Farmakologia. Definicje. Rodzaje leków

Transkrypt

1 Praca zbiorowa (27 współautorów) Podręcznik adresowany do studentów Wydziałów pielęgniarstwa i nauk o zdrowiu Wydanie III zmienione i poprawione Warszawa 2015 Farmakologia (gr.φάρµακον (phármakon) - lekarstwo,λóγos - słowo, nauka) dziedzina medycyny i farmacji; nauka o działaniu leków, czyli mechanizmach ich działania na organizm oraz skutkach tego działania. W szczególności farmakologia zajmuje się: budową i właściwościami substancji chemicznych, które w określonych sytuacjach mają pozytywny wpływ na organizm, chemicznymi i biologicznymi mechanizmami działania tych substancji, reakcjami organizmów na te substancje, moŝliwościami zastosowań praktycznych w celu leczenia chorób lub ich zapobiegania, dawkowaniu tych substancji, działaniach ubocznych itp. Definicje Lek, lekarstwo - to środek który leczy? nie całkiem! szczepionki są lekami a nie leczą!, a witaminy, biopierwiastki? Lek, w klinicznym znaczeniu lub Produkt leczniczy, wg Prawa Farmaceutycznego (Dz.U. z 2001 r. Nr 126, poz. 1381) jest to substancja, często związek chemiczny lub zestaw związków, wytwór producenta, któremu nadano odpowiednią formę, postać (np, tabletek, draŝetek, kapsułek, maści, czopków, aerozoli, kropli itp.), który po zarejestrowaniu go przez Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych (wymóg prawny U.E.), stosuje się w zapobieganiu i leczeniu chorób ludzi i zwierząt Rodzaje leków Lek originalny (innowacyjny) chroniony patentem wprowadzony na rynrk przez określoną firmę farmaceutyczną i dopuszczony do obrotu zgodnie z obowiązującym prawem Lek generyczny (odtwórczy) zamiennik leku oryginalnego wpowadzony na rynek przez inną firmę farmaceutyczną i pod inną nazwę, po wygaśnięciu licencji leku oryginalnego taki sam skład, postać, działanie farmakologiczne Lek gotowy określona nazwa, w określonym opakowaniu Lek apteczny sporządzony w aptece wg przepisu F.P. lub F.U.E. Lek recepturowy sporządzony w aptece zgodnie z receptą lekarską Surowiec farmaceutyczny surowiec słuŝący do sporządzenia leku 1

2 Pochodzenie leków naturalne substancje lecznicze pochodzenia roślinnego, zwierzęcego, mineralnego syntetyczne wytwarzane przy uŝyciu syntezy chemicznej półsyntetyczne uzyskiwane z surowców naturalnych i wtórnie obrabiane otrzymywane metodami inŝynierii genetycznej Postacie leków Według właściwości fizykochemicznych: stałe proszki, tabletki, tabletki powlekane, draŝetki, kapsułki, czopki półstałe maści, kremy, pasty płynne syropy, zawiesiny, płyny infuzyjne, krople, iniekcje aerozole Od postaci leku zaleŝy miejsce i szybkość uwalniania substancji leczniczej preparaty slow release (SR) i retard Dawka leku Dawka minimalna (dosis minima), progowa, subterapeutyczna najmniejsza dawka wywołująca efekt farmakologiczny Dawka maksymalna (dosis maxima) największa dawka, która moŝe być zastosowana leczniczo niekiedy (niezupełnie ściśle) identyfikuje się ją z maksymalną dawką tolerowaną, czyli największą dawką nie wywołującą uchwytnych objawów toksycznych Dawka efektywna dawka wywołująca określony efekt farmakologiczny jeśli jest to poŝądany efekt leczniczy, to dawkę tę nazywamy leczniczą (dosis therapeutica DT) Dawka toksyczna (dosis toxica) najmniejsza dawka wywołująca ostre zatrucie Dawka śmiertelna (dosis lethalis) najmniejsza dawka powodująca zejście śmiertelne na skutek poraŝenia czynności waŝnych dla Ŝycia ośrodków i struktór organizmu (OUN, układ krąŝenia, układ oddechowy) Dawka uderzeniowa / dawka podtrzymująca szybkie uzyskanie maksymalnego stęŝenia leku we krwi np. w antybiotykoterapii) ZaleŜność działania leku od dawki Dawkowanie leku Wszystkie dawki są określone w stosunku do masy standardowego człowieka o masie równej 70 kg przy podaniu doustnym (p.o. per os) Współczynniki korekcyjne uwzględniające inną masę ciała i inną drogę podania Tabele zaleŝności dawki od wieku (u dzieci) Monitorowanie dawki w zaleŝności od uzyskanego stęŝenia we krwi (monitorowana terapia) NaleŜy pamiętać, Ŝe zazwyczaj: doŝylnie podaje się 1 / 10 dawki doustnej podskórnie i domięśniowo ¼ dawki doustnej doodbytniczo ¾ dawki doustnej kobietom ¾ dawki dla dorosłego męŝczyzny osobom powyŝej 60 roku Ŝycia ½ ¼ dawki Efekt farmakologiczny leku zmiana czynności komórki, narządu czy organizmu Efekt ten zaleŝy od dawki leku (lub stęŝenia w wypadku leków działających miejscowo) W pewnym zakresie dawek czy stęŝeń jest proporcjonalny do logarytmu dawki dawki zmiana jakościowa efektu farmakologicznego : dawki leku początkowo efekt pobudzenia, następnie podraŝnienia i w końcu poraŝenia Czyli moŝna odróŝnić zakres dawki : pobudzającej draŝniącej hamującej 2

3 Drogi podania leku drogi enteralne przez przewód pokarmowy doustna per os (p.o.) min., zaleŝnie od postaci leku doodbytnicza per rectum min. (stopień wchłaniania ograniczony, duŝe róŝnice międzyosobnicze, częściowe ominięcie efektu pierwszego przejścia) podjęzykowa sublinguale minuty (łatwość wchłaniania przy dobrym ukrwieniu, niewielka powierzchnia) drogi parenteralne pozajelitowe wstrzyknięcia podskórne subcutanea (s.c.) min. wstrzyknięcia doŝylne intravenosa (i.v.) - sekundy wstrzyknięcia domięśniowe intramuscularis (i.m.) min. podane przez drogi oddechowe per inhalationem sekundy donosowa (uwaga na działanie ogólne) naskórna (uwaga na większy stopień wchłaniania u niemowląt) do worka spojówkowego (uwaga na działanie ogólne) Drogi podania leku c.d. Czynniki warunkujące wybór drogi podania leku: właściwości fizykochemiczne leku oczekiwany początek działania leku docelowe miejsce działania leku stan ogólny i wiek pacjenta Działanie leków miejscowe działają tylko w miejscu podania (maść, zasypka); ośrodkowe wpływają na OUN; obwodowe wpływają na inne tkanki lub narządy poza OUN; wybiórcze lek wpływa wyłącznie na czynność: jednego narządu lub tkankę; jeden typ receptora; działanie niepoŝądane lub toksyczne; Aktywność / intensywność leku Aktywność - właściwość wyzwalania określonego efektu, np. podwyŝszenia ciśnienia tętniczego krwi o 10 mm Hg przez określoną dawkę. Jeśli lek A wywiera taki sam efekt w dawkach mniejszych niŝ lek B wówczas mówimy, Ŝe lek A ma większą aktywność od leku B. Intensywność właściwość wyzwalania maksymalnego efektu określonej wielkości. Jeśli lek A w maksymalnej dawce jest w stanie wywołać większy efekt maksymalny niŝ lek B w najwyŝszej dawce wówczas mówimy, Ŝe lek A ma większą intensywność działania od leku B. Współczynnik leczniczy / współczynnik korzyści Współczynnik leczniczy stosunek dawki wywołującej objawy toksyczne do dawki leczniczej Współczynnik korzyści (RBR, risk / benefit ratio) obecnie częściej stosowany stosunek wartości terapeutycznej do jego działań niepoŝądanych Farmakoekonomika Część ekonomiki ochrony zdrowia mająca na celu optymalizację farmakoterapii oraz analizę relacji pomiędzy kosztami a wynikami alternatywnych metod leczenia; Analiza farmakoekonomiczna, która pozwala na wyciągnięcie wniosków dotyczących wyników zdrowotnych i ekonomicznych, szuka odpowiedzi na pytania: jaki jest koszt farmakoterapii? jaki jest przewidywany wynik farmakoterapii? czy farmakoterapia stanowi opłacalną drogę wiodącą do celu w porównaniu z leczeniem alternatywnym? 3

