zastosowaniu w³aœciwej monoterapii rokuje prawdopodobieñstwo poprawy jedynie
2 26 IWONA KURKOWSKA-JASTRZÊBSKA I INNI u dalszych 10% pacjentów. U pozosta³ych mo emy podejrzewaæ trudn¹ do leczenie padaczkê lekooporn¹. Do czynników ryzyka wyst¹pienia padaczki lekoopornej zalicza siê miêdzy innymi: drgawki gor¹czkowe w wywiadzie, wady rozwojowe kory mózgowej, wystêpowanie czêstych napadów uogólnionych drgawkowych, atonicznych lub nietypowych napadów nieœwiadomoœci, upoœledzenie umys³owe oraz wczesny pocz¹tek choroby. Rozwój padaczki lekoopornej mo e byæ zwi¹zany z postêpuj¹cym pogorszeniem funkcji poznawczych, depresj¹, gorszymi wynikami w nauce i wiêkszym ryzykiem zgonu. Czêste i d³ugotrwa³e napady s¹ przyczyn¹ uszkodzenia neuronów zwi¹zanego z nadmiernym uwalnianiem soli kwasu glutaminowego oraz niedotlenieniem. Czêœæ przypadków padaczki lekoopornej wynika oczywiœcie z nieprawid³owej diagnozy i niewystarczaj¹cego leczenia. Na przyk³ad lek mo e byæ zastosowany w za ma³ej dawce lub byæ nieprawid³owo podawany; mo e wchodziæ w interakcje z innymi lekami zmniejszaj¹cymi np. jego stê enie. Do chwili obecnej jednak nie wiadomo, sk¹d wynikaj¹ ró nice skutecznoœci leczenia pacjentów z padaczk¹ tego samego rodzaju o podobnej etiologii. Grupa pacjentów z padaczk¹ lekooporn¹ jest heterogenna, czêsto opornoœæ na jeden lek wi¹ e siê z opornoœci¹ na ró ne leki o zupe³nie ró nym mechanizmie dzia³ania, lekoopornoœæ mo e pojawiæ siê w trakcie leczenia, wreszcie czynniki ryzyka wyst¹pienia lekoopornoœci s¹ bardzo ró norodne. Wskazuje to raczej, e mechanizm wyst¹pienia lekoopornoœci jest niespecyficzny i tym samym mo e zaburzaæ odpowiedÿ na wiele leków przeciwpadaczkowych. Dodatkowo, wskazuje siê na rolê czynników genetycznych w powstawaniu lekoopornoœci. Wœród mo liwych przyczyn autorzy zwracaj¹ uwagê na enzymy metabolizuj¹ce leki oraz bia³ka transportuj¹ce leki. Enzymy metabolizuj¹ce leki Od dawna wiadomo, e mechanizmy metabolizmu leków maj¹ wp³yw na stê- enie leków we krwi, drogê wydalania, toksycznoœæ i oczywiœcie na dostêpnoœæ leku w miejscu dzia³ania. Ze wzglêdu na genetycznie uwarunkowany polimorfizm niektórych enzymów mikrosomalnych, miêdzy innymi CYP2C9 i CYP 2C19, stanowi¹cych podtypy cytochromu P-450, aktywnoœæ tych enzymów mo e byæ ró na i tym samym wp³ywaæ na ostateczne stê enie leku we krwi. Jak powszechnie wiadomo cytochrom P-450 bierze udzia³ w metabolizmie wielu leków, równie leków przeciwpadaczkowych, wp³ywaj¹c na ich poziom w surowicy krwi. Spoœród opisanych podtypów udowodniono np. wp³yw polimorfizmu CYP2C9 i CYP2C19 na metabolizm fenytoiny. Zidentyfikowano dotychczas 12 alleli (CYP2C9*1 do CYP2C9*12) genu CYP2C9, z których CYP2C9*2 i CYP2C9*3 powsta³y na skutek mutacji w sekwencji koduj¹cej CYP29C*1 prowadz¹cej do podstawienia jednego aminokwasu odpowiednio R144C i I359L. Wi¹ e siê to ze zmniejszon¹ aktywnoœci¹ enzymu do metabolizowania fenytoiny (2, 19). Doœwiadczenia van der Weide i wsp. (19) przeprowadzone na 60 chorych leczonych przewlekle fenytoin¹, u których stwierdzono przynajmniej jeden z alleli
3 PADACZKA LEKOOPORNA A CZYNNIKI GENETYCZNE 27 CYP2C9* lub CYP2C9*3 pokazuj¹, e dawka fenytoiny niezbêdna do osi¹gniêcia stê enia terapeutycznego w surowicy krwi by³a o 37% ni sza w porównaniu z t¹ u pacjentów, u których stwierdzono CYP2C9*1. Podobne wyniki doœwiadczeñ opisuje Watanabe i wsp. dla ró nych alleli CYP2C19 w populacji japoñskiej (20). W chwili obecnej problem wymaga dalszych wnikliwych badañ. Ewentualna rola polimorfizmu enzymów mikrosomalnych w powstawaniu lekoopornoœci nie zosta³a jednoznacznie ustalona. Nieskuteczne leczenie u czêœci chorych na padaczkê mo e byæ spowodowane zwiêkszonym metabolizmem leków. Z drugiej jednak strony spowolnienie metabolizmu mo e skutkowaæ szybszym wyst¹pieniem dzia- ³añ niepo ¹danych ograniczaj¹cych dalsze u ycie leku. Bia³ka transportuj¹ce leki Coraz wiêksz¹ mo liw¹ rolê w powstawaniu i rozwoju padaczki lekoopornej przypisuje siê bia³kom transportowym tzw. multidrug-transporter proteins, do których zaliczamy miêdzy innymi glikoproteinê P oraz bia³ko MRP (multidrug resistance-associated protein). Bia³ka transportowe nale ¹ do rodziny bia³ek wi¹- ¹cych ATP i s¹ od wielu lat badane szeroko w nowotworach, gdzie udowodniono ich zwi¹zek z opornoœci¹ komórek rakowych na leki przeciwnowotworowe (1). Powoduj¹ one hamowanie nap³ywu do komórek cz¹steczek lipofilnych jakimi s¹ np. leki. Badania wykaza³y, e bia³ka transportowe mog¹ byæ odpowiedzialne równie za rozwój lekoopornoœci w padaczce. Zwiêkszon¹ ekspresjê tych bia³ek oraz ich genów wykazano w komórkach œródb³onka naczyñ p³ata skroniowego pobranego w trakcie operacji od pacjentów z padaczk¹, w ogniskach padaczkowych w przypadkach guzów dysgenetycznych, ogniskowej dysplazji korowej, stwardnienia hipokampa (17, 18), oraz w ró nych czêœciach mózgu w modelach zwierzêcych padaczki (8). Zwiêkszona ekspresja bia³ek i ich genów by³a ograniczona do obszaru ogniska padaczkowego i wystêpowa³a w komórkach œródb³onka w³oœniczek mózgu i w astrocytach (4), nie obejmowa³a za to komórek z innych obszarów mózgu. Poniewa bia³ka transportowe ograniczaj¹ nap³yw leków przeciwpadaczkowych, zwiêkszona ich ekspresja w œródb³onku i astrocytach mo e powodowaæ zmniejszone stê enie leków w ognisku padaczkowym i tym samym mniejsz¹ skutecznoœæ lub brak skutecznoœci dzia³ania leków przeciwdrgawkowych (13). Ten rodzaj opornoœci na leki mo e rozwijaæ siê w trakcie choroby i byæ mo e jest spowodowany nieprawid³owo rozpoczêtym leczeniem (Ÿle dobrany lek, za ma³e dawki). Wykazano, e napady padaczkowe indukuj¹ ekspresjê genów dla bia³ek MRP w mózgu zwierz¹t doœwiadczalnych (8). Tak wiêc ognisko padaczkowe indukowa³oby ci¹gle wzrastaj¹c¹ lekoopornoœæ poprzez utrzymuj¹c¹ siê aktywnoœæ napadow¹. Z drugiej strony wykazano, e niektóre leki przeciwpadaczkowe wywo³uj¹ wzrost ekspresji niektórych bia³ek transportuj¹cych (7), ale nie wiadomo jakie ma to znaczenie dla rozwoju lekoopornoœci. Prawdopodobne jest równie, e lekoopornoœæ mo e siê rozwijaæ u osób predysponowanych genetycznie, np. z okreœlonym polimorfizmem genów dla bia³ek transportuj¹cych.
