Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Transkrypt

1 Vol. 6/2007 Nr 1(18) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Wpływ zaburzeń lipidowych na stężenie trombomoduliny u dzieci z otyłością prostą, cukrzycą typu 1 i nadciśnieniem tętniczym samoistnym Effects of Lipid Disturbances on Thrombomodulin Plasma Concentration in Children with Obesity, Type 1 Diabetes Mellitus and Hypertension Katarzyna Wojtkielewicz, Mirosława Urban II Klinika Chorób Dzieci Akademii Medycznej w Białymstoku Adres do korespondencji: Katarzyna Wojtkielewicz, II Klinika Chorób Dzieci AM w Białymstoku, ul. J. Waszyngtona 17, Białystok Słowa kluczowe: trombomodulina, gospodarka lipidowa, miażdżyca, dzieci Key words: thrombomodulin, lipids disturbances, atherosclerosis, children STRESZCZENIE/ABSTRACT Wstęp. Swoistym czynnikiem dla komórek śródbłonka, a jednocześnie markerem jego aktywacji i dysfunkcji jest trombomodulina (stm). Wykazano wzrost jej stężenia u dzieci z klasycznymi czynnikami ryzyka miażdżycy. Cel. Celem pracy była ocena wpływu zaburzeń lipidowych występujących w otyłości, nadciśnieniu tętniczym i cukrzycy typu 1 na stężenie stm. Materiał. Badaniem objęto grupę 112 dzieci, w tym 49 dziewcząt oraz 63 chłopców, w wieku od 8,5 do 20,8 lat, obciążonych cukrzycą typu 1, otyłością prostą i nadciśnieniem tętniczym. Grupę badaną podzielono na 3 podgrupy. Za kryterium podziału przyjęto rodzaj czynnika ryzyka stwierdzonego u poszczególnych pacjentów. Grupę kontrolną stanowiło 31 dzieci zdrowych. Metody. U wszystkich dzieci oznaczano stężenie stm metodą ELISA oraz stężenie parametrów gospodarki lipidowej cholesterolu całkowitego, frakcji LDL-ch i HDL-ch oraz triglicerydów z zastosowaniem tradycyjnych metod enzymatycznych i kolorymetrycznych. Wyniki. W całej grupie badanej stwierdzono wyższe stężenie rozpuszczalnej frakcji trombomoduliny (stm) (3,91 ± 0,84 ng/ml vs 3,50 ± 0,45 ng/ml; p<0,05). Wyższe stężenie tej molekuły odnotowano również w poszczególnych podgrupach. Stwierdzono ponadto znacznie wyższe stężenie cholesterolu całkowitego i jego frakcji LDL w całej grupie badanej, a dodatkowo wyższe stężenie triglicerydów i znacząco niższe frakcji HDL-cholesterolu w grupie dzieci z otyłością. Wykazano także dodatnią korelację stężenia stm z parametrami gospodarki lipidowej cholesterolem całkowitym (p=0,028; r=0,154) oraz LDL-ch (p=0,028; r=0,155). Wnioski: 1. U dzieci z otyłością, nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 1 wykazano zmiany w profilu lipidowym oraz wzrost stężenia stm. 2. Wykazanie dodatniej korelacji pomiędzy parametrami profilu lipidowego a stężeniem trombomoduliny świadczy o zaawansowaniu procesu miażdżycowego u tych dzieci. Endokrynol. Ped., 6/2007;1(18):19-26 Introduction: Thrombomodulin (stm) is a specific molecule of an endothelial cell, and a marker of its activation and dysfunction. stm plasma concentration is higher in children with classical atherogenic risk factors. Aim: The aim of this study was to explore the effect of lipids disturbances on stm plasma concentration in children with classical 19