4 Nazwy leków chemiczna - informuje o przynaleŝności grupowej leku i spodziewanym działaniu międzynarodowa - ustalona przez WHO; zawiera elementy etymologiczne nazwy chemicznej handlowa - ustalona przez producenta; zastrzeŝona dla danej firmy CHEMICZNA N-acetylop-aminofenol kwas 2- (p-izobutylofenylo) propionowy Amoxicillinum amoksycylina α-aminop-hydroksy benzylopenicylina 2-(2-aminoetoksy metylo)-4-(2- chlorofenylo)-1,4- dihydro-6-metylo - 3,5-pirydyno dikarboksylan 3- etylu 5-metylu MIĘDZY NARODOWA Paracetamolum paracetamol ibuprofenum ibuprofen Amlodipinum amlodypina HANDLOWA Apap, Panadol, Codipar Ibuprom, Ibum, Nurofen, Ifenin Amotaks, Duomox, Ospamox, Hiconcil Amlozek, Amlopin, Aldan, Apo-amlo, Agen, Norvasc moczopędne znieczulające Nazwy grupy leków POLSKIE środki przeczyszczające przeciwbólowe przeciwcukrzycowe przeciwkrwotoczne ŁACIŃSKIE diuretica anesthetica laxantia analgetica antidiabetica haemostatica Wykazy leków WYKAZ A - substancje bardzo silnie działające (np. atropina, alkaloidy sporyszu, glikozydy) WYKAZ B - substancje silnie działające (np. fenobarbital, efedryna) WYKAZ N -środki odurzające (np. morfina, amfetamina) substancje słabo działające (np. rutinoscorbin) Wykaz środków odurzających i substancji psychotropowych Lista substancji kontrolowanych, których posiadanie, produkcja, przetwarzanie, przewóz i obrót są nielegalne w Polsce bez posiadania odpowiedniego zezwolenia regulowanego Ustawą o przeciwdziałaniu narkomanii. Substancje dzieli się na grupy w zaleŝności od stopnia ryzyka powstania uzaleŝnienia w przypadku uŝycia ich w celach pozamedycznych oraz zakresu ich stosowania w celach medycznych. Wskazania do stosowania leków wskazania rejestracyjne wymienione w Charakterystyce Produktu Leczniczego wskazania pozarejestracyjne off-label Stosowanie leków off-label MoŜliwe gdy, inna: jednostka chorobowa, dawka,droga podania (np. doustnie postać przeznaczona do iniekcji),forma leku (np. z tabletki sporządzenie zawiesiny celem podania noworodkowi), populacja (np. podanie dziecku leku przeznaczonego do stosowania u dorosłych) MoŜliwe, gdy: istnieje dowód naukowy dotyczący skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku wyprzedzający jego rejestracje, lek znajduje się w zaleceniach towarzystw naukowych w przypadku cięŝkiej choroby zagraŝającej Ŝyciu w sytuacji gdy nie jest dostępne leczenie alternatywne lub jest ono nieskuteczne MoŜliwe, po: uzyskaniu pisemnej, świadomej zgody pacjenta na rozpoczęcie leczenia poinformowaniu pacjenta o ewentualnych negatywnych konsekwencjach i potencjalnych korzyściach prowadzeniu monitorowania stanu zdrowia pacjenta śródła informacji o lekach Podstawowy zbiór produktów leczniczych objętych refundacją określają Obwieszczenia Ministra Zdrowia, definiując równieŝ poziom refundacji dla poszczególnych leków (odpłatność, limit refundacji) oraz określając w jakich wskazaniach medycznych lek jest refundowany. Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL) dokument rejestracyjny leku zatwierdzony przez Ministra Zdrowia zawiera podstawowe informacje dotyczące bezpiecznego i efektywnego uŝywania produktu leczniczego: Nazwa własna produktu leczniczego Skład jakościowy i ilościowy substancji czynnej Postać farmaceutyczna Szczegółowe dane kliniczne Właściwości farmakologiczne Dane farmaceutyczne Podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu Numer pozwolenia na dopuszczenie do obrotu Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu/data przedłuŝenia pozwolenia Data zatwierdzenia lub częściowej zmiany tekstu charakterystyki produktu leczniczego śródła informacji o lekach c.d. Datum Wykaz Leków Refundowanych jest wyciągiem z farmaceutycznej bazy danych firmy DATUM zawiera informacje dotyczące handlowych parametrów leków podstawowych i uzupełniających oraz leków i wyrobów medycznych przepisywanych na niektóre choroby, wydawanych bezpłatnie, za opłatą ryczałtową lub za częściową odpłatnością. Receptariusz szpitalny rodzaj przewodnika o lekach przeznaczonego dla klinicystów; pomaga w wyborze najbardziej bezpiecznego i skutecznego produktu, leczącego specyficzny problem medyczny Pharmindex podręczny indeks leków; publikacja zawierająca aktualne opisy leków oraz informacje o odpłatności z uwzględnieniem obowiązujących list refundacyjnych; podaje krótką informację o lekach dopuszczonych aktualnie do obrotu 4

5 śródła informacji o lekach c.d. Inne Ŝródła informacji o lekach Farmakopea Polska (FP) określa podstawowe wymagania jakościowe i metody badania Leki Współczesnej Terapii J.K. Podlewski, A. Podlewska zawierają pełne informacje o lekach stosowanych aktualnie w lecznictwie Lek w Polsce zawiera ogólne informacje o lekach stosowanych w Polsce Informatory wydawane przez firmy farmaceutyczne produktów leczniczych i ich opakowań oraz surowców farmaceutycznych w Polsce opracowywana i wydawana przez Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych obecnie FP IX, która stanowi w pełni zgodny z oryginałem, polskojęzyczny tekst aktualnej wersji Farmakopei Europejskiej. zbiór monografii poszczególnych środków leczniczych i leków gotowych, zawierających: nazwę międzynarodową; wzór chemiczny; synonimy; charakterystykę właściwości fizycznych i chemicznych; normy i dawki; informacje dot. działania farmakologicznego, zastosowania drogi podania; metody oceny jałowości, aktywności, itp. Internetowe źródła wiedzy o leku, np.: inne Farmakokinetyka wpływ organizmu na lek nauka o losach leku w organizmie, czyli o zmianach stęŝenia leku we krwi i tkankach/narządach jako wypadkowej wchłaniania, dystrybucji, przenikania do tkanek, metabolizmu i wydalania. Farmakodynamika wpływ leku na organizm nauka o zmianach czynności organizmu pod wpływem leku oraz o mechanizmach działania leku Farmakodynamika wpływ leku na organizm nauka o zmianach czynności organizmu pod wpływem leku oraz o mechanizmach działania leku 5

6 Jak działają leki? Jak to się dzieje, Ŝe chory człowiek po przyjęciu właściwie dobranego leku zdrowieje? Działanie etioterapeutyczne przyczynowe, np. : Niszcząc bakterie lub pasoŝyty wywołujące zakaŝenie (antybiotyki, inne chemioterapeutyki) lub Wyrównując określony niedobór ustrojowy : witamin w hipowitaminozie, biopierwiastków jak Ca w odwapnieniu kości, Fe w niedokrwistości niedobarwliwej). Działanie symptomatyczne objawowe. Gdy nie jesteśmy w stanie usunąć przyczyny choroby, staramy się zmniejszyć nasilenie objawów chorobowych, co niejednokrotnie poprawia ogólne stan organizmu i pozwala mu na skuteczne zwalczanie choroby Leki przeciwgorączkowe, zapierające, przeczyszczające, przeciwkaszlowe i inne Leki tyreostatyczne w nadczynności tarczycy, które zmniejszają wytwarzanie tyroksyny w gruczole tarczowym, nie usuwając jednak przyczyny jej nadmiernego wytwarzania. Leczenie allopatyczne (contraria contraris curantur przeciwne leczy się przeciwnym) czyli stosowanie leków działających przeciwnie niŝ objawy choroby Leczenie homeopatyczne stosowanie w małych dawkach leków, które w dawkach większych wywołują objawy podobne do objawów danej choroby (np. środki przeczyszczające w biegunkach, środki draŝniące w zapaleniach). Koncepcja leczenia allopatycznego contraria contraris curantur czyli stosowanie leków działających przeciwnie niŝ objawy choroby W nadciśnieniu leki obniŝające ciśnienie tętnicze krwi (leki hipotensyjne) W obrzękach leki moczopędne usuwające nadmiar płynów i soli mineralnych W kolkach leki spazmolityczne hamujące skurcze mięśni gładkich W gorączce leki obniŝające temperaturę ciała (leki przeciwgorączkowe) itp. Koncepcja w zasadzie słuszna, jednak leki stosowane wg tej zasady prowokują czasem organizm do tzw. reakcji wyrównawczych (kompensacyjnych), np. : Lek przeciwnadciśnieniowy ciśnienia (normalizacja) uruchomienie mechanizmów kompensacyjnych ciśnienia Lek moczopędny ciśnienia wydzielania w nerkach enzymu proteolitycznego reniny angiotenzyny II (oktapeptyd), naczyniozwęŝająca i hipertensyjna. Mechanizm działania leku Sposób oddziaływania leku ze składnikami Ŝywego organizmu, w wyniku czego dochodzi do wyzwolenia efektu farmakologicznego. Mechanizm fizykochemiczny np. węgla aktywowanego czy Ŝywic jonowymiennych Mechanizm chemiczny (biochemiczny), mający obecnie charakter generalnej koncepcji, zakłada, Ŝe działanie leków polega na tym, Ŝe łączą się one z określonymi, wybiórczo reagującymi strukturami stanowiące część biofazy. Te struktury nazywa się receptorami (farmoreceptorami) określone konfiguracyjnie plastyczne cząsteczki składników komórki (enzymów, substratów i in.), które swoiście wiąŝą cząsteczki leku, wynikiem czego jest efekt farmakologiczny. Lek, aby wywołał efekt farmakologiczny, musi wykazywać tzw. powinowactwo do receptora jest to stopień przylegania cząsteczek leku do receptora. Aktywność wewnętrzna - zdolność leku do pobudzenia receptorów i wyzwolenia efektu farmakologicznego Agonista lek, który ma powinowactwo do receptora i określoną aktywność. Antagonista lek, który ma powinowactwo do receptora, a nie ma aktywności. Antagonizm kompetycyjny antagonista powoduje zablokowanie receptora, co uniemoŝliwia (utrudnia) wyzwolenie efektu farmakologicznego przez właściwego agonistę. Inhibitory enzymatyczne lek, który hamuje aktywność enzymów składnika punktu działania leku (umiejscowienia receptorów) Inhibitory mono-amino-oksydazy (MAO) Inhibitory acetylocholinoesterazy (AchE) Inhibitory syntetazy prostaglandyinhibirory konwertazy angiotenzyny I i in. Induktory enzymatyczne lek, który pobudza aktywność enzymów w receptorach 6