4 28 IWONA KURKOWSKA-JASTRZÊBSKA I INNI Siddiqui i wsp. wykaza³, e jeden z polimorfizmów w genie MDR-1 dla glikoproteiny P wi¹ e siê z ca³kowitym brakiem odpowiedzi na leczenie przeciwpadaczkowe (16). Glikoproteina P jest pomp¹ ATP-zale n¹ transportuj¹c¹ substraty z zewnêtrznej i wewnêtrznej warstwy b³ony komórkowej, prowadz¹c do zmniejszenia ich stê enia wewn¹trz komórki. Jest ona kodowana przez gen MDR-1, w którym zlokalizowano dotychczas 15 miejsc polimorficznych pojedynczych nukleotydów, z których znaczenie czynnoœciowe wydaje siê mieæ przede wszystkim miejsce polimorficzne zlokalizowane w egzonie 26 (3). Bierze ono udzia³ w transporcie wielu substancji hydrofobowych, kationowych i amfoterycznych, w tym równie leków, np. glikokortykosteroidów, glikozydów naparstnicy, beta- -adrenolityków, opioidów oraz leków przeciwpadaczkowych: fenytoiny, fenobarbitalu, karbamazepiny, lamotryginy, felbamatu i gabapentyny. Glikoproteina P wystêpuje w wielu tkankach, m. in. w przewodzie pokarmowym, nerkach, korze nadnerczy, ³o ysku, komórkach nowotworowych (12). Jej fizjologiczne dzia³anie w zdrowym organizmie nie jest jasne, wydaje siê, e mo e braæ udzia³ w utrzymaniu bariery krew mózg (15). Wykazano, e myszy pozbawione genu MDR-1 koduj¹cego glikoproteinê P rozwijaj¹ siê prawid³owo, co mog³oby wskazywaæ, e glikoproteina P nie odgrywa znacz¹cej roli fizjologicznej. Jednak takie myszy silniej reaguj¹ na toksyczne dzia³anie wielu substancji bêd¹cych substratami dla glikoproteiny P. Lankas i wsp.(9) wykazali zwiêkszon¹ neurotoksycznoœæ pestycydów zastosowanych u myszy pozbawionych genu MDR-1. U pacjentów otrzymuj¹cych inhibitor glikoproteiny P chinidynê, podanie loperamidu (leku przeciwbiegunkowego) powodowa³o jego wiêksz¹ oœrodkow¹ toksycznoœæ. Dlatego wydaje siê, e glikoproteina P odgrywa rolê w obronie komórek przed niekorzystnym dzia³aniem niektórych substancji (5). U osób zdrowych glikoproteina P wykrywana jest w komórkach œródb³onka naczyniowego bariery krew mózg, podczas gdy u osób choruj¹cych na padaczkê ekspresja glikoproteiny P w œródb³onku jest wzmo ona i dodatkowo jest wykrywana w neuronach i astrocytach (10). Przyczyny tego zjawiska upatruje siê prawdopodobnie w uszkodzeniu bariery krew mózg na skutek powtarzaj¹cych siê napadów padaczkowych. Ponadto obecnoœæ glikoproteiny P w komórkach astrogleju, przy uszkodzonej barierze krew mózg mo e byæ wyrazem zachowania autonomii oœrodkowego uk³adu nerwowego i d¹ enia do ograniczenia penetracji wielu substancji do mózgu. Zwiêkszon¹ ekspresjê glikoproteiny P wykazano równie w neuronach pochodz¹cych z ogniska padaczkorodnego. O tym, e penetracja leków przeciwpadaczkowych do oœrodkowego uk³adu nerwowego zale y m.in. od aktywnoœci glikoproteiny P, œwiadczy ni sze stê enie fenytoiny w komórkach oœrodkowego uk³adu nerwowego osób z du ¹ ekspresj¹ genu MDR-1 oraz wzrost zewn¹trzkomórkowego stê enia fenytoiny po zastosowaniu werapamilu, który jest inhibitorem glikoproteiny P (17). Polimorfizm w genie MDR-1 dla glikoproteiny P zmieniaj¹cy jej ekspresjê lub aktywnoœæ wp³ywa³by tym samym na stopieñ penetracji leków przeciwpadaczkowych do mózgu, tak wiêc, nosiciele pewnych okreœlonych polimorfizmów zmniejszaj¹cych aktywnoœæ glikoproteiny P mogliby lepiej odpowiadaæ
5 PADACZKA LEKOOPORNA A CZYNNIKI GENETYCZNE 29 na leczenie. Na razie s¹ to tylko wysuwane hipotezy, poniewa wiêkszoœæ znalezionych polimorfizmów genu MDR-1 nie wp³ywa bezpoœrednio na budowê glikoproteiny P (le y poza rejonem kodowania aminokwasów) i nie wiadomo jaki ma wp³yw na jej ekspresjê (16). Druga grupa bia³ek opornoœci na leki (multidrug resistance associated proteins MRP) ma jeszcze szerszy udzia³ w transporcie leków, wystêpuje w œródb³onku naczyñ mózgu, bêd¹c czêœci¹ bariery krew mózg i bariery krew p³yn mózgowo- -rdzeniowy. Jest to siedem ró nych bia³ek, pe³ni¹cych rolê w transporcie leków przez œródb³onek naczyñ mózgu. Podobnie jak glikoproteina P ekspresja MRP1 i MRP2 jest podwy szona w ognisku padaczkowym (17), aczkolwiek ma³o jest jeszcze wiadomo o mo liwym zwi¹zku tych bia³ek z lekoopornoœci¹ w padaczce. Bia³ka transportuj¹ce leki s¹ obecne w mózgu w warunkach fizjologicznych, gdzie stanowi¹ czêœæ barier utrzymuj¹cych prawid³owe œrodowisko zewn¹trzi wewn¹trzkomórkowe. Ich prawdopodobny udzia³ w tworzeniu lekoopornoœci w padaczce pozwala wysuwaæ na przysz³oœæ mo liwe implikacje kliniczne zwi¹zane z zastosowaniem u pacjentów z padaczk¹ lekooporn¹ substancji zmniejszaj¹cych ekspresjê tych bia³ek, poszukiwania leków, które potrafi¹ je omin¹æ, b¹dÿ implantacji urz¹dzeñ uwalniaj¹cych wysokie stê enia leków przeciwpadaczkowych prosto do ognisk padaczkowych. Kana³y jonowe Padaczka idiopatyczna mo e byæ spowodowana mutacj¹ w obrêbie genów kana³ów jonowych (tzw. kana³opatie), miêdzy innymi podjednostek kana³u sodowego (SCN1A), kana³ów potasowych (KCNQ2 i KCNQ3) oraz kana³ów wapniowych. Choæ mutacje wywo³uj¹ okreœlone zespo³y padaczkowe, to jak siê równie wydaje mog¹ byæ odpowiedzialne za opornoœæ na leki przeciwpadaczkowe. Mechanizm dzia³ania leków przeciwpadaczkowych na poziomie molekularnym polega bowiem na modulowaniu pobudliwoœci neuronów m.in. poprzez wp³yw na kana³y jonowe. Przyk³adem s¹ mutacje w obrêbie kana³u sodowego (SCN1A), które wywo³uj¹ dwa ró ne zespo³y padaczkowe: padaczkê uogólnion¹ z drgawkami gor¹czkowymi (GEFS+) i ciê k¹ padaczkê miokloniczn¹ niemowl¹t (SMEI) (6). Wiêkszoœæ leków przeciwpadaczkowych wi¹ e siê z podjednostk¹ kana³u sodowego zmniejszaj¹c w rezultacie pobudliwoœæ kana³u. Najczêstsza mutacja zmiany sensu jaka wystêpuje w SMEI zmienia tak trzeciorzêdow¹ strukturê bia³ka kana³u, e uniemo liwia wi¹zanie leków i tym samym warunkuje ma³¹ skutecznoœæ leków dzia³aj¹cych w tym mechanizmie. Przeciwnie najczêstsza mutacja punktowa w genie dla bia³ka kana³u wywo³uj¹ca GEFS+ oprócz innego fenotypu daje równie dobr¹ odpowiedÿ na leki (11). Jest zatem mo liwy zwi¹zek pomiêdzy genetycznie uwarunkowan¹ dysfunkcj¹ kana³u jonowego, a skutecznoœci¹ leczenia przeciwpadaczkowego. Wstêpne badania wskazuj¹ na mo liwoœæ zwi¹zku polimorfizmu SCN1A z odpowiedzi¹ na leki, wymaga to jednak dalszych badañ. Mutacje lub polimorfizm w obrêbie genów kana³ów jonowych nie mog¹