2 Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 6/2007;1(18):19-26 Do badań zakwalifikowano 112 dzieci w tym 49 dziewcząt i 63 chłopców w wieku od 8,5 do 20,8 lat (średnia 15,44 ± 2,77), obciążonych klasycznymi czynnikami ryzyka miażdżycy cukrzycą typu 1, nadciśnieniem tętniczym samoistnym oraz otyatherogenic risk factors. Materials: We studied 112 children, 49 girls and 63 boys (age range: 8,5 20,8 years) with type 1 diabetes mellitus, obesity and hypertension. The study group was divided into 3 subgroups according to the risk factor. The control group consisted of 31 healthy controls. Methods: The concentration of stm was measured by the ELISA methods. The concentration of parameters of blood lipids profile total cholesterol, LDLch, HDL-ch, triglycerydes was assessed by means of routine laboratory kits. Results: The plasma concentration of stm in the study group was significantly higher when compared with the control group (3,91 ± 0,84 ng/ml vs 3,50 ± 0,45 ng/ml; p<0,05). In the whole group there was a higher level of total cholesterol and LDL-ch. In the group with obesity we also noticed a higher level of triglycerydes and a lower level of HDL-ch. Additionally, a significant correlation between stm and total cholesterol (p=0,028; r=0,154) and LDL-ch (p=0,028; r=0,155) was observed in the study group. Conclusion: 1. It has been shown that there are lipid disturbances and a significantly higher stm plasma concentration in children with type 1 diabetes mellitus, obesity and hypertension in comparison with healthy individuals. 2. A positive correlation between the parameters of blood lipid profile and a stm level can be evidence for an advanced atherogenic process in these children. Pediatr. Endocrinol., 6/2007;1(18):19-26 Wstęp Miażdżyca jest ogólnoustrojową chorobą o znaczeniu społecznym. Rozwija się na tle dysfunkcji śródbłonka naczyniowego. Pojawia się już w pierwszych latach życia dziecka w odpowiedzi na czynniki ryzyka miażdżycy takie jak cukrzyca typu 1, otyłość prosta czy nadciśnienie tętnicze. Patogeneza uszkodzenia śródbłonka jest wielokierunkowa. Warto zwrócić uwagę zwłaszcza na zaburzenia gospodarki tłuszczowej objawiające się niekorzystnymi zmianami obwodowego profilu lipidowego, do których dochodzi po narażeniu na wspomniane czynniki ryzyka miażdżycy, jak również w wielu przypadkach dyslipidemii idiopatycznych. Mowa tu przede wszystkim o wzroście stężenia cholesterolu całkowitego, jego frakcji LDL, triglicerydów z towarzyszącym obniżeniem stężenia HDL-cholesterolu [1, 2, 3]. Dziś wiemy, że szczególnie niekorzystny wpływ na śródbłonek naczyniowy wywiera obecność oksydacyjnie modyfikowanej frakcji LDL-cholesterolu [4, 5]. Rozwijający się stopniowo proces miażdżycowy nie powoduje wprawdzie poważnych powikłań sercowo-naczyniowych u dzieci i młodzieży, ale manifestuje się już subklinicznymi objawami dysfunkcji śródbłonka naczyniowego. Potwierdzeniem dysfunkcji komórek endotelium może być między innymi wzrost stężenia markerów jego aktywacji. Uznanym markerem niedomogi śródbłonka naczyniowego, a jednocześnie czynnikiem swoistym dla jego komórek, jest trombomodulina (TM) [6]. TM to przezbłonowa glikoproteina, której zewnątrzbłonowy fragment, pod wpływem wielu czynników uszkadzających, ulega odłączeniu od formy endotelialnej i może być wykryty jako forma