7 Mechanizm działania leku c.d. Niektóre leki eliminują z procesów biologicznych określone składniki i efekt farmakologiczny jest następstwem eliminacji danego składnika, np. : Cytrynian wiąŝąc wapń Ca +2 w osoczu do pozytywnych ( leczniczych ) efektów przy hiperkalcemii do negatywnych efektów przy hipokalcemii (np,tęŝyczki) Siarczan protaminy wiąŝąc heparynę, normalizuje zmniejszoną krzepliwość krwi. Interakcje leków Interakcją nazywamy wzajemne oddziaływanie leków na siebie. OdróŜniamy: interakcję farmaceutyczną (są to tzw. niezgodności farmaceutyczne), farmakodynamiczną i farmakokinetyczną. Leki mogą interferować równieŝ z poŝywieniem, uŝywkami i in. Koergizm Interakcja farmakodynamiczna, czyli wzajemne modyfikowanie działania farmakologicznego przez równocześnie zastosowane leki na poziomie receptora lub efektora. OdróŜniamy: synergizm i antagonizm Synergizm Synergizm jest to zgodne, jednokierunkowe działanie leków, prowadzące do wzmoŝenia działania. Jeśli efekt jest równy sumie działania obu składników nazywamy to synergizmem addycyjnym (tak działa np. noradrenalina i epinefryna podane razem), jeśli jest większy nazywamy to synergizmem hiperaddycyjnym, czyli potencjalizacją (tak działa przeciwbakteryjnie: trimetoprim i sulfonamidy (sulfametoksazol) podane łącznie w stosunku 1:5 np. w preparacie Kotrimoksazol (Bactrim,Biseptol Polfa 1972r.). Antagonizm Antagonizm - jest to przeciwne, róŝnokierunkowe działanie leków, prowadzące do osłabienia lub całkowitego zahamowania działania. OdróŜniamy antagonizm kompetycyjny oraz niekompetycyjny. W ramach tego ostatniego wyróŝniamy antagonizm allosferyczny - zmiana konfiguracji przestrzennej receptora i wtórnie zmiana jego zdolności reagowania z agonistą; antagonizm czynnościowy przeciwne działanie leków na funkcję danego efektora (np. antagonistyczne działanie acetylocholiny i adrenaliny) oraz antagonizm fizjologiczny (antagonistyczne działanie wazopresyny i propranololu na ciśnienie krwi działają one na róŝne receptory w róŝnych narządach). Farmakokinetyka (farmakon lek, kinesis ruch) Czym jest farmakokinetyka? Jest nauką o tym jak: lek moŝe się absorbować do krwi lub innych płynów fizjologicznych, ulega rozmieszaniu do miejsc jego działania jest wydalany po uprzednim ewentualnym zmetabolizowaniu. Jest nauką opisująca losy leków w ustroju w oparciu o metody analityczne i matematyczne Znaczenie w farmacji i farmakologii - ocena biofarmaceutyczna leków, tj. określenie ich dostępności biologicznej (biodostępności) Znaczenie w klinice racjonalizacja i optymalizacja farmakoterapii 7

8 Farmakokinetyka c.d. Obliczenia farmakokinetyczne opierają się na przekonaniu, Ŝe lek, który wchłonął się do krwi, rozmieszcza się równomiernie (homogennie) w określonej tkance i narządzie (kompartmencie); W kaŝdym odcinku czasowym, stęŝenie leku w kaŝdej części kompartmentu jest takie samo; kompartment centralny, którym jest krew, i komparmenty obwodowe (tkankowe): kompartment drugi dobrze ukrwione tkanki (mózg, serce) kompartment trzeci słabo ukrwione tkanki (tkanka tłuszcz.) Dextran np, rozmieszcza się wyłącznie w kompartmencie centralnym, poniewaŝ nie wydostaje się z naczyń do tkanek Mocznik, natomiast rozmieszcza się równomiernie w obu kompartmentach Losy leków w ustroju Uwolnienie leku z formy (tabletki, draŝetki, czopki) Wchłanianie się leku z miejsca podania z: przewodu pokarmowego przy doustnym podaniu odbytu przy doodbytniczym podaniu tkanki podskórnej lub domięśniowej - przy podaniu dotkankowym pochwy worka spojówkowego aerozole wchłaniane przez oskrzela i płuca Transport przez róŝne błony biologiczne Docelowy efekt farmakologiczny Przechodzenie leków przez błony biologiczne 1. Dyfuzja bierna (najwięcej leków) zgodnie z gradientem stęŝeń, bez nakładu energii, im bardziej lipofilny jest związek, tym łatwiej przenika przez błonę dyfuzja ułatwiona (odmiana dyfuzji biernej, która takŝe nie wymaga ładu energii i odbywa się zgodnie z gradientem stęŝeń, przy udziale białek błonowych (nośników) 2. Transport przez tworzenie par jonowych odpowiednio duŝe i silnie zjonizowane aniony organiczne łączą się z odpowiednimi kationami organicznymi, tworząc kompleksy elektrycznie obojętne, rozpuszczalne w lipidach błon 3. Transport konwekcyjny (przenikanie przez pory) leki nierozpuszczalne w lipidach a rozpuszczalne w wodzie przenikają z rozpuszczalnikiem przez pory (leki o małej masie cząsteczkowej, amid kwasu nikotynowego, niektóre sulfonamidy, nikotyna, efedryna, kwas acetylosalicylowy, kofeina) Przechodzenie leków przez błony biologiczne c.d. 4. Transport przenośnikowy aktywny i ułatwiony wbrew gradientowi stęŝeń, niezgodne z prawami dyfuzji, z nakładem energii (ATP), z udziałem odpowiedniego systemu przenośnikowego (o powinowactwie chemicznym do przenoszonej substancji) fluorouracyl, glikozydy nasercowe, testosteron, estradiol 5. Pinocytoza forma transportu przypominająca zjawisko fagocytozy (witaminy rozpuszczalne w tłuszczach A, D, E, K : adsorpcja cząstek substancji na powierzchni błony wciąganie cząstek przez wklęśniecie błony Oddzielenie się jej od powierzchni i utworzenie wakuoli pinocytarnej Przesunięcie wakuoli w głąb cytoplazmy Strawienie otoczki wakuoli i uwolnienie zaadsorbowanych cząstek Losy leków w organizmie (LADME) 1. Uwalnianie (Liberation) 2. Wchłanianie (Absorption) 3. Dystrybucja (Distribution) 4. Metabolizm, (Metabolism, biotransformation) biotransformacja Losy leków w organizmie Przewód pokarmowy 1. - L 2. - A 3. - D 4. - M 5. - E 5. Wydalanie (Excretion) EFEKT FARMAKOLOGICZNY wydalanie 8