6 30 IWONA KURKOWSKA-JASTRZÊBSKA I INNI byæ jednak wyt³umaczeniem dla lekoopornoœci na ró ne leki przeciwpadaczkowe o ró nym mechanizmie dzia³ania. Z drugiej strony, kana³ sodowy mo e byæ wspóln¹ drog¹ koñcow¹ dzia³ania ró nych leków o odrêbnych mechanizmach dzia³ania i tym samym byæ odpowiedzialny za lekoopornoœæ. Podsumowuj¹c ostatnio prowadzone badania wskazuj¹ coraz szerzej na rolê czynników genetycznych w rozwoju lekoopornoœci w padaczce. Podkreœla siê polimorfizm genów enzymów mikrosomalnych bior¹cych udzia³ w metabolizmie leków, rolê polimorfizmu genów koduj¹cych bia³ka transportuj¹ce leki, jak równie rolê mutacji kompleksów receptorowo-jonowych bêd¹cych molekularnym punktem uchwytu leków przeciwpadaczkowych. Dalszy rozwój badañ genetycznych daje nadzieje na coraz lepsze zrozumienie przyczyn powstania padaczki lekoopornej oraz bardziej skuteczne jej leczenie. Piœmiennictwo 1. Borst P, Evers R, Kool M, Wijnholds J: A family of drug transporters: the multidrug resistanceassociated proteins,. J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, Brandolese R, Scordo MG, Spina E., Guserba M., Padrini R.: Severe phenytoin intoxication in a subject homozygous for CYP2C9*3., Clin. Pharmacol. Ther. 2001, 70, Cascorbi I, Gerloff T, Johne A i wsp.: Frequency of single nucleotide polymorphism in the P-glycoprotein drug transporter MDR-1 gene in white subjects. Clin. Pharmacol. Ther., 2001, 69, Dombrowski SM, Desai SY, Marroni M, Cucullo L, Goodrich K, Bingaman W, Mayberg MR, Bengez L, Janigro D.: Overexpression of multiple drug resistance genes in endothelial cells from patients with refractory epilepsy, Epilepsia, 2001, 42, Hori R, Okamura N, Aiba T, TanigawaY.: Role of P-glycoprotein in renal tubular secretion of digoxin in the isolated perfused rat kidney. J. Pharm. Exp. Ther., 1993, 266, Kanai K, Hirose S, Oguni H, Fukuma G, Shirasaka Y, Miyajima T, Wada K, Iwasa H, Yasumoto S, Matsuo M, Ito M, Mitsudome A, Kaneko S.: Effect of localization of missense mutations in SCN1A on epilepsy phenotype severity. Neurology, 2004, 63, Kerb R, Hoffmeyer S, Brinkmann U.: ABC drug transporters: hereditary polymorphism and pharmacological impact in MDR1, MRP1 and MRP2. Pharmacogenomics J., 2001, 2, Kwan P, Sills GJ, Butler E, Gant TW, Meldrum BS, Brodie MJ.: Regional expression of multidrug resistance genes in genetically epilepsy-prone rat brain after a single audiogenic seizures, Epilepsia, 2002, 43, Lancas GR, Cartwright ME, Umbenhauer D.: P-glycoprotein dificiency in a subpopulation of CF-1 mice enhances avermectin-induced neurotoxicity, Toxicol. Appl. Pharmacol. 1997, 143, Loscher W, Potschka H.: Role of multidrug transporters in pharmacoresistance to antiepileptic drugs., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2002, 301, Lossin C, Wang D.W., Rhodes T.H., Vanoye C.G., George A.L. Jr.: Molecular basis of an inherited epilepsy, Neuron, 2002, 34, Lum B.L., Gosland M.P.: MDR expression in normal tissues: pharmacological implications for the clinical use of P-glycoprotein inhibitors, Hematol. Oncol. Clin. North AM, 1995, 9, Pedley TA, Hirano M.: Is refractory epilepsy due to genetically determined resistance to antiepileptic drugs? N. Engl. J. Med., 2003, 348,
7 PADACZKA LEKOOPORNA A CZYNNIKI GENETYCZNE Sander JWAS.: Some aspects of prognosis in the epilepsies: a review., Epilepsia, 1993, 34, Schinkel A.H., Wagenaar E., Mol C.A., van Deemter L.: P-glycoprotein in the blood-brain barrier of mice influences the brain penetration and pharmacological activity of many drugs. J. Clin. Invest. 1996, 97, Siddiqui A, Kerb R, Weale ME.: Association of multidrug resistance in epilepsy with a polymorphism of drug transporter gene ABCB1. N. Engl. J. Med., 2003, 348, Sisodiya S.M., Lin W.R., Harding B.N., Squier M.V., Thom M.: Drug resistance in epilepsy: expression of drug resistance proteins in common causes of refractory epilepsy. Brain, 2002, 125, Tishler D.M., Weinberg K.I., Hinton D.R., Barbaro N., Annett G.M., Raffel C.: MDR1 gene espression in brain of patients with medically intractable epilepsy., Epilepsia, 1995, 36, van der Weide J., Steijns L.S., van Weelden M.J., de Haan K.: The effect of genetic polymorphism of cytochrome P450 CYP2C9 on phenytoin dose requirement., Pharmacogenetics, 2001, 11, Watanabe M., Iwahashi K., Kugoh T., Suwaki H: The relationship between phenytoin pharmacokinetics and the CYP2C19 genotype in Japanese epileptic patients. Clin. Neuropharmacol., 1998, 21,
Cel modelowania neuronów realistycznych biologicznie:
Sieci neuropodobne XI, modelowanie neuronów biologicznie realistycznych 1 Cel modelowania neuronów realistycznych biologicznie: testowanie hipotez biologicznych i fizjologicznych eksperymenty na modelach
Padaczka lekooporna - postępowanie. Joanna Jędrzejczak Klinika Neurologii i Epileptologii, CMKP Warszawa
Padaczka lekooporna - postępowanie Joanna Jędrzejczak Klinika Neurologii i Epileptologii, CMKP Warszawa Definicja padaczki lekoopornej Nie ma padaczki lekoopornej, są lekarze oporni na wiedzę Boenigh,
STAN PADACZKOWY. postępowanie
STAN PADACZKOWY postępowanie O Wytyczne EFNS dotyczące leczenia stanu padaczkowego u dorosłych 2010; Meierkord H., Boon P., Engelsen B., Shorvon S., Tinuper P., Holtkamp M. O Stany nagłe wydanie 2, red.:
