Białka ostrej fazy - po 25 latach

Transkrypt

1 diagnostyka laboratoryjna Journal of Laboratory Diagnostics 2010 Volume 46 Number Artykuł na zaproszenie Redakcji Invited article Białka ostrej fazy - po 25 latach Acute-phase proteins - after 25 years Aleksander Koj Zakład Biochemii Komórki, Wydział Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie Streszczenie Praca nawiązuje do artykułu poglądowego autora opublikowanego w Diagnostyce Laboratoryjnej przed 25 laty (Diagn Lab 1985; 21: ). Obecnie autor ocenia postęp badań w tym okresie zwracając uwagę na rolę cytokin w indukowanej ekspresji białek ostrej fazy oraz ich znaczenie dla diagnostyki klinicznej. Szczególnie dokładnie analizowana jest rola białka C-reaktywnego jako markera różnych stanów patologicznych. Summary The paper refers to the author`s review article published in Diagnostyka Laboratoryjna 25 years ago ( Diagn.Lab., 1985; 21 pp ). At present, the author assesses the advancement of studies over this period of time, paying attention to the role of cytokines in the induced expression of acute-phase proteins and their significance for clinical diagnostics. Subject of particularly detailed analysis is C-reactive protein as a marker of various pathologic conditions. Słowa kluczowe: CRP, cytokiny prozapalne, NF-κB, receptory Toll-podobne Key words: CRP, proinflammatory cytokines, NF-κB, Toll-like receptors Objaśnienia skrótów: AGP, alfa-1-kwaśna glikoproteina; ALB, albumina; API, alfa-1-inhibitor proteinaz (dawna błędna nazwa alfa-1-antytrypsyna); AP-1, activator protein-1 (czynnik transkrypcyjny); A2M, alfa-2-makroglobulina; BOF, białko ostrej fazy; C/EBP, CAAT-enhancer binding protein (czynnik transkrypcyjny); CNTF, cilliary neurotropic factor (cytokina rodziny IL-6); CRP, białko C-reaktywne; CT-1, cardiotropin (cytokina rodziny IL-6); C3C, składnik C3 dopełniacza; FBG, fibrynogen; HPT, haptoglobina; IFN, białko z rodziny interferonów; IL-1, interleukina-1; LIF, leukemia inhibitory factor (cytokina rodziny IL-6); MAPK, kinaza białkowa: mitogen-activated protein kinase; MnSOD, mangano-zależna mitochondrialna dysmutaza ponadtlenkowa; NF-κB, nuclear factor kappa-b (czynnik transkrypcyjny); OSM, onkostatyna M (cytokina rodziny IL-6); SAA, serum amyloid A; SAP, serum amyloid P; STAT, signal transducer and activator of transcription (czynnik transkrypcyjny); TGFbeta, transformujący czynnik wzrostu beta; TIMP, tkankowy inhibitor metaloproteinazy; TLR, Toll-like receptor (receptor Toll-podobny); TNF, tumor necrosis factor (czynnik nekrozy nowotworu); TRF, transferyna; Miarą zainteresowania szerokiego ogółu jakimś problemem medycznym jest objętość informacji dostępnych w Internecie na ten temat. Łatwo sprawdzić, że hasła reakcja ostrej fazy oraz białka ostrej fazy są omawiane na kilkudziesięciu odrębnych stronach. Niestety żadna z tych prezentacji nie jest w pełni zadowalająca i dlatego - jeśli chcemy poznać aktualne i konkretne dane dotyczące ostrej fazy - wypada odwołać się do tradycyjnych publikacji prac poglądowych z ostatnich lat [22,26,19]. Działanie na organizm zwierzęcy takich czynników szkodliwych jak: zakażenie bakteryjne czy wirusowe, uraz mechaniczny lub termiczny, rozrost nowotworowy czy niedokrwienie tkanek prowadzące do martwicy, wywołują wczesny i niespecyficzny odczyn obronny nazywany reakcją ostrej fazy, która najczęściej poprzedza swoistą późniejszą odpowiedź immunologiczną. Początkowy miejscowy odczyn zapalny może przechodzić w systemową reakcję metaboliczną, która manifestuje się jako gorączka, leukocytoza, ujemny bilans azotowy, obniżenie stężenia żelaza i cynku w osoczu, zmiany poziomu pewnych hormonów, aktywacja szlaków krzepnięcia, fibrynolizy, dopełniacza czy kaskady kwasu arachidonowego. Towarzyszy temu drastyczna zmia- 9