9 Efekt pierwszego przejścia MoŜe wykluczyć doustną drogę podawania leku lub sprawić, Ŝe dawka doustna jest duŝo większa niŝ równowaŝna jej dawka doŝylna. Przykłady leków o duŝym efekcie pierwszego przejścia: propranolol, metoprolol, acebutolol nifedypina, werapamil nitrogliceryna ASA, paracetamol petydyna, morfina lidokaina Procesy zachodzące w organizmie po doustnym podaniu leku FAZA FARMACEUTYCZNA kumulacja FAZA FARMAKOKINETYCZNA FAZA FARMAKODYNAMICZNA podanie rozpad postaci leku uwolnienie substancji czynnej wchłanianie dystrybucja receptory efekt farmakologiczny Biodostępność farmaceutyczna biotransformacja wydalanie skuteczność kliniczna Efekt toksyczny Uwalnianie - Liberation Etapy: rozpad postaci, w której lek został wprowadzony (np. tabletki, draŝetki, kapsułki), uwolnienie substancji czynnej farmakologicznie rozpuszczenie substancji leczniczej w płynach ustrojowych. dyfuzja leku do miejsca wchłaniania Przebieg tych procesów zaleŝy głównie od: postaci leku właściwości substancji leczniczej (rozpuszczalność) środowiska wewnętrznego (ph, ilość i rodzaj pokarmu) Uwalnianie substancji leczniczej z jej postaci Rozpuszczanie substancji leczniczej szybkość rozpuszczania zaleŝy od stopnia rozpadalności postaci leku szybkość rozpuszczania leku moŝe decydować o szybkości jego wchłaniania czynniki określające zdolność przechodzenia substancji leczniczej do roztworu: rozpuszczalność jako ilość substancji rozpuszczonej w jednostce objętości w roztworze nasyconym, szybkość rozpuszczania: rozdrobnienie, phśrodowiska, temperatura, szybkość mieszania, proporcja między substancją rozpuszczaną a rozpuszczalnikiem, absorpcja rozpuszczonych cząstek na powierzchni cząstek stałych Dyfuzja leku do powierzchni miejsca wchłaniania Wchłanianie Absorption Procesy związane z przejściem leku z miejsca podania do krąŝenia ogólnego Wpływ mają: zmiany ph w przewodzie pokarmowym obecność pokarmu w Ŝołądku wzmoŝona perystaltyka jelit schorzenia przewodu pokarmowego Wchłanianie odbywa się najczęściej drogą: dyfuzji biernej (większość leków) przenikanie przez błonę lipidową cząstek niezjonizowanych i rozpuszczalnych w tłuszczach lub przez transport czynny transport za pomocą obecnego w błonie specjalnego systemu przenośnikowego Czynniki wpływające na wchłanianie leków właściwości fizykochemiczne substancji leczniczej: stopień jonizacji rozpuszczalność w tłuszczach budowa chemiczna sposób formułowania intensywność i szybkość rozpuszczania właściwości postaci leku właściwości substancji pomocniczych stan fizjopatologiczny organizmu wiek, waga, płeć nawodnienie, pokarm, choroba 9

10 Dystrybucja Proces rozmieszczania substancji leczniczej w płynach i tkankach organizmu Czynniki warunkujące dystrybucję: szybkość przepływu krwi przez poszczególne tkanki i narządy szybkość transportu przez błony biologiczne róŝnice ph między osoczem a tkanką czynniki związane z substancją leczniczą: wielkość cząsteczek, stopień wiązania z białkami osocza i tkanek rozpuszczalność i właściwości fizykochemiczne substancji leczniczej Dystrybucja Leki po wchłonięciu z przewodu pokarmowego przechodząŝyłą wrotną do wątroby, gdzie ulegają biotransformacji (efekt pierwszego przejścia) Metabolizm leku w wątrobie moŝe unieczynnić znaczną część podanego leku wcześniej, nim osiągnie on krąŝenie ogólne. MoŜe wykluczyć doustną drogę podawania leku lub sprawić, Ŝe dawka doustna jest duŝo większa niŝ równowaŝna jej dawka doŝylna. Przykłady leków o duŝym efekcie pierwszego prześcia: propranolol, metoprolol, acebutolol, nifedypina, werapamil, nitrogliceryna, ASA, paracetamol, petydyna, morfina, lidokaina Większość leków po wchłonięciu do krwi wiąŝe się z białkami krwi Lek związany z białkiem jest nieaktywny, nie ulega dystrybucji, biotransformacji ani wydaleniu O działaniu leku decyduje jego przenikanie do tkanek, zwłaszcza do tkanki (narządu) docelowej. Szczególne znaczenie ma przenikanie leków do PMR i do OUN oraz przez łoŝysko do płodu Metabolizm leków Metabolizm (biotransformacja) mający na celu przekształcenie związków lipofilnych i apolarnych w związki hydrofilne i polarne rozpuszczalności i wydalenie drogą nerek (główna droga wydalania większości leków). Biotransformacja przebiega głównie w wątrobie i najczęściej prowadzi do utraty aktywności farmakologicznej leku. Aktywność enzymów (cytochrom P-450 i jego izoenzymy) uczestniczących w biotransformacji jest uwarunkowana gatunkowo i zaleŝy od: płci (większość leków jest szybciej metabolizowana u męŝczyzn) wieku, stanu fizjologicznego i stanu patologicznego obecności w ustroju inhibitorów oraz induktorów enzymatycznych niektóre leki (np. fenylobutazon, barbiturany, morfina, nikotyna) posiadają właściwość samoindukcji wzmagania swojego własnego metabolizmu przy przewlekłym ich stosowaniu (jest to główna przyczyna wytwarzania się tolerancji na ww. leki). wątroba reakcje I fazy utlenianie redukcja hydroliza dealkilacji itp. lek Ŝyła wrotna Biotransformacja leku efekt pierwszego przejścia Metabolit I fazy aktywny nieaktywny toksyczny n.p.: N-acetylo-pbenzochinoimina m. paracetamolu Wydalanie: mocz - większość Ŝółć - glikozydy ślina - fenytoina pot wit. B 1 powietrze - alkohol mleko m. kał reakcje II fazy sprzęganie z: kw. siarkowym, kw. octowym, aminokwasami, innymi związkami acetylacja alkilacja n.p.: dezmetyloimipramina m. imipraminy N-acetyloprokaimid m. prokaimidu morfina m. kodeiny metabolity II fazy (nieaktywny) Excretion - Wydalanie leków z ustroju Droga wydalania Przez nerki z moczem, kłębuszkowo (przez przesączanie w kłębuszkach nerkowych) dotyczy leku nie związanego z białkami i zaleŝy od przepływu nerkowego krwi i przepuszczalności kłębuszków; kanalikowo (prze wydzielanie wybiórcze w kanalikach krętych) jest to aktywny transport, np. tak wydalana jest penicylina, wiele sulfonamidów, salicylany, fenylbutazon i in. Wydalanie kanalikowe moŝe być hamowane przez swoiste inhibitory np. probenecyd hamuje wydalanie penicyliny; przez wątrobę z Ŝółcią; w mniejszym stopniu ze śliną, przez jelita, przez płuca (związki lotne), przez skórę z potem; leki mogą się wydzielać do mleka kobiet w połogu niektóre w ilości zagraŝającej oseskowi; Farmakokinetyka podstawowe pojęcia Kompartment. Termin ten określa hipotetyczną przestrzeń organizmu obejmującą te tkanki i narządy, w których lek pod względem kinetycznym zachowuje się podobnie. Kompartment centralny gdy lek ulega wchłonięciu z miejsca podania do krwi Kompartment obwodowy (tkankowy) gdy lek ulega rozmieszczeniu w tkankach i narządach organizmu Model jednokompartmentowy rozmieszczenie leku w całym organizmie jest identyczne, a jego dystrybucja jest szybka Model dwukompartmentowy gdy leki mają określone powinowactwo do tkanek i narządów, a ich stęŝenie w róŝnych tkankach jest róŝne Określenie modelu pozwala na matematyczną ocenę losów leku w organizmie 10

11 Parametry farmakokinetyczne charakteryzujące wchłanianie leków Parametry farmakokinetyczne stała szybkości wchłaniania K a stęŝenie leku we krwi (C): początkowe C 0 przy czasie t 0 maksymalne C max przy czasie t max czas opóźnienia wchłaniania t lag dostępność biologiczna (biodostępność) AUC Area Under the Curve pole pod krzywą stęŝenia leku we krwi zaleŝne od czasu. Pole pod krzywą jest miarą dostępności biologicznej leku procent dawki, jaki dociera do krąŝenia ogólnego, i szybkość z jaką ten proces zachodzi Stała absorpcji K a - tylko dla podania pozanaczyniowego, określa stałą procesu z jaką lek z podania pozanaczyniowego będzie wchłonięty do krwioobiegu w określonym czasie. Gdy reakcja absorpcji zachodzi zgodnie z modelem pierwszego rzędu wówczas wyraŝa się ją jako odwrotność jednostki czasu (h -1, min -1 ). Objętość dystrybucji Objętość dystrybucji (Vd) jest podstawowym parametrem, który opisuje procesy rozmieszczania leków w organizmie. Określa stosunek ilości leku w organizmie do jego stęŝenia w osoczu. Biodostępność (dostępność biologiczna) ułamek leku dostający się do krąŝenia ogólnego z miejsca podania, decyduje o stęŝeniu leku we krwi, a zatem o sile jego działania. nie jest to identyczne z wchłanianiem, poniewaŝ po wchłonięciu np. z jelit niektóre leki ulegają tzw. efektowi pierwszego przejścia, część leku jest metabolizowana juŝ w ścianie jelit lub zwłaszcza w wątrobie. Vd = Ilość leku w ciele / C C -stęŝenie Ta objętość nie identyfikowana z Ŝadną fizjologiczną objętością, ale odpowiada hipotetycznej objętości (przestrzeni) płynów ustrojowych, w której po równomiernym rozmieszczeniu lek miałby stęŝenie takie jak w osoczu krwi. Parametry farmakokinetyczne charakteryzujące eliminację leków z organizmu stała szybkości eliminacji (K el ) (elimination rate constant) biologiczny okres półtrwania (t 0,5 ) (biological half life time) Stała eliminacji k el - określa szybkość usuwania określonej porcji leku z kompartmentu centralnego jako konsekwencji metabolizmu i wydalania; gdy reakcja eliminacji zachodzi zgodnie z modelem pierwszego rzędu wówczas wyraŝa się ją jako odwrotność jednostki czasu (h -1, min -1 ). Biologiczny okres półtrwania t 0.5 odwrotność stałej eliminacji okres, w którym dowolnie wybrane stęŝenie danego leku zmniejszy się o połowę. ZaleŜy od właściwości osobniczych i róŝni się w zaleŝności od genotypu, sposobu odŝywiania, zaŝywania uŝywek, trybu Ŝycia, wieku i in.; klirens (Cl) (clearance) Stała eliminacji leku i jego biologiczny okres półtrwania nie są wartościami stałymi zmieniają się w zaleŝności m.in. od dawki leku 11