1. Od kiedy i gdzie należy złożyć wniosek?
1. Od kiedy i gdzie należy złożyć wniosek? Wniosek o ustalenie prawa do świadczenia wychowawczego będzie można składać w Miejskim Ośrodku Pomocy Społecznej w Puławach. Wnioski będą przyjmowane od dnia
Leczenie padaczki lekoopornej podstawy racjonalnej politerapii
Leczenie padaczki lekoopornej podstawy racjonalnej politerapii Ewa Nagańska Klinika Neurologii i Epileptologii CMKP Przyczyny niepowodzenia stosowania monoterapii LPP Niewłaściwe rozpoznanie padaczki (rodzaju
PROCEDURA OCENY RYZYKA ZAWODOWEGO. w Urzędzie Gminy Mściwojów
I. Postanowienia ogólne 1.Cel PROCEDURA OCENY RYZYKA ZAWODOWEGO w Urzędzie Gminy Mściwojów Przeprowadzenie oceny ryzyka zawodowego ma na celu: Załącznik A Zarządzenia oceny ryzyka zawodowego monitorowanie
DOPALACZE. - nowa kategoria substancji psychoaktywnych
DOPALACZE - nowa kategoria substancji psychoaktywnych CZYM SĄ DOPALACZE? Dopalacze stosowana w Polsce, potoczna nazwa różnego rodzaju produktów zawierających substancje psychoaktywne, które nie znajdują
Nagroda Nobla z fizjologii i medycyny w 2004 r.
Nagroda Nobla z fizjologii i medycyny w 2004 r. Receptory zapachu i organizacja systemu węchowego Takao Ishikawa, M.Sc. Zakład Biologii Molekularnej Instytut Biochemii Uniwersytetu Warszawskiego 10 mln
REGULAMIN KONTROLI ZARZĄDCZEJ W MIEJSKO-GMINNYM OŚRODKU POMOCY SPOŁECZNEJ W TOLKMICKU. Postanowienia ogólne
Załącznik Nr 1 do Zarządzenie Nr4/2011 Kierownika Miejsko-Gminnego Ośrodka Pomocy Społecznej w Tolkmicku z dnia 20 maja 2011r. REGULAMIN KONTROLI ZARZĄDCZEJ W MIEJSKO-GMINNYM OŚRODKU POMOCY SPOŁECZNEJ
PROTOKÓŁ. Kontrolę przeprowadzono w dniach : 24, 25, 31.05. 2005 roku oraz 10. 06. 2005 roku,
PROTOKÓŁ z kontroli w Warsztatach Terapii Zajęciowej Polskiego Stowarzyszenia na Rzecz Osób z Upośledzeniem Umysłowym Koło w Słupsku przeprowadzonej przez Głównego Specjalistę Wydziału Audytu i Kontroli
Harmonogramowanie projektów Zarządzanie czasem
Harmonogramowanie projektów Zarządzanie czasem Zarządzanie czasem TOMASZ ŁUKASZEWSKI INSTYTUT INFORMATYKI W ZARZĄDZANIU Zarządzanie czasem w projekcie /49 Czas w zarządzaniu projektami 1. Pojęcie zarządzania
PADACZKA. Farmakogenetyczne uwarunkowania lekooporności w padaczce Pharmacogenetic determinants of drug resistance in epilepsy
Aktualn Neurol 2013, 13 (2), p. 96 102 Alicja Kozera-Kępniak, Karol Jastrzębski, Andrzej Klimek Received: 17.05.2013 Accepted: 30.05.2013 Published: 28.06.2013 Farmakogenetyczne uwarunkowania lekooporności
PRAWA ZACHOWANIA. Podstawowe terminy. Cia a tworz ce uk ad mechaniczny oddzia ywuj mi dzy sob i z cia ami nie nale cymi do uk adu za pomoc
PRAWA ZACHOWANIA Podstawowe terminy Cia a tworz ce uk ad mechaniczny oddzia ywuj mi dzy sob i z cia ami nie nale cymi do uk adu za pomoc a) si wewn trznych - si dzia aj cych na dane cia o ze strony innych
3.2 Warunki meteorologiczne
Fundacja ARMAAG Raport 1999 3.2 Warunki meteorologiczne Pomiary podstawowych elementów meteorologicznych prowadzono we wszystkich stacjach lokalnych sieci ARMAAG, równolegle z pomiarami stê eñ substancji
Techniczne nauki М.М.Zheplinska, A.S.Bessarab Narodowy uniwersytet spożywczych technologii, Кijow STOSOWANIE PARY WODNEJ SKRAPLANIA KAWITACJI
Techniczne nauki М.М.Zheplinska, A.S.Bessarab Narodowy uniwersytet spożywczych technologii, Кijow STOSOWANIE PARY WODNEJ SKRAPLANIA KAWITACJI SKLAROWANEGO SOKU JABŁKOWEGO Skutecznym sposobem leczenia soku
Przygotowały: Magdalena Golińska Ewa Karaś
Przygotowały: Magdalena Golińska Ewa Karaś Druk: Drukarnia VIVA Copyright by Infornext.pl ISBN: 978-83-61722-03-8 Wydane przez Infornext Sp. z o.o. ul. Okopowa 58/72 01 042 Warszawa www.wieszjak.pl Od
Sprawa numer: BAK.WZP.230.2.2015.34 Warszawa, dnia 27 lipca 2015 r. ZAPROSZENIE DO SKŁADANIA OFERT
Sprawa numer: BAK.WZP.230.2.2015.34 Warszawa, dnia 27 lipca 2015 r. ZAPROSZENIE DO SKŁADANIA OFERT 1. Zamawiający: Skarb Państwa - Urząd Komunikacji Elektronicznej ul. Kasprzaka 18/20 01-211 Warszawa 2.
HAŚKO I SOLIŃSKA SPÓŁKA PARTNERSKA ADWOKATÓW ul. Nowa 2a lok. 15, 50-082 Wrocław tel. (71) 330 55 55 fax (71) 345 51 11 e-mail: kancelaria@mhbs.
HAŚKO I SOLIŃSKA SPÓŁKA PARTNERSKA ADWOKATÓW ul. Nowa 2a lok. 15, 50-082 Wrocław tel. (71) 330 55 55 fax (71) 345 51 11 e-mail: kancelaria@mhbs.pl Wrocław, dnia 22.06.2015 r. OPINIA przedmiot data Praktyczne
Zarządzenie Nr 144/2015 Wójta Gminy Tczew z dnia 27.08.2015 r.
Zarządzenie Nr 144/2015 Wójta Gminy Tczew z dnia 27.08.2015 r. Tczew. w sprawie wprowadzenia zasad utrzymania placów zabaw stanowiących własność Gminy Na podstawie art.30 ust. 2 pkt 3 ustawy z dnia 8 marca
Regulamin Zarządu Pogórzańskiego Stowarzyszenia Rozwoju
Regulamin Zarządu Pogórzańskiego Stowarzyszenia Rozwoju Art.1. 1. Zarząd Pogórzańskiego Stowarzyszenia Rozwoju, zwanego dalej Stowarzyszeniem, składa się z Prezesa, dwóch Wiceprezesów, Skarbnika, Sekretarza
Sugerowany profil testów
ZWIERZĘTA FUTERKOWE Alergologia Molekularna Rozwiąż niejasne przypadki alergii na zwierzęta futerkowe Użyj komponentów alergenowych w celu wyjaśnienia problemu wielopozytywności wyników testów na ekstrakty
Obowiązek wystawienia faktury zaliczkowej wynika z przepisów o VAT i z faktu udokumentowania tego podatku.
Różnice kursowe pomiędzy zapłatą zaliczki przez kontrahenta zagranicznego a fakturą dokumentującą tę Obowiązek wystawienia faktury zaliczkowej wynika z przepisów o VAT i z faktu udokumentowania tego podatku.