2 Białka ostrej fazy - po 25 latach na szybkości syntezy wielu białek osocza, głównie glikoprotein wytwarzanych w wątrobie, które zbiorczo nazywane są białkami ostrej fazy. Ich głównym zadaniem jest przywrócenie zaburzonej homeostazy ustroju dzięki różnorodnym funkcjom: hamowanie proteinaz, regulacja procesów krzepnięcia, wiązanie i neutralizacja patogenów czy transport metabolitów [12,13]. Szczególne znaczenie ma tutaj białko C-reaktywne (CRP), które jest chyba najlepszym choć niespecyficznym biochemicznym markerem przebiegu procesów patologicznych o charakterze zapalnym. Postępy wiedzy osiągnięte w ostatnich kilkunastu latach wymagają użycia pewnych terminów biochemicznych podanych poniżej, a także omówionych szerzej w towarzyszącym artykule [20] i najnowszych publikacjach immunologicznych [7,36]. Cytokiny to białka regulatorowe produkowane w różnych typach komórek, mające silne działania biologiczne podobne do hormonów, ale w odróżnieniu od nich wytwarzane w tkankach, a nie w wyspecjalizowanych gruczołach dokrewnych. Znamy wiele grup cytokin: interleukiny, chemokiny, interferony, komórkowe czynniki różnicowania i wzrostu, ale dla reakcji ostrej fazy najważniejsze są: cytokiny prozapalne (np. IL-1, IL-8, IL-18. TNF, IFNgamma); cytokiny przeciwzapalne (np. IL-4, IL-13, IL-10, TGFbeta, IFNalfa), oraz rodzina interleukiny-6 obejmująca co najmniej sześć cytokin (IL-6, IL-11, LIF, OSM, CNTF, CT-1). Cytokiny są rozpoznawane i wiązane poprzez swoiste receptory zakotwiczone w błonie komórkowej (chociaż niektóre receptory mogą ulegać złuszczaniu i przechodzić w formy rozpuszczalne [37]). Związanie cytokiny z receptorem błonowym rozpoczyna przekaz sygnału do jądra komórki, gdzie ostatecznie uruchamiana jest ekspresja genów kodujących białka ostrej fazy. Większość cytokin może wywoływać szeroki wachlarz efektów (zjawisko plejotropii), ale znane są przypadki kiedy różne cytokiny dają identyczny efekt biologiczny (zjawisko nadmiarowości). Od receptorów cytokin należy odróżnić receptory Toll-podobne, rozpoznające obce struktury obecne m.in. w patogenach [36]. Dzięki temu organizm może wykryć inwazję bakterii, wirusów, pasożytów i uruchomić pierwszą linię obrony nieswoisty odczyn immunologiczny - czyli reakcję ostrej fazy. U człowieka zidentyfikowano co najmniej 11 TLRs (Tolllike receptors), o znacznej swoistości, np. TLR-4 uczestniczy w uruchomianiu odpowiedzi na endotoksynę bakterii Gramujemnych. Receptory te aktywują szlaki (kaskady) enzymatyczne, składające się zwykle z kinaz białkowych, które doprowadzają do pobudzenia czynników transkrypcyjnych i uruchomienia ekspresji genów [47]. Dla rozpoczęcia reakcji ostrej fazy najważniejszy jest czynnik NF-κB, ale dla ekspresji wielu białek kluczową rolę pełnią inne czynniki, takie jak AP-1, C/EBP oraz STAT [18]. Przekaz sygnału związany z indukowaną syntezą białek ostrej fazy jest przedstawiony schematycznie na Rycinie 1, a czytelnik zainteresowany szczegółami znajdzie więcej informacji w uzupełniającym artykule w Przeglądzie Lekarskim [20]. Zależnie od obserwowanych zmian stężenia białek ostrej fazy dzieli się je zwyczajowo na kilka klas: spektakularne dodatnie białka ostrej fazy: ich stężenie rośnie po zadziałaniu szkodliwego czynnika od 20 - do ponad 200- razy (np. CRP i SAA); silne dodatnie białka ostrej fazy zwiększają swoje stężenie 2- do 5- razy (fibrynogen, haptoglobina, alfa-1-kwaśna glikoproteina, alfa-1-antychymotrypsyna, alfa-1-antyproteinaza [nazywana błędnie alfa-1- antytrypsyną]); słabe dodatnie białka ostrej fazy zwiększają stężenie w granicach od 30 do 60% w porównaniu do wyjściowego poziomu (ceruloplazmina, składnik C3 dopełniacza); ujemne