12 Klirens leku (CL) - jest to ilościowy pomiar objętości osocza krwi oczyszczonej z leku w jednostce czasu wszystkimi drogami eliminacji, wyraŝony zwykle w ml/min lub l/h. Klirens całkowity - stanowi sumę klirensów wątrobowego, nerkowego i innych dróg wydalania leku z organizmu. JeŜeli wątroba lub nerki stanowią główną drogę eliminacji danego leku, to jego klirens całkowity jest zbliŝony lub równy klirensowi wątrobowemu lub nerkowemu. Klirens Klirens jest miarą zdolności ustroju do eliminacji leków. Parametr ten odgrywa waŝną rolę szczególnie przy długotrwałym podawaniu leków, przy zmieniających się stanach patofizologicznych pacjenta. Zasady obliczania klirensu leków (Cl) są podobne do zasad obliczania klirensu narządów wydalniczych, według których oblicza się klirens kreatyniny lub inuliny z ilorazu stałej eliminacji wydalania związku z moczem do jego stęŝenia we krwi (C). Cl = stała eliminacji / C Klirens leku, podobnie jak klirens kreatyniny oznacza ilość osocza (krwi) jaka jest oczyszczona z leku w jednostce czasu wskutek jego wydalania przez nerki. Klirens jest jednym z najwaŝniejszych parametrów farmakokinetycznych, który powinien być brany pod uwagę podczas ustalania zasad racjonalnego dawkowania leku. Po pojedynczym podaniu leku z uwzględnieniem jego dostępności oraz zakładając eliminację leku zgodnie z reakcją pierwszego rzędu, całkowity klirens moŝe być wyraŝony jako: CL = Dawka / AUC gdzie: AUC - całkowite pole powierzchni pod krzywą, która opisuje stęŝenie leku w krąŝeniu ogólnym jako funkcję czasu (od zera do nieskończoności). Klirens dla większości leków jest stały dla terapeutycznych dawek leku i im odpowiadających stęŝeń leku we krwi. To oznacza, Ŝe eliminacja leku jest bezpośrednio proporcjonalna do jego stęŝenia. W większości przypadków, lekarz-klinicysta powinien dąŝyć do utrzymywania stęŝenia leku we krwi w stanie równowagi w takim zakresie stęŝeń, które odpowiadają działaniu terapeutycznemu leku. Stan równowagi (ss = steady state) będzie osiągnięty, gdy szybkość dawkowania leku (czyli szybkość z jaką lek osiąga krąŝenie ogólne) jest równa szybkości eliminacji leku z ustroju. Stąd: szybkość dawkowania = CL. C ss gdzie: C ss = stęŝenie leku w stanie równowagi Interakcja farmakokinetyczna wpływ jednego leku na: wchłanianie, wiązanie się z białkami, na transport błonowy, na biotransformację i na wydalanie innego leku Interakcja farmakokinetyczna c.d. W zakresie wchłaniania jelitowego Leki posiadające właściwości adsorpcji np. węgiel leczniczy hamuje wchłanianie większości podawanych równocześnie leków Jony wapnia tworzą z tetracyklinami nie wchłaniające się kompleksy Leki przeczyszczające wpływając na perystaltykę jelit zmniejszają wchłanianie W zakresie wiązania leków z białkami Tzw. wypieracze leki które usuwają z wiązania z białkami inne słabiej wiązane leki, np. sulfonamidy czy fenylobutazon wypierają z wiązań z białkami doustne leki przeciwcukrzycowe czy leki przeciwkrzepliwe, prowadzi to do zwiększenia ich frakcji wolnej i w następstwie do zwiększenia ich działania toksycznego, lecz równocześnie do skrócenia ich działania. 12

13 Interakcja farmakokinetyczna c.d. W zakresie biotransformacji Inhibitory enzymatyczne hamujące metabolizm innych leków (fenylbutazon, chloramfenikol, sulfonamidy) np. hydantoiny (fenytoiny) Induktory enzymatyczne zmagające przemianę innych leków (barbiturany, ryfampicyna, insektycydy, węglowodory policykliczne zawarte m.in.. W dymie tytoniowym zmiejszenie stęŝenia i działania takich leków jak hormony płciowe Ŝeńskie, gryzeofulwiny, barbituranów, fenylobutazonu i in. W zakresie wydalania przez nerki Leki zakwaszające powodują zahamowaanie wydalania leków kwaśnych, a zwiększenie wydalania leków zasadowych Leki alkalizujące odwrotnie, zakwaszenie moczu moŝe w znacznym stopniu zwiększyć wydalanie np. amfetaminy (stosowanie przy przedawkowaniu Wpływ stanów fizjologicznych na działanie leków Efekt farmakologiczny leku zaleŝy w istotnym stopniu od stanu czynnościowego narządu efektorowego (np. serca czy mózgu). W stanach zahamowania efektora silniej działają leki pobudzające go niŝ hamujące i odwrotnie. Leki analeptyczne (np. kofeina) działają silniej w nocy niŝ w dzień. Leki podwyŝszające ciśnienie krwi (hipertensyjne) działają silniej w stanach niedociśnienia niŝ w nadciśnieniu. Przyczyną jest róŝny wyjściowy stan efektora i róŝna jego wydolność. Wpływ stanów fizjologicznych na działanie leków c.d. Działanie leków zmienia się m.in. pod wpływem wysiłku fizycznego, w gorączce (środki znieczulające miejscowo działają na ogół słabiej, leki pobudzające są bardziej toksyczne), w ciąŝy (pojawienie się nowego kompartmentu, co powoduje zmiany dystrybucji, zmiana czynności wielu narządów warunkujących dystrybucję jak i działanie leków, zmiana tła hormonalnego i in.), w zmianach stanu czynnościowego przewodu pokarmowego (zaparcie, biegunki i in.). Wpływ stanów fizjologicznych na działanie leków c.d. Rytm dobowy tzw. chronofarmakologia. Leki znieczulające miejscowo (np. lidokaina) działają ok. 3-krotniesilniej i dłuŝej po południu niŝ rano. Działanie nasenne barbituranów, zwłaszcza szybko rozkładanych w wątrobie jest znacznie dłuŝsze w nocy, najkrótsze zaś ok. godz. 14-tej. Inne czynniki wpływające na stan czynnościowy organizmu: czynniki meteorologiczne (u meteopatów, ludzi szczególnie wraŝliwych na zmiany pogody) i psychoterapeutyczne. Patofarmakologia Dział farmakologii zajmujący się badaniem wpływu chorób na działanie leków. Leki w stanach chorobowych działają inaczej niŝ na zdrowy organizm. leki przeciwgorączkowe obniŝają temperaturę ciała tylko u gorączkujących, glikozydy nasercowe nie działają w gorączce pobudzająco na siłę skurczu mięśnia sercowego, środki znieczulające miejscowo nie działają w zapalnie zmienionych tkankach itp. Przyczyną są zmiany podstawowych procesów, które determinują efekt farmakologiczny, a mianowicie wchłaniania leków, wiązania ich z białkami krwi i tkanek, transportu przez błony biologiczne, dystrybucji i biotransformacji, wydalania oraz wiązania z farmoreceptorem. Zmienia się równieŝ stan czynnościowy i wydolność efektora. LekozaleŜność LekozaleŜnością nazywamy uzaleŝnienie się organizmu od danego leku. W ramach zaleŝności odróŝniamy nałóg i przyzwyczajenie. Nałóg to nieodparta potrzeba zaŝywania danego leku, przy wytworzeniu się znacznego stopnia tolerancji, jak teŝ zaleŝności psychicznej i fizycznej. Tolerancja prowadzi do tego, Ŝe pacjent zaŝywa bez następstw toksycznych np. morfinę w dawkach wielokrotnie przewyŝszających dawki terapeutyczne (morfiniści mogą niekiedy zaŝywać morfinę w dawkach do 5 g dziennie). Objawem zaleŝności fizycznej są nasilone objawy abstynencyjne, tzn. zaburzenia czynności ustroju po odstawieniu leku, aŝ do zejścia śmiertelnego włącznie. 13