- o zmianie o Krajowym Rejestrze Sądowym
Warszawa, dnia 28 sierpnia, 2012 rok Grupa Posłów na Sejm RP Klubu Poselskiego Ruch Palikota Szanowna Pani Ewa Kopacz Marszałek Sejmu Rzeczypospolitej Polskiej Na podstawie art. 118 ust. 1 Konstytucji
GENERALNY INSPEKTOR OCHRONY DANYCH OSOBOWYCH
GENERALNY INSPEKTOR OCHRONY DANYCH OSOBOWYCH dr Wojciech R. Wiewiórowski Warszawa, dnia 18 czerwca 2014 r. DOLiS-035-1239 /14 Prezes Zarządu Spółdzielnia Mieszkaniowa w związku z uzyskaniem przez Generalnego
TEST dla stanowisk robotniczych sprawdzający wiedzę z zakresu bhp
TEST dla stanowisk robotniczych sprawdzający wiedzę z zakresu bhp 1. Informacja o pracownikach wyznaczonych do udzielania pierwszej pomocy oraz o pracownikach wyznaczonych do wykonywania działań w zakresie
Czynniki ryzyka. Wewn trzne (osobnicze) czynniki ryzyka. Dziedziczne i rodzinne predyspozycje do zachorowania
Czynniki ryzyka Przez poj cie czynnika ryzyka rozumie si wszelkiego rodzaju uwarunkowania, które w znaczàcy (potwierdzony statystycznie) sposób zwi kszajà lub zmniejszajà prawdopodobieƒstwo zachorowania
OŚWIADCZENIE MAJĄTKOWE
OŚWIADCZENIE MAJĄTKOWE wójta, zastępcy wójta, sekretarza gminy, skarbnika gminy, kierownika jednostki organizacyjnej gminy, osoby zarządzającej i członka organu :gminną osobą prawną oraz osoby wydającej
Szczegółowy opis zamówienia
ZFE-II.042.2. 24.2015 Szczegółowy opis zamówienia I. Zasady przeprowadzenia procedury zamówienia 1. Zamówienie realizowane jest na podstawie art.70 1 i 70 3 70 5 Kodeksu Cywilnego ( Dz. U. z 2014 r. poz.
MUZEUM NARODOWYM W POZNANIU,
Projekt współfinansowany ze środków Europejskiego Funduszu Rozwoju Regionalnego w ramach Programu Operacyjnego Infrastruktura i Środowisko Priorytetu XI Działania 11.1 Ochrona i zachowanie dziedzictwa
PRZYJĘCIE NA LECZENIE DO SZPITALA
PRZYJĘCIE NA LECZENIE DO SZPITALA (Część 3 Ustawy o zdrowiu psychicznym z 1983 roku [Mental Health Act 1983]) 1. Imię i nazwisko pacjenta 2. Imię i nazwisko osoby sprawującej opiekę nad pacjentem ( lekarz
Opracowała: Karolina Król-Komarnicka, kierownik działu kadr i płac w państwowej instytucji
OPUBLIKOWANO: 1 SIERPNIA 2013 ZAKTUALIZOWANO: 12 KWIETNIA 2016 Urlop rodzicielski aktualizacja Opracowała: Karolina Król-Komarnicka, kierownik działu kadr i płac w państwowej instytucji Ustawa z dnia 26
Rudniki, dnia 10.02.2016 r. Zamawiający: PPHU Drewnostyl Zenon Błaszak Rudniki 5 64-330 Opalenica NIP 788-000-22-12 ZAPYTANIE OFERTOWE
Zamawiający: Rudniki, dnia 10.02.2016 r. PPHU Drewnostyl Zenon Błaszak Rudniki 5 64-330 Opalenica NIP 788-000-22-12 ZAPYTANIE OFERTOWE W związku z planowaną realizacją projektu pn. Rozwój działalności
Twierdzenie Bayesa. Indukowane Reguły Decyzyjne Jakub Kuliński Nr albumu: 53623
Twierdzenie Bayesa Indukowane Reguły Decyzyjne Jakub Kuliński Nr albumu: 53623 Niniejszy skrypt ma na celu usystematyzowanie i uporządkowanie podstawowej wiedzy na temat twierdzenia Bayesa i jego zastosowaniu
OŚWIADCZENIE O STANIE RODZINNYM I MAJĄTKOWYM ORAZ SYTUACJI MATERIALNEJ
OŚWIADCZENIE O STANIE RODZINNYM I MAJĄTKOWYM ORAZ SYTUACJI MATERIALNEJ Niniejsze oświadczenie należy wypełnić czytelnie. W przypadku, gdy zakres informacji wskazany w danym punkcie nie ma odniesienia do
POSTANOWIENIA DODATKOWE DO OGÓLNYCH WARUNKÓW GRUPOWEGO UBEZPIECZENIA NA ŻYCIE KREDYTOBIORCÓW Kod warunków: KBGP30 Kod zmiany: DPM0004 Wprowadza się następujące zmiany w ogólnych warunkach grupowego ubezpieczenia
Implant ślimakowy wszczepiany jest w ślimak ucha wewnętrznego (przeczytaj artykuł Budowa ucha
Co to jest implant ślimakowy Implant ślimakowy to bardzo nowoczesne, uznane, bezpieczne i szeroko stosowane urządzenie, które pozwala dzieciom z bardzo głębokimi ubytkami słuchu odbierać (słyszeć) dźwięki.
Umowa w sprawie przyznania grantu Marie Curie 7PR Wykaz klauzul specjalnych
WYKAZ WSZYSTKICH KLAUZUL SPECJALNYCH MAJĄCYCH ZASTOSOWANIE DO WZORU UMOWY W SPRAWIE PRZYZNANIA GRANTU MARIE CURIE W RAMACH REALIZACJI SIÓDMEGO PROGRAMU RAMOWEGO WSPÓLNOTY EUROPEJSKIEJ (2007-2013) SPIS
warsztató OMNM ar n medk oafał ptaszewskii mgr goanna tieczorekjmowiertowskai mgr Agnieszka jarkiewicz
warsztató OMNM ar n medk oafał ptaszewskii mgr goanna tieczorekjmowiertowskai mgr Agnieszka jarkiewicz } Pacjent w badaniu klinicznym a NFZ } Kalkulacja kosztów } Współpraca z zespołem badawczym jak tworzyć
Stowarzyszenie Lokalna Grupa Działania EUROGALICJA Regulamin Rady
Stowarzyszenie Lokalna Grupa Działania EUROGALICJA Regulamin Rady Rozdział I Postanowienia ogólne 1 1. Rada Stowarzyszenia Lokalna Grupa Działania Eurogalicja, zwana dalej Radą, działa na podstawie: Ustawy
Podręcznik ćwiczeniowy dla pacjenta
Podręcznik ćwiczeniowy dla pacjenta 1 Dostarczone przez Janssen Healthcare Innovation (Szczegóły na tylnej stronie okładki). Str 01 Czym zajmuje się program Care4Today? Program Care4Today został stworzony
Kontrola na zakończenie realizacji projektu. Trwałość projektu
UNIA EUROPEJSKA Program Operacyjny Infrastruktura i Środowisko Kontrola na zakończenie realizacji projektu. Trwałość projektu Agnieszka Tomaszewska Ewa Sikora 21-23.10.2013r. Elbląg Kontrola na zakończenie
Warszawska Giełda Towarowa S.A.
KONTRAKT FUTURES Poprzez kontrakt futures rozumiemy umowę zawartą pomiędzy dwoma stronami transakcji. Jedna z nich zobowiązuje się do kupna, a przeciwna do sprzedaży, w ściśle określonym terminie w przyszłości
WNIOSEK O PRZYZNANIE STYPENDIUM SZKOLNEGO rok szkolny 2015/2016
ADNOTACJE URZĘDOWE Data wpływu wniosku Nr sprawy Wysokość dochodu WNIOSEK O PRZYZNANIE STYPENDIUM SZKOLNEGO rok szkolny 2015/2016 ( W Y P E Ł N I Ć D R U K O W A N Y M I L I T E R A M I ) Koniecpol, dnia...