białka ostrej fazy: ich stężenie zmniejsza się zwykle o około 20% (albumina, transferyna). Rycina1 Uproszczony mechanizm indukcji białek ostrej fazy przez szkodliwe bodźce [A] = faza pierwsza (generacja cytokin); [B] = faza druga (indukcja BOF przez cytokiny) Szkodliwe bodźce o charakterze patogenów są rozpoznawane przez receptory Toll-podobne, a inne bodźce uszkadzające komórki aktywują kinazy białkowe. Uruchomione różne szlaki sygnalizacyjne zbiegają się w procesie aktywacji NF-kB, który niezbędny jest do transkrypcji genów cytokin. Wytworzone cytokiny wiążą się z odpowiednimi receptorami komórek docelowych (np. hepatocytów) i poprzez kaskadę sygnalizacyjną oraz aktywację wielu rozmaitych czynników transkrypcyjnych doprowadzają do syntezy i wydzielania białek ostrej fazy. 10

3 A. Koj Osoczowe białka ostrej fazy wytwarzane są głównie w komórkach miąższu wątroby, a najważniejszymi czynnikami regulatorowymi są cytokiny prozapalne. W przypadku dodatnich białek ostrej fazy cytokiny powodują wzrost transkrypcji wrażliwych genów oraz rearanżację całego aparatu syntezy i wydzielania białka z komórki. Obserwowany spadek stężenia ujemnych BOF jest skutkiem ograniczenia ich syntezy, a nie tylko redystrybucji narządowej i przyspieszonej degradacji białka, jak to przypuszczano dawniej. Postępy badań nad proteomem (zestaw białek wytwarzanych w danym typie komórki [2]), oraz nowe metody analizy ekspresji genów (np. technika mikromacierzy), pozwoliły na stwierdzenie, że podczas modelowej reakcji ostrej fazy wywołanej stymulacją komórek wątroby przez cytokiny (IL-1 i IL-6) następuje aktywacja kilkuset genów [4,29,45]. Wiele z wytworzonych w tym procesie białek stanowi integralne składniki komórki nie wydzielane do krwi i dlatego zaproponowano utworzenie specjalnej klasy - białka komórkowe regulowane przez ostrą fazę (ang APRIPs, acute-phase regulated intracellular proteins), lub białka komórkowe regulowane przez cytokiny (cytokine-responsive cellular proteins). Ta klasa białek ostrej fazy jest ważna dla zrozumienia patogenezy stanu zapalnego i stanowić może cel terapeutyczny [2]. Wreszcie należy wyodrębnić co najmniej dwa typy białek ostrej fazy biorąc pod uwagę ich odpowiedź na różne cytokiny [16]: typ 1 - ekspresja genu jest indukowana przez IL-6, natomiast IL-1 lub TNF działają hamująco (np. fibrynogen, haptoglobina), typ 2 ekspresja genu jest indukowana zarówno przez IL-6 jak i IL-1 (lub TNF), ale maksymalny efekt dają dwie cytokiny: np. IL-1 + IL-6 (przykłady: alfa- 1-antychymotrypsyna, alfa-1-kwaśna glikoproteina, CRP). Przy stymulacji dwoma cytokinami ich działania mogą się sumować (efekt addytywny - przykładem może być AGP), lub nawet przewyższać oczekiwaną sumę (zjawisko synergii np. w przypadku CRP). Doświadczenia Uhlara i Whiteheada [42] z hodowlą tkankową wykazały, że dla uzyskania synergii ważna jest nie tylko dawka cytokin, ale także kolejność ich dodania do hodowli. Jednakże trzeba pamiętać, że odpowiedź białek ostrej fazy wykazuje dużą zmienność gatunkową, np. u szczura CRP jest stale obecne w osoczu lecz jego stężenie niewiele wzrasta w odczynie zapalnym czy po stymulacji cytokinami. Ponieważ wiele genów w różnych typach komórek poza hepatocytami może być regulowanych przez prozapalne cytokiny, niektórzy autorzy zalecają nazwę pozawątrobowe białka ostrej fazy. Osobiście uważam, że lepsze określenie to pozawątrobowe białka regulowane przez cytokiny. Należy mieć na uwadze fakt, że zaburzenie regulacji ostrej fazy prowadzi do wystąpienia różnorodnych objawów chorobowych, których przykładem może być zarówno szok septyczny jak i chroniczne procesy zapalne [30]. Własności fizykochemiczne i biologiczne BOF są bardzo różnorodne, natomiast wspólną