14 Alergia na leki Lek, jak kaŝdy związek chemiczny, moŝe być antygenem (alergenem), powodując wytworzenie się swoistych skierowanych przeciwko sobie przeciwciał. Większość leków ma właściwości haptenów, tzn. tworzą one właściwy antygen po połączeniu się z ustrojowym białkiem. Właściwości uczulające zaleŝą w duŝym stopniu od budowy chemicznej leku. Szczególnie silne właściwości alergogenne mają organopreparaty, związki metali cięŝkich, sulfonamidy, niektóre antybiotyki (zwłaszcza penicyliny), salicylany, chinina i in. Formy reakcji alergicznych na leki są róŝne: reakcje skórne (rumień, wyprysk i in.), uszkodzenie elementów morfotycznych krwi i szpiku, dychawica oskrzelowa, alergiczne zmiany naczyń oraz wstrząs. Działanie niepoŝądane i toksyczne leków Działaniem niepoŝądanym leków (dawniej działanie uboczne) nazywamy wszystkie niekorzystne efekty, występujące po dawkach leczniczych. Jest to pojęcie względne. Uczucie wysychania w jamie ustnej po podaniu atropiny w celu przerwania ataku astmy oskrzelowej jest działaniem niepoŝądanym, natomiast u pacjenta cierpiącego na ślinotok działaniem korzystnym. Działanie toksyczne to następstwo podania dawek większych niŝ lecznicze (następstwo przedawkowania). Działanie niepoŝądane i toksyczne leków c.d. bezpośrednie i wtórne To ostatnie jest następstwem odległych konsekwencji działania leku np. hipowitaminoza B i K po stosowaniu doustnych antybiotyków o szerokim zakresie działania antybakteryjnego (następstwo zaburzenia biocenozy, tzn. równowagi między drobnoustrojami w jelitach). Szczególne znaczenie w praktyce lekarskiej ma niekorzystne działanie na płód oraz działanie rakotwórcze. Działanie niepoŝądane i toksyczne leków c.d. Działanie na płód. Leki są jednym z czynników uszkadzających płód i wywołujących wady wrodzone. Płód jest szczególnie wraŝliwy na działanie leków, nie ma bowiem w pełni wykształconego systemu enzymatycznego odtruwającego leki. Leki mogą na płód działać teratogennie i embriotoksycznie. Działanie teratogenne to szkodliwe działanie leków stosowanych w małych dawkach na płód w okresie organogenezy i embriogenezy (pierwszy trymestr ciąŝy). Wynikiem tego działania są wady rozwojowe (zniekształcenia płodu i potworności). Działanie niepoŝądane i toksyczne leków c.d. Działanie embriotoksyczne to szkodliwe działanie leków na płód w dawkach toksycznych; następstwem moŝe być obumarcie płodu, poronienia lub uszkodzenie płodu. Działanie rakotwórcze leków. Nie ma moŝliwości wykluczenia w pełni ewentualnego działania rakotwórczego leków dopuszczonych do lecznictwa, poniewaŝ nawet najbardziej skrupulatne badania na zwierzętach nie są zawsze w pełni miarodajne w stosunku do ludzi. Są dowody na to, Ŝe niektóre leki mogą wywoływać nowotwory u ludzi. Do takich leków naleŝą związki metali (np. arsen), węglowodory (np. chlorek winylu), estrogeny, leki przeciwnowotworowe i immunostymulujące, pochodne fenylobutazonu, niektóre sulfonamidy pochodne kwasu izonikotynowego i in. Tachyfilaksja i tolerancja Po wielokrotnym podawaniu leku moŝe nastąpić osłabienie jego działania. jeśli następuje to w ciągu krótkiego czasu - tachyfilaksja, jeśli w ciągu długotrwałego stosowania leku tolerancja. Tolerancja moŝe być następstwem: upośledzenia wchłaniania, wzmoŝenia biotransformacji (samoindukcja), zmian w systemie receptorowym (samohamowanie lub rozmnaŝanie się niemych receptorów: zjawisko to występuje w wypadku leków przeciwbólowych pochodnych fenantrenu), zmian w zakresie mediatorów (kilkakrotne podanie efedryny, która dziala częściowo przez wyzwolenie noradrenaliny zmagazynowanej w zakończeniach nerwów współczulnych, powoduje wyczerpanie się zapasów noradrenaliny i osłabienie efektu farmakologicznego) oraz inne (w wypadku drobnoustrojów zmian działania leków przeciwbakteryjnych jest następstwem wytwarzania się oporności bakterii). 14

15 Farmakologia rozwojowa Farmakologia pediatryczna dział zajmujący się badaniem reakcji młodych i rozwijających się organizmów na leki i wyjaśnieniem przyczyn występujących róŝnic. Podstawowa odrębność farmakologiczna dzieci niepełna sprawność systemów enzymatycznych silniejsze i dłuŝsze działanie oraz większa toksyczność wielu leków np. chloramfenikolu (zespół szarego dziecka ), salicylanów, sulfonamidów, morfiny i in. Farmakologia geriatryczna dział farmakologii zajmujący się badaniem działania leków w organizmach w podeszłym wieku (ludzi starych). u ludzi starych leki działają na ogół silniej, zwłaszcza leki działające na OUN leki są poza tym dla ludzi w podeszłym wieku bardziej toksyczne Farmakogenetyka wpływ genotypu człowieka na działanie leków, głównie na metabolizm leków (głównie na skutek tzw. defektów enzymatycznych). Biotransformacja np. acetylowanie (przyłączenie cząsteczki kw. octowego) dezaktywacja leku (izoniazyd, sulfonamidy, prokainamid) populacja ludzi szybko acetylujących np. izoniazyd (INH lek przeciwgruŝliczy) w przeciętnej dawce nie wywiera działania leczniczego populacja wolno acetylujących w.w. lek, w tej samej dawce moŝe powodować akumulację i efekt toksyczny (np. zapalenie wielonerwowe). rasa biała po ok. 50% szybko- i wolno-acetylatorów u Japończyków i Eskimosów przewaŝają wolnoacetylujący. Farmakogenetyka c.d. genetycznie uwarunkowana nadwraŝliwość na sukcynylocholinę (lek zwiotczający mięśnie prąŝkowane stsowany w chirurgii) dziedziczna enzymopatia osoczowej acetylocholinoesterazy prawidłowa dawka moŝe długotrwały bezdech nawet do zejścia śmiertelnego (świadomość doboru właściwej dawki!). Dziedziczne enzymopatie warunkujące nieprawidłowe reagowanie na lek np. Hemoliza po np. : sulfonamidach, chloramfenikolu, niektórych lekach przeciwgrzybiczych, nitrogliceryny i wielu innych. Genotypowe zdeterminowanie reaktywności na leki np.: Leki adrenergiczne (pobudzające zakończenia układu współczulnego) działają znacznie silnej na ludzi rasy białej niŝ czarnej. Wniosek Podając leki musimy liczyć się z nieprzewidzianymi a uwarunkowanymi genotypowo reakcjami! 15

16 Układ Nerwowy Ośrodkowy Układ Nerwowy Somatyczny Układ Nerwowy ZaleŜny od woli, kontroluje motoryczne funkcje ciała (ruch, oddychanie, postawa), unerwia mięśnie szkieletowe; Rolę neuroprzekaźnika pełni acetylocholina (Ach) Obwodowy Układ Nerwowy Układ Sympatyczny (SNS, współczulny, adrenergiczny), NA Autonomiczny Układ Nerwowy NiezaleŜny od woli, unerwia serce, naczynia krwionośne, narządy wewnętrzne, gruczoły i mięśnie gładkie; Układ Parasympatyczny (PNS, przywspółczulny, cholinergiczny), ACh AUN jest układem dwuneuronowym, oznacza to, Ŝe jego droga eferetna (droga odprowadzająca impuls nerwowy z OUN do efektora, narządu reagującego) składa się z neuronu przedzwojowego i zazwojowego, które łączą się ze sobą w strukturach znanych jako zwoje współczulne, leŝących poza obrębem OUN. Ciała neuronów przedzwojowych leŝą w zaleŝności od rodzaju układu, w rogach bocznych istoty szarej rdzenia kręgowego (SNS i PNS) lub w niektórych jądrach ruchowych nerwów czaszkowych (PNS). Ciała neuronów zazwojowych znajdują się poza ośrodkowym układem nerwowym, w zwojach współczulnych leŝących w pniu współczulnym lub poza nim np. w ścianie narządów unerwianych. OUN neuron przedzwojowy neurotransmiter przedzwojowy zwoje autonomiczne współczulne Ŝylakowatość neuron zazwojowy neurotransmiter zazwojowy Efektor narząd Przekazywanie sygnału w połączeniach synaptycznych między neuronami przed- i zazwojowymi oraz między neuronami zazwojowymi a ich efektorami odbywa się na drodze chemicznej. Głównymi neurotransmiterami są tu acetylocholina (ACh) oraz noradrenalina (NA); w układzie współczulnym w zwojach mediatorem jest Ach; w efektorach mediatorem jest NA (wyjątki: gruczoły potowe, gruczoły ślinowe ACh); w układzie przywspółczulnym w zwojach i efektorach mediatorem jest Ach; neurotransmiter przedzwojowy Ŝylakowatość neurotransmiter zazwojowy RóŜnice w wydzielanych w róŝnych zakończeniach nerwowych mediatorach stały się podstawą do podziału AUN w zaleŝności od przekaźników chemicznych: układ cholinergiczny składa się z: wszystkich neuronów przedzwojowych (SNS i PNS), neuronów zazwojowych PNS, a takŝe wyjątków (np. nietypowe neurony zazwojowe cholinergiczne SNS gruczołów potowych i naczyń krwionośnych mięśni szkieletowych); układ norandrenergiczny składa się z neuronów zazwojowych SNS oraz wyjątków; neurotransmiter przedzwojowy Ŝylakowatość neurotransmiter zazwojowy neuron przedzwojowy neuron zazwojowy neuron przedzwojowy neuron zazwojowy OUN zwoje autonomiczne współczulne Efektor narząd OUN zwoje autonomiczne współczulne Efektor narząd Podział receptorów AUN Receptory autonomicznego układu nerwowego moŝemy podzielić na: receptory jonotropowe, które są częścią kanałów jonowych, przyłączenie do nich swoistego mediatora (agonisty) powoduje zamknięcie lub otwarcie róŝnych kanałów jonowych; receptory metabotropowe, które stanowią większość receptorów w AUN, ulegają one aktywacji poprzez połączenie z mediatorem, działają one poprzez sprzęŝone z nimi w błonie białko G i aktywuje łańcuch drugich przekaźników komórkowych wywierających hamujący lub aktywujący wpływ na daną komórkę: receptory kaskady camp; receptory kaskady fosfolipazy C (IP3, DAG); receptory działające przez inne przekaźniki; RECEPTOR NIKOTYNOWY (receptor jest kanałem jonowym regulowanym przez ligand ) depolaryzacja Wyładowania w neuronie pozazwojowym i uwalnianie adrenaliny z nadnerczy pobudzenie Skurcz m. szkieletowego RECEPTOR MUSKARYNOWY (receptor jest kanałem jonowym regulowanym przez trymeryczne białko G) hiperpolaryzacja (zamknięcie kanałów K + ) hamowanie Zmniejszenie częstości skurczów serca depolaryzacja (otwarcie kanałów K + ) pobudzenie Skurcz mięśni gładkich w układzie pokarmowym 16