REGULAMIN RADY RODZICÓW SZKOŁY PODSTAWOWEJ NR 6 IM. ROMUALDA TRAUGUTTA W LUBLINIE. Postanowienia ogólne
REGULAMIN RADY RODZICÓW SZKOŁY PODSTAWOWEJ NR 6 IM. ROMUALDA TRAUGUTTA W LUBLINIE Postanowienia ogólne 1 Niniejszy Regulamin określa cele, zadania i organizację Rady Rodziców działającej w Szkole Podstawowej
UCHWAŁA NR RADY MIEJSKIEJ W ŁODZI z dnia
Druk Nr Projekt z dnia UCHWAŁA NR RADY MIEJSKIEJ W ŁODZI z dnia w sprawie ustalenia stawek opłat za zajęcie pasa drogowego dróg krajowych, wojewódzkich, powiatowych i gminnych na cele nie związane z budową,
Walne Zgromadzenie Spółki, w oparciu o regulacje art. 431 1 w zw. z 2 pkt 1 KSH postanawia:
Załącznik nr Raportu bieżącego nr 78/2014 z 10.10.2014 r. UCHWAŁA NR /X/2014 Nadzwyczajnego Walnego Zgromadzenia WIKANA Spółka Akcyjna z siedzibą w Lublinie (dalej: Spółka ) z dnia 31 października 2014
Zalecenia dotyczące prawidłowego wypełniania weksla in blanco oraz deklaracji wekslowej
Zalecenia dotyczące prawidłowego wypełniania weksla in blanco oraz deklaracji wekslowej 1. Do wystawienia weksla in blanco umocowane są osoby, które w świetle ustawy, dokumentu założycielskiego i/lub odpisu
Tematy prac licencjackich w Zakładzie Fizjologii Zwierząt
Tematy prac licencjackich w Zakładzie Fizjologii Zwierząt Zegar biologiczny Ekspresja genów i białek zegara Rytmy komórkowe Rytmy fizjologiczne Rytmy behawioralne Lokalizacja neuroprzekźników w układzie
MIŚ I KREDKA Newsletter Przedszkola Nr 110
MIŚ I KREDKA Newsletter Przedszkola Nr 110 S.1 TEMAT MIESIĄCA NA RATUNEK - CZYLI JAK SOBIE PORADZIĆ Z ATOPOWYM ZAPALENIEM SKÓRY BIERZE SIĘ ZNIKĄD. PO CICHU I NIEZAUWAŻALNIE ZACZYNA ODKRYWAĆ SWOJE OBLICZE.
Geny letalne. Cuenot (Francja), 1904 rok
Geny letalne Cuenot (Francja), 1904 rok 1 Geny letalne Geny letalne Srebrzysty Dziki Platynowy Biały 2 Geny letalne P: Platynowy (Pp) x Platynowy (Pp) F1: Białe (PP) Platynowe (PP) Srebrzyste (pp) 25%
Część VI: Podsumowanie planu zarządzania ryzykiem dotyczącego produktu leczniczego
Część VI: Podsumowanie planu zarządzania ryzykiem dotyczącego produktu leczniczego VI.1 Elementy dla tabel podsumowujących w Europejskim Publicznym Sprawozdaniu Oceniającym VI.1.1 Tabela podsumowująca
Zasady leczenia nowo rozpoznanej padaczki
Zasady leczenia nowo rozpoznanej padaczki Ewa Nagańska Klinika Neurologii i Epileptologii CMKP Zasady ogólne jeden incydent napadowy wait and see diagnostyka: wywiad!!!! EEG, TK + kontrast, MRI, wideo-eeg
Regulamin Obrad Walnego Zebrania Członków Stowarzyszenia Lokalna Grupa Działania Ziemia Bielska
Załącznik nr 1 do Lokalnej Strategii Rozwoju na lata 2008-2015 Regulamin Obrad Walnego Zebrania Członków Stowarzyszenia Lokalna Grupa Działania Ziemia Bielska Przepisy ogólne 1 1. Walne Zebranie Członków
REGULAMIN PRACY ZARZĄDU GDAŃSKIEJ ORGANIZACJI TURYSTYCZNEJ (GOT)
REGULAMIN PRACY ZARZĄDU GDAŃSKIEJ ORGANIZACJI TURYSTYCZNEJ (GOT) I. Postanowienia ogólne 1 1. Niniejszy Regulamin określa zasady oraz tryb działania Zarządu Gdańskiej Organizacji Turystycznej. 2. Podstawę
Dawkowanie leków w szczególnych sytuacjach
Dawkowanie leków w szczególnych sytuacjach Jeffrey L. Wagner, PharmD, Carlton K.K. Lee, PharmD, MPH I Ogólne zasady dawkowania leków w pediatrii A. Obliczanie masy ciała Najczęstszym sposobem dawkowania
Wentylatory dachowe FEN -160
Wentylatory dachowe FEN -160 D AWNICA ELEKTRYCZNA P11 KABEL ELEKTRYCZNY PROWADZONY DO SILNIKA. ROZWI ZANIE UNIEMO LIWIA KONTAKT OS ONY KABLA Z PRZESTRZENI KO A WIRNIKOWEGO. OBUDOWA LAMINAT SILNIK WIRNIK
ABC hepatologii dziecięcej - modyfikacja leczenia immunosupresyjnego u pacjenta z biegunką po transplantacji wątroby
ABC hepatologii dziecięcej - modyfikacja leczenia immunosupresyjnego u pacjenta z biegunką po transplantacji wątroby Mikołaj Teisseyre Klinika Gastroenterologii, Hepatologii, Zaburzeń Odżywiania i Pediatrii
Młodzieńcze spondyloartropatie/zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych (mspa-era)
www.printo.it/pediatric-rheumatology/pl/intro Młodzieńcze spondyloartropatie/zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych (mspa-era) Wersja 2016 1. CZYM SĄ MŁODZIEŃCZE SPONDYLOARTROPATIE/MŁODZIEŃCZE
Zapytanie ofertowe nr 3
I. ZAMAWIAJĄCY STUDIUM JĘZYKÓW OBCYCH M. WAWRZONEK I SPÓŁKA s.c. ul. Kopernika 2 90-509 Łódź NIP: 727-104-57-16, REGON: 470944478 Zapytanie ofertowe nr 3 II. OPIS PRZEDMIOTU ZAMÓWIENIA Przedmiotem zamówienia
ZAPYTANIE OFERTOWE. Nazwa zamówienia: Wykonanie usług geodezyjnych podziały nieruchomości
Znak sprawy: GP. 271.3.2014.AK ZAPYTANIE OFERTOWE Nazwa zamówienia: Wykonanie usług geodezyjnych podziały nieruchomości 1. ZAMAWIAJĄCY Zamawiający: Gmina Lubicz Adres: ul. Toruńska 21, 87-162 Lubicz telefon:
Rzeszów, dnia października 2012 r.
Rzeszów, dnia października 2012 r. Pan Artur Bożek Przewodniczący Wojewódzkiego Zespołu do Spraw Orzekania o Niepełnosprawności w Województwie Podkarpackim LRZ-4101-06-03/2012 P/12/105 Na podstawie art.