cechą jest ich zdolność do przywracania homeostazy naruszonej przez szkodliwe bodźce. Biorąc pod uwagę potencjalne funkcje BOF zwyczajowo wyróżnia się białka uczestniczące w procesach krzepnięcia i fibrynolizy, inhibitory proteinaz, białka wiążące obce materiały, białka transportujące, białka o własnościach przeciwzapalnych czy immunomodulacyjnych [15,16]. Fibrynogen należy do typowych BOF, a jego stężenie wybitnie przyrasta w odczynach zapalnych co może nawet grozić powstawaniem zakrzepów [9]. Trzeba jednak pamiętać, że powstający włóknik jest niezwykle ważny w procesach gojenia się ran. Inne składniki kaskady krzepnięcia, takie jak protrombina, zmieniają się niewiele w przebiegu reakcji ostrej fazy i nie pozostają pod stałą kontrolą cytokin [14]. Natomiast zwiększone stężenia AGP i FBG w osoczu mogą wpływać na procesy krzepnięcia poprzez hamowanie lub nasilanie agregacji płytek [3]. Zimlichman i wsp. [49] wykazali, że ludzkie białko amyloidowe A (SAA) hamuje agregację płytek indukowaną przez trombinę. Na szlaku fibrynolizy własności dodatnich białek ostrej fazy wykazują m.in. alfa-2- antyplazmina oraz C1-inhibitor [17]. Większość białkowych inhibitorów proteinaz podlega regulacji przez cytokiny, a wyczerpujący przegląd własności siedmiu rodzin inhibitorów przedstawia rozdział opracowany przez Salvesena i Enghilda [39]. W rodzinie tkankowych inhibitorów typu Kunitza (czyli w rodzinie Kunin) występuje białko o nazwie neksyna ( proteinase nexin-2 ), które hamuje trombinę i czynnik XIa, lecz jest jednocześnie prekursorem złogów amyloidowych występujących w chorobie Alzheimera. Znaczenie tych własności neksyny dla patogenezy neurodegeneracji nie jest w pełni zrozumiałe. Największe znaczenie dla przebiegu reakcji ostrej fazy ma wielka rodzina osoczowych białek znanych jako Serpiny hamujące proteinazy serynowe odpowiedzialne za rozmaite uszkodzenia tkanek w procesach zapalnych. Sztandarowa serpina, alfa-1-antyproteinaza (API), należy do silnych BOF i hamuje głównie elastazy neutrofili wywołujące degradację zrębu pęcherzyków płucnych, co prowadzi do rozedmy. API jest bardzo wrażliwa na wolne rodniki obecne np. w dymie papierosowym. Przy wrodzonych rodzinnych niedoborach API uszkodzenie zrębu tkanki płucnej następuje u palaczy papierosów już po bardzo krótkim czasie. Natomiast alfa-1- antychymotrypsyna (ACT) jest inhibitorem innego enzymu neutrofili - katepsyny G. Zarówno ACT jak i API nie zawsze są skuteczne gdyż ulegają łatwo inaktywacji przez rozmaite nie-serynowe proteinazy pochodzenia bakteryjnego, przy czym powstałe produkty wykazują własności chemotaktyczne nasilające zapalenie. Jest rzeczą ciekawą, że alfa- 2-makroglobulina ma zdolność pułapkowania proteinazy, która po przerwaniu wrażliwego wiązania peptydowego w A2M zostaje uwięziona w obrębie dużej cząsteczki inhibitora. A2M jest spektakularnym białkiem ostrej fazy u szczura, natomiast u człowieka jest regulowana przez interferon gamma. Z kolei proteinazy cysteinowe są hamowane przez 11

4 Białka ostrej fazy - po 25 latach rodzinę Cystatyn, do których należy inne typowe BOF szczura T-kininogen. Natomiast metaloproteinazy, takie jak kolagenaza, są hamowane przez swoiste tkankowe inhibitory z rodziny TIMP, których syntezę indukuje IL-6. Ogólnie rzecz biorąc utrzymanie równowagi między tkankowymi enzymami proteolitycznymi a ich naturalnymi białkowymi inhibitorami wymaga precyzyjnej regulacji przez rozmaite cytokiny. Do białek ostrej fazy o funkcji transportowej należą haptoglobina, hemopeksyna i ceruloplazmina (BOF dodatnie) oraz transferyna (BOF ujemne) [15]. Oprócz tego jest znana spora grupa BOF zaangażowanych w wiązanie, transport i usuwanie obcych materiałów z organizmu. Tutaj należy wymienić