17 Działanie Układu Autonomicznego przywspółczulny współczulny Podstawowe funkcje autonomicznego układu nerwowego: utrzymanie homeostazy wewnątrzustrojowej, czyli utrzymanie stałości środowiska wewnętrznego organizmu, realizowana przez wiele poziomów; regulacja czynności Ŝyciowych poprzez scalanie i adaptację róŝnych układów jak np. układu krąŝenia, oddechowego, trawiennego, wydalniczego, termoregulacyjnego itd. (wszystkie z wyjątkiem czucia i mięśni szkieletowych, które mają odrębne mechanizmy scalania i adaptacji); uczestnictwo w odpowiednio skoordynowanych reakcjach na bodźce zewnętrzne np. zwęŝenie źrenicy w odpowiedzi na wzrost intensywności światła; Wpływ głównych grup Leków AUN na równowagę autonomiczną Fight or flight Agoniści układu sympatycznego Antagoniści układu parasympatycznego Rest and digest Antagoniści układu sympatycznego Agoniści układu parasympatycznego Rest and Digest Antagoniści układu sympatycznego Agoniści układu parasympatycznego Leki działające na układ przywspółczulny Układ Sympatyczny Antagoniści układu sympatycznego Agoniści układu parasympatycznego Układ Parasympatyczny Agoniści układu sympatycznego Antagoniści układu parasympatycznego (cholinergiczny, parasympatyczny) Agoniści układu sympatycznego Antagoniści układu parasympatycznego Układ przywspółczulny parasympatyczny, cholinergiczny podukład autonomicznego układu nerwowego dominuje w spoczynku, odnowie, umoŝliwiając regenerację i gromadzenie energii działa antagonistycznie do układu współczulnego. Podstawowy neuroprzekaźnik: acetylocholina synteza: Cholina + acetylo-coa 2 (acetyloksy) N,N,N trimetyloetanoamina acetylotransferaza cholinowa ACh + CoA Reakcja zachodzi w mózgu. Cholina przechodzi przez barierę krew - mózg na zasadzie transportu nośnikowego, zaleŝnego od Na + Typy receptorów cholinergicznych Nikotynowe (N), jonotropowe, których agonistą jest alkaloid nikotyna, związane bezpośrednio z kanałem jonowym sodowym, po którym ϒ do napływu Na + i depolaryzacji błony komórkowej; N n receptory nikotynowe neuralne znajdują się w zakończeniach przedzwojowych (zwojach) układu cholinergicznego i adrenergicznego oraz w OUN, w rdzeniu nadnerczy których ϒ adrenaliny do krwi; N m receptory nikotynowe mięśniowe znajdują się w zakończeniach neuronów ruchowych mięśni poprzecznie prąŝkowanycg, których ϒ skurcz mięśni. Muskarynowe (M) Układ przywspółczulny (S)-3-[2-(N-metylopirolidyno)]pirydyna 17

18 Układ przywspółczulny Typy receptorów cholinergicznych muskarynowe (M), metabotropowe, podtypy M 1 -M 2, których agonistą jest alkaloid muskaryna, związane z białkiem G, występują w zakończeniach pozazwojowych cholinergicznych większości tkanek i narządów; pobudza endogenna acetylocholina i leki pobudzające układ przywspółczulny M 1 występują w OUN oraz w zwojach nerwowych układu wegetatywnego; M 2 występują w sercu, ich ϒ efekt ino- i chronotropowy ujemny; M 3 występują w mięśniach gładkich oskrzeli, przewodu pokarmowego i układu moczowego, ich ϒ skurcz mięśni; Pobudzenie M 3 w gruczołach egzokrynnych (ślinowych, łzowych itp.) wydzielania, a pobudzenia M 3 w śródbłonku naczyń uwalniania NO i rozkurcz naczyń; M 1 i M 3 są sprzęŝone z białkiem G q/11 ; ich ϒ aktywacji fosfolipazy C, syntezy przekaŝników drugiego rzędu, trójfosforanu inozytolu i diacylglicerolu, a następnie stęŝenia wewnątrzkomórkowego wolnego Ca i aktywację kinazy białkowej C. M 2 jest sprzęŝony z białkiem G i ; jego ϒ aktywności cyklazy adenylowej, camp i aktywację kanałów potasowych. Układ przywspółczulny Leki wpływające na funkcje układu cholinergicznego dzielą się na : Cholinomimetyki (parasympatykomimetyki) leki pobudzające układ cholinergiczny (przyspółczulny, parasympatyczny) Cholinolityki (parasympatykolityki) leki hamujące układ cholinergiczny (przyspółczulny, parasympatyczny) Leki cholinomimetyczne Cholinomimetyki (parasympatykomimetyki) leki pobudzające układ cholinergiczny (przyspółczulny, parasympatyczny) I. Bezpośrednio pobudzające receptory muskarynowe (cholinergiczne): a. acetylocholina i estry choliny metacholina, karbachol (Carbachol, Miostat), betanechol b. alkaloidy cholinomimetyczne pilokarpina, arekolina muskaryna, II. Pośrednio pobudzające receptory muskarynowe: inhibitory acetylocholinesterazy (IAChE) endogennej acetylocholiny (w wyniku hydrolizy ACh katalizowanej przez AChE); a. odwracalne inhibitory AChE fizostygmina, neostygmina (Postigminum), pirydostygmina (Brostagin), edrofonium, distygmina, galantamina (Nivalin), ambenomium (Mytelase); b. nieodwracalne inhibitory AChE związki fosforoorganiczne (pestycydy, insektycydy, gazy bojowe, fluostygmina, jodek ekotiopanu); c. reaktywatory AChE Pralidoksym, obidoksym, Diacetylomonooksym (DAM), Monoizonitroaceton (MINA); Leki cholinomimetyczne estry choliny Leki te mają budowę zbliŝoną do ACh, co umoŝliwia im bezpośrednie wiązanie się z receptorami M i ich pobudzanie efektu ACh działa na receptory N i M. Jest rzadko stosowana (niekiedy w okulistyce) bo jest szybko rozkładana przez AChE Estry choliny róŝnią się: siłą działania na receptory M i N, oraz wraŝliwością na cholinoesterazę (ChE) Betanechol nie rozkładany przez AChE, nie przechodzi do mózgu i słabo działa na układ krąŝenia Karbachol działa na receptory N i M, wzmaga uwalnianie Ach z części presynaptycznej. Nie jest rozkładany przez AChE. Nie przenika do mózgu, słabo działa na układ krąŝenia. preparaty: Carbachol, Miostar amp. 0,01%/1,5 ml stosuje się 3 x dziennie s.c. lub i.m. lek zwęŝa źrenicę i zmniejsza intensywność wzrostu ciśnienia śródgałkowego w ciągu kilku godzin po zabiegu operacyjnym Leki cholinomimetyczne alkaloidy cholinomimetyczne Pilokarpina działa na receptory N i M; dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego i przenika do mózgu; silnie działa na gruczoły wydzielania zewnętrznego; stosuje się w okulistyce w przypadku jaskry, a takŝe w celu pobudzenia czynności gruczołów ślinowych po radioterapii. Preparat i dawkowanie: Pilocarpine pilocarpinum hydrochloricum krople 2%; 1-2 krople do worka spojówkowego co 6-8 godz. w jaskrze pierwotnej z otwartym kątem przesączania Pilogrl, Pilomann, Salagen, Pilocarpinum gut opht. 18