Komunikat 16 z dnia 2015-05-07 dotyczący aktualnej sytuacji agrotechnicznej
Komunikat 16 z dnia 2015-05-07 dotyczący aktualnej sytuacji agrotechnicznej www.sad24.com Wszystkie poniższe informacje zostały przygotowane na podstawie obserwacji laboratoryjnych oraz lustracji wybranych
Steelmate - System wspomagaj¹cy parkowanie z oœmioma czujnikami
Steelmate - System wspomagaj¹cy parkowanie z oœmioma czujnikami Cechy: Kolorowy i intuicyjny wyœwietlacz LCD Czujnik wysokiej jakoœci Inteligentne rozpoznawanie przeszkód Przedni i tylni system wykrywania
Uchwała nr 1/2013 Rady Rodziców Szkoły Podstawowej nr 59 w Poznaniu z dnia 30 września 2013 roku w sprawie Regulaminu Rady Rodziców
Uchwała nr 1/2013 Rady Rodziców Szkoły Podstawowej nr 59 w Poznaniu z dnia 30 września 2013 roku w sprawie Regulaminu Rady Rodziców 1. Na podstawie art.53 ust.4 ustawy z dnia 7 września 1991 r. o systemie
USTAWA. z dnia 29 sierpnia 1997 r. Ordynacja podatkowa. Dz. U. z 2015 r. poz. 613 1
USTAWA z dnia 29 sierpnia 1997 r. Ordynacja podatkowa Dz. U. z 2015 r. poz. 613 1 (wybrane artykuły regulujące przepisy o cenach transferowych) Dział IIa Porozumienia w sprawach ustalenia cen transakcyjnych
1. Brak wystawiania faktur wewnętrznych dokumentujących WNT lub import usług.
Jakie problemy podatkowe występują w przypadku przepisów ustawy o VAT? W trakcie audytów podatkowych audytorzy szczególną uwagę zwracają na rozliczenie przez podatników faktur wystawionych przez zagranicznych
p o s t a n a w i a m
ZARZĄDZENIE NR ON.0050.2447.2013.PS PREZYDENTA MIASTA BIELSKA-BIAŁEJ Z DNIA 7 CZERWCA 2013 R. zmieniające zarządzenie w sprawie wprowadzenia Regulaminu przyznawania karty Rodzina + oraz wzoru karty Rodzina
OŚWIADCZENIE MAJĄTKOWE. Skwierzyna. (miejscowość) CZĘŚĆ A. (miejsce zatrudnienia, stanowisko lub funkcja)
WPŁYNĘŁO URZĄD MIEJSKI WSKWIERZYNIE OŚWIADCZENIE MAJĄTKOWE 2S, KW!. 2013...., Ilość zalącznlk6w. -+ł-_ wlijta, rliastępeyw9jta, sel{retarlja ghliby, slffirhhika ghliby, IdMftI]iMIljMt1;~.," gmilłlłą osobą
Zakupy poniżej 30.000 euro Zamówienia w procedurze krajowej i unijnej
biblioteczka zamówień publicznych Agata Hryc-Ląd Małgorzata Skóra Zakupy poniżej 30.000 euro Zamówienia w procedurze krajowej i unijnej Nowe progi w zamówieniach publicznych 2014 Agata Hryc-Ląd Małgorzata
REGULAMIN WSPARCIA FINANSOWEGO CZŁONKÓW. OIPiP BĘDĄCYCH PRZEDSTAWICIELAMI USTAWOWYMI DZIECKA NIEPEŁNOSPRAWNEGO LUB PRZEWLEKLE CHOREGO
Załącznik nr 1 do Uchwały Okręgowej Rady Pielęgniarek i Położnych w Opolu Nr 786/VI/2014 z dnia 29.09.2014 r. REGULAMIN WSPARCIA FINANSOWEGO CZŁONKÓW OIPiP BĘDĄCYCH PRZEDSTAWICIELAMI USTAWOWYMI DZIECKA
Bazy danych. Andrzej Łachwa, UJ, 2013 andrzej.lachwa@uj.edu.pl www.uj.edu.pl/web/zpgk/materialy 9/15
Bazy danych Andrzej Łachwa, UJ, 2013 andrzej.lachwa@uj.edu.pl www.uj.edu.pl/web/zpgk/materialy 9/15 Przechowywanie danych Wykorzystanie systemu plików, dostępu do plików za pośrednictwem systemu operacyjnego
CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA WAD KOŃCZYN DOLNYCH U DZIECI I MŁODZIEŻY A FREQUENCY APPEARANCE DEFECTS OF LEGS BY CHILDREN AND ADOLESCENT
Zeszyty Naukowe Wyższej Szkoły Pedagogiki i Administracji w Poznaniu Nr 3 2007 Grażyna Szypuła, Magdalena Rusin Bielski Szkolny Ośrodek Gimnastyki Korekcyjno-Kompensacyjnej im. R. Liszki w Bielsku-Białej
ZAPYTANIE OFERTOWE NR 1
dnia 16.03.2016 r. ZAPYTANIE OFERTOWE NR 1 W związku z realizacją w ramach Wielkopolskiego Regionalnego Programu Operacyjnego na lata 2014-2020 Tytuł projektu: Wzrost konkurencyjności przedsiębiorstwa
PL-LS.054.24.2015 Pani Małgorzata Kidawa Błońska Marszałek Sejmu RP
Warszawa, dnia 04 września 2015 r. RZECZPOSPOLITA POLSKA MINISTER FINANSÓW PL-LS.054.24.2015 Pani Małgorzata Kidawa Błońska Marszałek Sejmu RP W związku z interpelacją nr 34158 posła Jana Warzechy i posła
Problemy w realizacji umów o dofinansowanie SPO WKP 2.3, 2.2.1, Dzia anie 4.4 PO IG
2009 Problemy w realizacji umów o dofinansowanie SPO WKP 2.3, 2.2.1, Dzia anie 4.4 PO IG Jakub Moskal Warszawa, 30 czerwca 2009 r. Kontrola realizacji wska ników produktu Wska niki produktu musz zosta
Stanowisko Rzecznika Finansowego i Prezesa Urzędu Ochrony Konkurencji i Konsumentów w sprawie interpretacji art. 49 ustawy o kredycie konsumenckim
Prezes Urzędu Ochrony Konkurencji i Konsumentów Warszawa, 16 maja 2016 r. Stanowisko Rzecznika Finansowego i Prezesa Urzędu Ochrony Konkurencji i Konsumentów w sprawie interpretacji art. 49 ustawy o kredycie
POLSKA IZBA TURYSTYKI POLISH CHAMBER OF TOURISM
Załącznik nr 1 do Uchwały Prezydium Polskiej Izby Turystyki nr 3/2015/P/E Regulamin powoływania i pracy Egzaminatorów biorących udział w certyfikacji kandydatów na pilotów wycieczek I. Postanowienia ogólne
II. WNIOSKI I UZASADNIENIA: 1. Proponujemy wprowadzić w Rekomendacji nr 6 także rozwiązania dotyczące sytuacji, w których:
Warszawa, dnia 25 stycznia 2013 r. Szanowny Pan Wojciech Kwaśniak Zastępca Przewodniczącego Komisji Nadzoru Finansowego Pl. Powstańców Warszawy 1 00-950 Warszawa Wasz znak: DRB/DRB_I/078/247/11/12/MM W
ZARZĄDZENIE NR 11/2012 Wójta Gminy Rychliki. z dnia 30 stycznia 2012 r. w sprawie wdrożenia procedur zarządzania ryzykiem w Urzędzie Gminy Rychliki
ZARZĄDZENIE NR 11/2012 Wójta Gminy Rychliki z dnia 30 stycznia 2012 r. w sprawie wdrożenia procedur zarządzania ryzykiem w Urzędzie Gminy Rychliki Na podstawie art. 69 ust. 1 pkt 3 w związku z art. 68
REGULAMIN REALIZACJI PROJEKTÓW EDUKACYJNYCH. W GIMNAZJUM NR 1 im. WISŁAWY SZYMBORSKIEJ W RACIBORZU
REGULAMIN REALIZACJI PROJEKTÓW EDUKACYJNYCH W GIMNAZJUM NR 1 im. WISŁAWY SZYMBORSKIEJ W RACIBORZU 1 Ustalenia ogólne 1. Uczniowie mają obowiązek realizowania projektów edukacyjnych na podstawie 8 Rozporządzenia
HTA (Health Technology Assessment)
Krzysztof Łanda 1 z 5 HTA (Health Technology Assessment) Ocena leków stosowanych w okre lonych wskazaniach podlega tym samym generalnym regu om, co inne technologie terapeutyczne, jednak specyfika interwencji
Zarządzenie nr 538 Wójta Gminy Zarszyn z dnia 9 czerwca 2014 r.