głównie CRP, a w mniejszym zakresie SAP i SAA. Wiemy dzisiaj, że CRP wiąże różnorodne ligandy zawierające fosfocholinę, ale także rozmaite białka takie jak histony, rybonukleoproteiny, lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), fibronektyna czy laminina [1,21,22]. Tak więc CRP odkłada się w miejscach uszkodzeń tkankowych co może nasilać aktywację dopełniacza lub przyciągać makrofagi. Jednakże CRP może też transportować do innych miejsc w organizmie materiały uwolnione podczas nekrozy tkanki. Zatem główną rolą CRP wydaje się być wiązanie i detoksykacja pewnych materiałów biologicznych. Po związaniu ze ścianą komórki bakteryjnej CRP ułatwia precypitację i aglutynację bakterii, co jest niezbędne do zwalczania zakażenia. Pewne własności przeciwzapalne BOF znane były od dawna [15], ale ostatnio udało się nam dostarczyć nowych dowodów na poparcie tej tezy. Stosując hodowlę komórek ludzkiego wątrobiaka HepG2 stwierdziliśmy, że wśród kilku białek indukowanych przez cytokiny prozapalne (IL-1 i IL-6) znajduje się zależna od manganu mitochondrialna dysmutaza ponadtlenkowa, czyli MnSOD [2]. Enzym ten jest odpowiedzialny za przemiany wolnych rodników powstających w procesach oddychania mitochondrialnego, a przy tym zachowuje się jak typowe komórkowe białko ostrej fazy, co ma istotne znaczenie ochronne. Doświadczenia o jeszcze większym stopniu uogólnienia, a dotyczące przeciwzapalnego potencjalu BOF przeprowadził w 1993 r zespół Tilga [41]. Otóż wiadomo, że monocyty izolowane z ludzkiej krwi wytwarzają samorzutnie niewielkie ilości zarówno IL-1 (cytokina prozapalna) jak i IL-1Ra (antagonista o własnościach przeciwzapalnych). Tilg wykazał, że wcześniejsza inkubacja monocytów z mieszaniną wyizolowanych białek ostrej fazy (m.in. CRP oraz API) powodowała zwiększenie produkcji IL-1Ra kosztem IL-1. Na tej podstawie Tilg sformułował dosyć odważny i daleko idący wniosek: ekspozycja makrofagów na BOF może zmienić profil ekspresji genów makrofagów w kierunku osłabienia odczynu zapalnego. Modulacja odpowiedzi immunologicznej przez BOF ma sporo zwolenników, a ich argumenty były już wcześniej omawiane [15]. W świetle tych danych może rozczarowywać brak poszukiwania korelacji między zmianami profilu BOF a stanem klinicznym pacjentów po przeszczepach [40]. Natomiast zupełnie nieoczekiwanie interesujące informacje z zakresu immunomodulacji przyniosły prace dotyczące haptoglobiny: zespół de Kleijna z Utrechtu [5] wykazał ekspresję tego białka w ścianie tętnicy udowej królika i myszy, czemu towarzyszyła wzmożona migracja komórek i zwiększona zdolność angiogenezy. Z kolei Huntoon i wsp.[10] z Roswell Park Cancer Institute z Buffalo pracujący pod kierunkiem Heinza Baumanna zaobserwowali, że myszy z wyciszonym genem HPT wykazywały obniżoną odpowiedź immunologiczną. Zdaniem autorów jedną z głównych funkcji HPT jest wspomaganie proliferacji i funkcjonalnego zróżnicowania komórek B i T w odpowiedzi na stymulację antygenową. Zmiany profilu białek osocza występujące w różnych stanach chorobowych są bardzo różnorodne, nic więc dziwnego, że od dawna były podejmowane próby znalezienia w tym zakresie korelacji, które mogą mieć dużą wartość diagnostyczną i prognostyczną. Wprawdzie co pewien czas ukazują się optymistyczne doniesienia na ten temat [11], ale zwykle nie są one wystarczająco podbudowane statystycznie i nie przynoszą jasnej odpowiedzi [38]. Również doniesienia pochodzące z uznanych ośrodków mówiące, że najlepszymi wskaźnikami przerzutów nowotworowych są CRP i SAA [46], ciągle wymagają przekonywującego potwierdzenia. Wydaje się, że dotychczas jedynie białko C-reaktywne spełniło w pewnym zakresie oczekiwania biochemii klinicznej i diagnostyki laboratoryjnej, a