19 Leki cholinomimetyczne alkaloidy cholinomimetyczne Muskaryna alkaloid występujący w muchomorze czerwonym (Amanita muscaria), nie jest stosowana jako lek, ma jedynie znaczenie toksykologiczne; Zatrucie - zespół muskarynowy: Rozlane pobudzenie OUN (draŝliwość, omamy wzrokowe i słuchowe, halucynacje); Leczenie zastosowanie antagonisty receptora M atropiny (1-5 mg co 15 min. do chwili uzyskania objawów atropinizacji) Zatrucie z Amanita phaloides zespół falloidowy (nie spowodowany pobudzeniem układu cholinenergicznego lecz uszkodzeniem narządów miąŝszowych (wątroba nerki) objawy: zaburzenia Ŝołąd.-jelitowe, Ŝółtaczka i niewydolność nerek. śmiertelność ok. 50% Leki cholinomimetyczne inhibitory acetylocholinesterazy (IAChE) Inhibitory AChE odwracalne: Fizostygmina wchłania się dobrze z przewodu pokarmowego i przenika do mózgu, silnie działa na serce i układ pokarmowy. Neostygmina słabo wchłania się, nie przenika do mózgu, b. słabo działa na układ krąŝenia, a b. silnie na przewód pokarmowy i pęcherz moczowy Ambenonium ma działanie podobne do neostygminy, ale 6x od niej silniejsze. Pirydostygmina ma właściwości podobne do neostygminy ale działa słabiej, łagodniej i nieco dłuŝej, dobrze wchłania się z przew. pokarm., przenika do mózgu, silnie działa na serce i układ pokarmowy, Inhibitory AChE działające wybiórczo na aktywność tego enzymu w mózgu wykazują mniejszy wpływ na narządy obwodowe. Są stosowane w leczeniu stanów otępiennych, choroby Alzheimera, choroby Parkinsona, zaburzeń pamięci związanych z urazem, stwardnieniem rozsianym i schizofrenii. Do tej grupy leków naleŝą: donepezyl, rywastygmina i galantamina, róŝniące się właściwościami farmakologicznymi oraz nasileniem objawów niepoŝądanych. Leki cholinomimetyczne inhibitory acetylocholinesterazy (IAChE) Inhibitory AChE nieodwracalne rozpuszczalne w tłuszczach, dobrze wchłaniają się z przew. pokarm. i błon śluzowych oraz przez skórę, przenikają do OUN. Ze względu na duŝą toksyczność (związki fosforoorganiczne, pestycydy), ich terapeutyczne znaczenie jest ograniczone do miejscowego zastosowania w okulistyce w leczeniu jaskry. NaleŜą do nich: fluostygmina (działa do 100 godz.) i jodek ekotiopanu Leki cholinomimetyczne Zastosowanie lecznicze: atonia pooperacyjna przew. pokarm. i dróg moczowych betanechol, karbachol, neostygmina, pirydostygmina; nuŝliwość mięśni (myasthemia gravis) neostygmina, pirydostygmina; jaskra karbachol, neostygmina, fluostygmina, fosfocholina; zaburzenia rytmu serca metacholina; zanikowy nieŝyt błony śluzowej nosa karbachol, neostygmina (miejscowo); zatrucia lekami cholinolitycznymi i przeciwhistaminowymi fizostygmina, pirydostygmina; zespoły otępienne donepezyl, rywastygmina, galantamina; Leki cholinomimetyczne Działania niepoŝądane: zaburzenia widzenia, ślinotok, potliwość, łzawienie, duszność, bradykardia, zaburzenia rytmu serca, bóle brzucha, biegunki, wymioty, drgawki, skurcz mięśni i in.; Przeciwwskazania: jaskra z wąskim kątem przesączania, ostre zapalenie tęczówki, uszkodzenie rogówki, dychawica oskrzelowa, niewydolność krąŝenia, choroba wrzodowa Ŝołądka i dwunastnicy, mechaniczna niewydolność jelit, dróg moczowych i Ŝółciowych, stany zapalne otrzewnej, nadczynność tarczycy, padaczka, choroba Parkinsona. Interakcje: Nasilają depresyjne działanie narkotycznych leków przeciwbólowych na ośrodek oddechowy, wydłuŝają czas działania sukcynylocholiny, osłabiają działanie środków zwiotczających (pochodnych kurary), nasilają bradykardię po glikozydach nasercowych Cholinolityki (parasympatykolityki) leki hamujące układ cholinergiczny (przyspółczulny, parasympatyczny) 19

20 Cholinolityki Kompetycyjni antagoniści receptora M: wiąŝą się z nim, nie pozwalając na kontakt ACh z receptorami i znoszą tym samym jej działanie i objawy pobudzenia układu cholinergicznego. niektóre leki przeciwhistaminowe (difenhydramina), trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (amitryptylina) oraz neuroleptyki (tiorydazyna) oprócz działania głównego (antypsychotycznego) wykazują dodatkowe działanie parasympatykolityczne. Parasympatykolityki dzieli się na: a. Cholinolityki naturalne atropina, skopolamina (hioscyna) b. Cholinolityki syntetyczne grupa zróŝnicowana pod względem budowy chemicznej; poszczególne leki charakteryzują się duŝą specyficznością działania narządowego. Cholinolityki naturalne Atropina alkaloid z wilczej jagody (Atropa belladonna); antagonista receptorów muskarynowych (M); dobrze wchłania się z przew. pokarm. i tk. podskórnej; łatwo przenika do mózgu i działa pobudzająco na OUN; wywiera silniejsze działanie na układ krąŝenia niŝ skopolamina; wykazuje działanie synergistyczne w połączeniu z lekami przeciwbólowymi, spasmolitycznymi i uspakajającymi; Skopolamina alkaloid w lulku czarnym (Hyoscyamus niger) budowa i właściwości podobne do atropiny; szybciej penetruje do OUN (grupa epoksydowa) i działa na niego hamująco (w przeciwieństwie do atropiny); słabsze działanie obwodowe, blokujące receptory M w lecznictwie stosujemy jej pochodne: Bromowodorek hioscyny blokuje receptory M, przenika do mózgu i działa psychodepresyjnie. Hamuje czynność gruczołów zewnątrzwydzielniczych, słabiej działa na układ krąŝenia i wykazuje słabsze działanie spazmolityczne od atropiny; Butylobromek hioscyny nie przenika do mózgu, działa silnie spazmolitycznie na przewód pokarmowy. Cholinolityki syntetyczne A. oksyfenonium, adyfenina, pirenzepina, tropikamid, ipratropium, tiotropium, oksybutynina, tolterodyna związki nie przenikające do mózgu, które działają silnie spazmolitycznie na mięśnie gładkie przew. pokarm., dróg moczowych, Ŝółciowych i narządów płciowych; B. Biperiden, bezatropina, triheksyfenidyl związki przenikające do mózgu stosowane w chorobie Parkinsona Działanie farmakologiczne cholinolityków rozkurcz zwieracza źrenicy i mięśni rzęskowych, zaburzenia akomodacji; rozkurcz mięśni gładkich jelit, pęcherza moczowego, oskrzeli; skurcz naczyń krwionośnych; zmniejszenie wydzielania gruczołów ślinowych, łzowych, śluzowych układu oddechowego i pokarmowego, zmniejszenie wydzielania HCl; tachykardia; zaburzenia pamięci krótkotrwałej, pobudzenie psychiczne lub zahamowanie; Zastosowanie lecznicze leków cholinolitycznych stany skurczowe mięśni gładkich przew. pokarm., dróg Ŝ., moczowych, Ŝeńskich n. płciowych atropina, bromowodorek hioscyny, butylobromek hioscyny, Vegantil, Spasmophen; biegunki Vegantil, Spasmophen; choroba wrzodowa pirenzepina, antagonista receptorów M w komórkach okładzinowych Ŝołądka zmniejszenie wydzielania soku Ŝołądkowego; stany skurczowe dróg oddechowych ipratropium, tiotropium działanie bronchospazmolitycznie; diagnostyka okulistyczna atropina, bromowodorek hioscyny, tropikamid rozszerzenie źrenicy; premedykacja przedoperacyjna atropina, skopolamina zmniejszenie wydzielania śluzu w drogach oddechowych, hamowanie mechanizmów odruchowych układu krąŝenia (zapobieganie bradykardii i hipotensji), hamowanie OUN; nadreaktywność pęcherza moczowego tolterodyna, oksybutynina; choroba Parkinsona hiperiden, benzatropina, triheksyfenydil; zatrucia lekami cholinomimetycznymi, związkami fosforoorganicznymi atropina; Działania niepoŝądane cholinolityków zaburzenia widzenia, światłowstręt, suchość skóry i błon śluzowych; zaczerwienienie skóry, hipertermia; zaparcia, trudności w oddawaniu moczu; tachykardia; pobudzenie psychoruchowe lub depresja zatrucie atropiną u dzieci juŝ dawka 10 mg moŝe być śmiertelna, u dorosłych 100 mg. Objawy zahamowania układu przywspółczulnego: wygląd dziecka - rozpalone jak piec, ślepe jak nietopierz, suche jak pieprz, czerwone jak burak, niespokojne jak tygrys w klatce prof. Danysz leczenie podaje się fizostygminę lub neostygminę, a w celu zniesienia objawów pobudzenia OUN barbiturany. 20