Zarządzenie nr 538 Wójta Gminy Zarszyn z dnia 9 czerwca 2014 r. w sprawie: ustalenia instrukcji dokumentowania i rozliczania wyjść prywatnych pracowników Urzędu Gminy w Zarszynie Na podstawie art. 151
Klasyfikacja i oznakowanie substancji chemicznych i ich mieszanin. Dominika Sowa
Klasyfikacja i oznakowanie substancji chemicznych i ich mieszanin Dominika Sowa Szczecin, 8 maj 2014 Program prezentacji: 1. Definicja substancji i mieszanin chemicznych wg Ustawy o substancjach chemicznych
Powiatowy Urząd Pracy w Rawie Mazowieckiej
...... pieczęć firmowa wnioskodawcy (miejscowość i data) Powiatowy Urząd Pracy w Rawie Mazowieckiej WNIOSEK PRACODAWCY O PRZYZNANIE ŚRODKÓW Z KRAJOWEGO FUNDUSZU SZKOLENIOWEGO NA KSZTAŁCENIE USTAWICZNE
LEKCJA 3 STRES POURAZOWY
LEKCJA 3 STRES POURAZOWY Stres pourazowy definicje Stres pourazowy definiuje się jako zespół specyficznych symptomów, które mogą pojawić się po przeżyciu ekstremalnego, traumatycznego zdarzenia. Są to
Ogólne Warunki Ubezpieczenia PTU ASSISTANCE I.
Ogólne Warunki Ubezpieczenia PTU ASSISTANCE I 1. 2. 3. 1. 1 Niniejsze Ogólne Warunki Ubezpieczenia PTU ASSISTANCE I, zwane dalej OWU, stosuje siê w umowach ubezpieczenia PTU ASSISTANCE I zawieranych przez
probiotyk o unikalnym składzie
~s~qoy[jg probiotyk o unikalnym składzie ecovag, kapsułki dopochwowe, twarde. Skład jednej kapsułki Lactobacillus gasseri DSM 14869 nie mniej niż 10 8 CFU Lactobacillus rhamnosus DSM 14870 nie mniej niż
Stanis³aw J. Czuczwar
Studia Medyczne Akademii Œwiêtokrzyskiej tom 1 Kielce 2003 Stanis³aw J. Czuczwar Katedra i Zak³ad Patofizjologii Akademii Medycznej w Lublinie Pracownia Izotopowa Instytut Medycyny Wsi w Lublinie Kierownik:
Koszty obciążenia społeczeństwa. Ewa Oćwieja Marta Ryczko Koło Naukowe Ekonomiki Zdrowia IZP UJ CM 2012
Koszty obciążenia społeczeństwa chorobami układu krążenia. Ewa Oćwieja Marta Ryczko Koło Naukowe Ekonomiki Zdrowia IZP UJ CM 2012 Badania kosztów chorób (COI Costof illnessstudies) Ekonomiczny ciężar choroby;
Na podstawie art.4 ust.1 i art.20 lit. l) Statutu Walne Zebranie Stowarzyszenia uchwala niniejszy Regulamin Zarządu.
Na podstawie art.4 ust.1 i art.20 lit. l) Statutu Walne Zebranie Stowarzyszenia uchwala niniejszy Regulamin Zarządu Regulamin Zarządu Stowarzyszenia Przyjazna Dolina Raby Art.1. 1. Zarząd Stowarzyszenia
Co zrobić, jeśli uważasz, że decyzja w sprawie zasiłku mieszkaniowego lub zasiłku na podatek lokalny jest niewłaściwa
Polish Co zrobić, jeśli uważasz, że decyzja w sprawie zasiłku mieszkaniowego lub zasiłku na podatek lokalny jest niewłaściwa (What to do if you think the decision about your Housing Benefit or Council
1) Dziekan lub wyznaczony przez niego prodziekan - jako Przewodniczący;
Wydział Prawa, Prawa Kanonicznego i Administracji KUL Wydziałowa Komisja ds. Jakości Kształcenia Al. Racławickie 14, 20-950 Lublin, tel. +48 81 445 37 31; fax. +48 81 445 37 26, e-mail: wydzial.prawa@kul.pl
POWIATOWY URZĄD PRACY
POWIATOWY URZĄD PRACY ul. Piłsudskiego 33, 33-200 Dąbrowa Tarnowska tel. (0-14 ) 642-31-78 Fax. (0-14) 642-24-78, e-mail: krda@praca.gov.pl Załącznik Nr 3 do Uchwały Nr 5/2015 Powiatowej Rady Rynku Pracy
INSTRUKCJA BHP PRZY RECZNYCH PRACACH TRANSPORTOWYCH DLA PRACOWNIKÓW KUCHENKI ODDZIAŁOWEJ.
INSTRUKCJA BHP PRZY RECZNYCH PRACACH TRANSPORTOWYCH DLA PRACOWNIKÓW KUCHENKI ODDZIAŁOWEJ. I. UWAGI OGÓLNE. 1. Dostarczanie posiłków, ich przechowywanie i dystrybucja musza odbywać się w warunkach zapewniających
Ponad 13 mln zł przekazali Podlasianie na rzecz Organizacji Pożytku Publicznego
Ponad 13 mln zł przekazali Podlasianie na rzecz Organizacji Pożytku Publicznego Już od kilku lat Podlasianie coraz hojniej dzielą się 1 proc. swojego podatku z Organizacjami Pożytku Publicznego (OPP).
Temat: Czy świetlówki energooszczędne są oszczędne i sprzyjają ochronie środowiska? Imię i nazwisko
Temat: Czy świetlówki energooszczędne są oszczędne i sprzyjają ochronie środowiska? Karta pracy III.. Imię i nazwisko klasa Celem nauki jest stawianie hipotez, a następnie ich weryfikacja, która w efekcie
Postanowienie z dnia 9 kwietnia 2003 r., I CKN 281/01
Postanowienie z dnia 9 kwietnia 2003 r., I CKN 281/01 Jeżeli fundator przewiduje prowadzenie działalności gospodarczej przez fundację od chwili jej ustanowienia, to w oświadczeniu o ustanowieniu fundacji,
Istotne Postanowienia Umowy
Istotne Postanowienia Umowy 1 Przedmiot umowy 1. Przedmiotem umowy jest: 1) Zadanie 1: przeprowadzenie audytu zerowego wraz z benchmarkingiem działań komunikacyjnych Agencji w obszarze Internetu, w tym
Rolnik - Przedsiębiorca
Rolnik - Przedsiębiorca Pojawiły się nowe zasady podlegania ubezpieczeniom społecznym i wymiaru składek w Kasie Rolniczego Ubezpieczenia Społecznego (KRUS) dotyczące rolników prowadzących dodatkową działalność
ZAKRES OBOWIĄZKÓW I UPRAWNIEŃ PRACODAWCY, PRACOWNIKÓW ORAZ POSZCZEGÓLNYCH JEDNOSTEK ORGANIZACYJNYCH ZAKŁADU PRACY
ZAKRES OBOWIĄZKÓW I UPRAWNIEŃ PRACODAWCY, PRACOWNIKÓW ORAZ POSZCZEGÓLNYCH JEDNOSTEK ORGANIZACYJNYCH ZAKŁADU PRACY Szkolenia bhp w firmie szkolenie wstępne ogólne 8 Obowiązki pracodawcy Podstawowy obowiązek