zmiany jego stężenia w krwi obwodowej mogą służyć kilku celom: określeniu tzw prozapalnego fenotypu czyli uwarunkowanej genetycznie skłonności do nasilonych reakcji zapalnych [6]; wykrywaniu nieujawnionych organicznych schorzeń czy dodatkowych zakażeń, prognozowaniu postępu choroby, monitorowaniu odpowiedzi na leczenie [31,33]. Oznaczenia CRP nabrały w ostatnich latach nieoczekiwanie dużego znaczenia dla diagnostyki i prewencji chorób sercowo-naczyniowych. Badania przeprowadzone na grupie blisko piętnastu tysięcy amerykańskich kobiet wykazały, że zmiany poziomu CRP w surowicy krwi dostarczają ważnej informacji prognostycznej o zagrożeniach osób z syndromem metabolicznym [34], natomiast dane uzyskane z badania prawie trzydiestotysięcznej grupy kobiet wykazały statystycznie znamienne powiązanie między poziomem IL-6 i CRP w surowicy a ryzykiem pojawienia się cukrzycy typu 2 [32]. Według Fronczyk i Majkowskiej [8] istnieje wiele powiązań między cukrzycą typu 2 a markerami stanu zapalnego (poziom CRP i IL-6), przy czym przewlekła hiperglikemia indukuje odczyn zapalny śródbłonka co prowadzi do dalszych powikłań. Zmiany poziomu CRP są prognostycznie ważne dla pacjentów zarówno z chorobą wieńcową [33] jak i chorobą Crohna [43].Wykazano, że pacjenci z zaawansowaną chorobą wieńcową, poddani leczeniu wysokimi dawkami statyn, mają lepsze rokowanie jeśli zaobserwowano wyraźne spadki zawartości CRP, bez względu na zmiany poziomu LDL i cholesterolu [35]. Z drugiej strony Nissen i wsp [27] stwierdzili, że 12

5 A. Koj najlepsze długofalowe efekty obserwuje się wśród chorych, którzy po leczeniu statynami wykazują obniżenie obu wskaźników, tzn CRP i LDL. Podsumowując te badania Ridker [33] stwierdził, że dopiero po 80 latach od wykrycia CRP białko to osiągnęło status głównego narzędzia badawczego w działaniach prewencyjnych dotyczących chorób związanych z miażdżycą, takich jak zawał serca i udar mózgu. Według Kushnera i wsp.[23] nie należy przeceniać prognostycznej wartości niewielkich zmian poziomu CRP w tzw niskim odczynie zapalnym (Low-grade inflammation) chociaż w schorzeniach reumatologicznych powinny być one brane pod uwagę w toku terapii. Intensywne badania nad BOF są ciągle kontynuowane w chorobach nowotworowych. Merlini i wsp [25] stwierdzili, że pacjenci z szpiczakiem mnogim wykazujący niski poziom beta-2-mikroglobuliny i API mają doskonałą prognozę przeżycia ponad 10 lat (wobec średniej wynoszącej 2,5 roku). Natomiast w przypadku raka nerki krytycznie nastawieni badacze szwedzcy wykazali, że chociaż wszystkie oznaczane BOF mają pewne znaczenie prognostyczne, to najlepszym wskaźnikiem pozostaje szybkość sedymentacji erytrocytów [24]. Nowe markery nowotworowe proponowane przez różnych autorów są opisywane niemal w każdym zeszycie Diagnostyki Laboratoryjnej [28,48]. Z drugiej strony duży potencjał tkwiący w białkach ostrej fazy ilustruje publikacja grupy chińskich badaczy, którzy wykryli związek miedzy schizofrenią a polimorfizmem haptoglobiny [44]. Według nich schizofrenii towarzyszy zarówno zmieniona lokalizacja chromosomalna genu HPT jak też naruszona regulacja jego ekspresji. W moim odczuciu białka ostrej fazy to nadal kopalnia tematów badawczych i zastosowań diagnostycznych dla przyszłej zindywidualizowanej ( personalizowanej ) medycyny, a dogłębne zrozumienie odczynu zapalnego stanowi nadal podstawę bardzo różnych działań terapeutycznych [7,36]. Piśmiennictwo 1. Black S, Kushner I, Samols D. C-reactive protein. J Biol Chem 2004; 279: Bonar E, Dubin A, Bierczynska-Krzysik A i wsp. Identification of major cellular proteins synthesized in response to interleukin-1 and interleukin-6 in human hepatoma HepG2 cells. Cytokine 2006; 33: Costello M, Fiedel BA, Gewurz H. Inhibition of platelet aggregation by native and desialized alpha-1-acid glycoprotein. Nature 1979; 282, Coulouarn C, Lefebvre G, Daveau R, i wsp. Genome-wide response of the human Hep3B hepatoma cell to proinflammatory cytokines, from transcription to translation. Hepatology 2005; 42: De Kleijn DPV, Smeets MB, Kemmeren PPC i wsp. Acute phase protein haptoglobin is a cell migration factor involved in arterial restructuring. FASEB J 2002;16: Devaraj S, O Keefe G, Jialal I. Defining the proinflammatory phenotype using highly sensitive C-reactive protein levels as the biomarker. Clin Endocrinol Metab 2005; 90: Dinarello CA. Anti-inflammatory agents: present and future. Cell 2010, 140: Fronczyk A, Majkowska L. Białko C-reaktywne w cukrzycy. Diabetol Doświad Kliniczna 2004; 4: Fuller GM Fibrinogen: a multifunctional acute phase protein. In Mackiewicz A, Kushner I, Baumann H. (editors) Acute Phase Proteins, Molecular Biology, Biochemistry and Clinical Applications, CRC Press, Boca Raton, Ann Arbor, London, Tokyo 1993, pp Huntoon K, Wang Y, Eppolito CA i wsp.the acute phase protein haptoglobin regulates host immunity. J Leukocyte Biol 2008; 84: DOI: /jlb Kasprzyk M, Dyszkiewicz W, Zwaruń D, i wsp. Ocena wybranych białek ostrej fazy jako czynników rokowniczych u chorych leczonych chirurgicznie z powodu niedrobnokomórkowego raka płuca. Pneumol Alergol Pol 2008; 76: Koj A. Reakcja ostrej fazy i klasyfikacja białek ostrej fazy. Diagn Lab 1985; 21: Koj A. Biological functions of acute phase proteins, In Gordon H, Koj A. (editors): The Acute Phase Response to Injury and Infection. Elsevier, Amsterdam, New York, Oxford, 1985, pp Koj A, Regoeczi E, Chindemi PA i wsp. Synthesis and turnover of prothrombin during experimental inflammation in rats. Br J Exp Path 1984; 65: Koj A. Biologiczne funkcje białek ostrej fazy. Diagn Lab 1987; 23: Koj A, Gauldie J, Baumann H. Biological perspectives of cytokine and hormone networks. In Mackiewicz A, Kushner I, Baumann H (editors): Acute Phase Proteins, Molecular Biology, Biochemistry and Clinical Applications, CRC Press, Boca Raton, Ann Arbor, London, Tokyo 1993, pp Koj A, Korzus E, Baumann H i wsp. Regulation of synthesis of some proteinase inhibitors in human hepatoma cells HepG2 by cytokines, hepatocyte growth factor and retinoic acid. Biol Chem Hoppe Seyler 1993; 374: Koj A. Initiation of acute phase response and synthesis of cytokines. Biochim Biophys Acta 1996; 1317: Koj A: From the obscure and mysterious acute phase response to Toll-like receptors and the cytokine network. Current Immunol Reviews 2008; 4, Koj A. Molekularne mechanizmy reakcji ostrej fazy i wrodzonej odpowiedzi immunologicznej. Przegląd Lek 2010 w druku. 21. Kushner I: The phenomenon of the acute phase response. Ann NY Acad Sci 1982, 389; Kushner I, Mackiewicz A. The acute phase response: an overview. In Mackiewicz A, Kushner I, Baumann H (editors): Acute Phase Proteins, Molecular Biology, Biochemistry and Clinical Applications, CRC Press, Boca Raton, Ann Arbor, London, Tokyo 1993, pp Kushner I, Samols D, Magrey M. A unifying biologic explanation for high-sensitivity C-reactive protein and low-grade inflammation. Arthritis Care Res. 2010; 62: Ljungberg B, Grankvist K, Rasmuson T. Serum acute phase reactants and prognosis in renal cell carcinoma. Cancer 1995; 76: Merlini G, Perfetti V, Gobbi PG i wsp. Acute phase proteins and prognosis in multiple myeloma. Br J Haemat 2008; 83: Moshage H: Cytokines and the hepatic acute phase response. J Pathol 1997, 181, Nissen SE, Tuzcu ME, Schoenhagen P i wsp. Statin therapy, LDL cholesterol, C-reactive protein and coronary artery disease. N Engl J Med 2005; 352: Nowak-Sadzikowska J, Jakubowicz J, Rychlik U. Urine CYFRA 21-1 in the diagnostics of bladder cancer patients. Diagn Lab 2009; 45: Olivier L, Soury E, Risler H i wsp. A novel set of hepatic mr- NAs preferentially expressed during an acute inflammation in rat represents mostly intracellular proteins. Genomics 1999; 57:

6 Białka ostrej fazy - po 25 latach 30. Paradowski M, Szablewski M, Piatas S i wsp. Zaburzenia biochemiczne w przebiegu zespołu uogólnionej odpowiedzi zapalnej (SIRS) i sepsy. Cz.II Laboratoryjne markery wykorzystywane w diagnostyce i monitorowaniu sepsy. Przegl Epidemiol 2006; 60: Pepys MB, Hirschfield GM. C-reactive protein: a critical update. J Clin Invest 2003; 111: Pradhan AD, Manson JE, Rifal N, i wsp. C-reactive protein, interleukin-6, and risk of developing type 2 diabetes mellitus. JAMA 2001; 286: Ridker PM. C-reactive protein: Eighty years from discovery to emergence as a major risk marker for cardiovascular disease. Clin Chem 2009; 55: Ridker PM, Buring JE, Cook NR, Rifai N. C-reactive protein, the metabolic syndrome, and risk of incident cardiovascular events. Circulation 2003; 107: Ridker PM,Cannon CP, Morrow D i wsp. C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy. New Engl J Med 2005; 352: Rock KL, Latz E, Ontiveros F, Kono H. The sterile inflammatory response. Annu Rev Immunol 2010; 28: Rose-John S, Scheller J, Elson G, Jones SA. Interleukin-6 biology is coordinated by membrane-bound and soluble receptors: role in inflammation and cancer. J Leukocyte Biol 2006; 80: Saldova R, Royle L, Radcliffe CM, i wsp. Ovarian cancer is associated with changes in glycosylation in both acute phase proteins and IgG. Glycobiology 2007; 17: Salvesen G, Enghild JJ. Proteinase inhibitors: an overview of their structure and possible function in the acute phase. In Mackiewicz A, Kushner I, Baumann H (editors): Acute Phase Proteins, Molecular Biology, Biochemistry and Clinical Applications, CRC Press, Boca Raton, Ann Arbor, London, Tokyo 1993, pp Sobiesiak M. Acute phase proteins in transplant patients Review, Transplantazionsmedizin 2003; 15: Tilg H, Vannier E, Vachino G, Dinarello CA i wsp Antiinflammatory properties of hepatic acute phase proteins: preferential induction of interleukin-1 (IL-1) receptor antagonist over IL-1beta synthesis by human peripheral blood mononuclear cells. J Exp Med 1993;176: Uhlar CM, Whitehead AS. The kinetics and magnitude of the synergistic activation of the serum amyloid A promoter by IL-1 beta and IL-6 is determined by the order of cytokine addition. Scand J Immunol 1999; 49: Vermeire S, Van Asche G, Rutgeerts P. Laboratory markers in IBD: useful, magic, or unnecessary toys? Gut 2006; 55: Wan C, La Y, Zhu H, i wsp. Abnormal changes of plasma acute phase proteins in schizophrenia and the relation between schizophrenia and haptoglobin (Hp) gene. Amino acids 2007; 32: Węgrzyn P, Jura J, Kupiec T i wsp. A search for genes modulated by interleukin-6 alone or with interleukin-1beta in HepG2 cells using differential display analysis. Biochim Biophys Acta 2006; 1762: Weinstein PS, Skinner M, Sipe JD, i wsp. Acute phase proteins as tumor markers: the role of SAA, SAP, CRP and CEA as indicators of metastasis in a broad spectrum of neoplastic diseases. Scand J Immunol 2006; 19: Whitmark AJ. A central role for p38 MAPK in the early transcriptional response. BMC Biology 2010, doi: / Wójcik E, Kulpa JK.GRP/ProGRP nowy marker nowotworowy, Diagn Lab 2009; 45: Zimlichman S, Danon A, Natan I i wsp Serum amyloid A, an acute phase protein, inhibits platelets activation. J Lab Clin Med 1990; 116: Adres Autora: Uniwersytet Jagielloński Wydział Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii Zakład Biochemii Komórki Gronostajowa 7, Kraków koj@uj.edu.pl 14