rozpuszczalna (stm) w osoczu [7]. Celem pracy Celem pracy była ocena zaburzeń lipidowych występujących u dzieci i młodzieży z otyłością, nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 1 oraz określenie ich wpływu na stężenie stm. Materiał Tabela I. Ogólna charakterystyka dzieci z grupy badanej i poszczególnych podgrup Table I. General characteristic of the groups studied Grupa badana N=112 Cukrzyca typu 1 N=66 Nadciśnienie tętnicze N= 28 Otyłość N=18 Grupa kontrolna N=31 Wiek [lata] 15,20 ± 2,63 15,52 ± 2,97 15,70 ± 2,11 14,15 ± 3,05 15,20 ± 2,63 Masa ciała [kg] 55,98 ± 9,40 56,97 ± 14,15 64,86 ± 9,89 77,25 ± 19,31 55,98 ± 9,40 Wzrost [cm] 165,51 ± 11,20 163,8 ± 13,31 169,59 ± 8,36 160,14 ± 9,99 165,51 ± 11,2 BMI [kg/m²] 20,25 ± 2,25 20,92 ± 3,45 22,59 ± 2,64 29,8 ± 5,28 20,25 ± 2,25 20

3 Wojtkielewicz K. i inni Wpływ zaburzeń lipidowych na stężenie trombomoduliny u dzieci z otyłością prostą, cukrzycą typu 1 i nadciśnieniem tętniczym... łością prostą. Grupę kontrolną stanowiło 31 zdrowych dzieci w tym 20 dziewcząt i 11 chłopców w wieku 8,1 18,9 lat (średnia 15,2 ± 2,63) bez rodzinnych obciążeń czynnikami ryzyka miażdżycy. Ogólna charakterystyka grupy badanej, poszczególnych podgrup oraz grupy kontrolnej przedstawiona została w tabeli I. Ryc. 1. Porównanie stężenia stm w grupie badanej i kontrolnej Fig. 1. stm plasma concentration in the study group and in healthy indyviduals Metody Na przeprowadzenie badań uzyskano zgodę Komisji Bioetycznej Akademii Medycznej w Białymstoku. I rodzice i dzieci byli informowani o celowości i sposobie przeprowadzania badań, rodzice wyrażali zgodę pisemną na badania, dzieci zgodę ustną bezpośrednio przed badaniem. U wszystkich badanych wykonano pomiary antropometryczne (masa ciała, wzrost), na podstawie których obliczono wskaźnik wagowo wzrostowy (Body Mass Index BMI) zgodnie z powszechnie znanym wzorem. Krew do oznaczeń laboratoryjnych pobierano z żyły odłokciowej, na czczo. Część do oznaczenia stm została pobrana do probówek zawierających 3,8% cytrynian sodowy. Po odwirowaniu dokonano oznaczeń stężenia stm metodą immunoenzymatyczną ELISA przy użyciu zestawu IMU- BIND Thrombomodulin ELISA Kit firmy American Diagnostica Inc. dokładnie zgodnie z instrukcją producenta. Oceny stężenia cholesterolu całkowitego, HDL- cholesterolu oraz triglicerydów dokonano przy zastosowaniu standardowych metod laboratoryjnych. Stężenie LDL- cholesterolu obliczono z reguły Friedwalda. Ryc. 2. Porównanie stężenia stm u pacjentów z poszczególnych badanych grup Fig. 2. Comparison stm plasma concentration in study subgroups 21

4 Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 6/2007;1(18):19-26 Tabela II. Stężenie parametrów gospodarki lipidowej w poszczególnych podgrupach Table II. Parameters of lipid profile plasma concentration in study groups Grupa badana Cukrzyca typu 1 Nadciśnienie Otyłość Grupa kontrolna Cholesterol [mg%] 174,93 ± 33,23* 179,48 ± 33,43* 163,29 ± 30,93 177,44 ± 31,76* 160,06 ± 25,28 LDL-ch [mg%] 92,94 ± 28,80* 91,69 ± 30,24 89,94 ± 25,95 103,64 ± 23,38* 82,03 ± 23,26 HDL-ch [mg%] 60,49 ± 16,96 66,83 ± 17,00* 51,91 ± 13,02* 50,12 ± 11,71* 59,06 ± 11,65 TG [mg%] 107,30 ± 63,21 97,17 ± 44,38 120,94 ± 79,01 138,56 ± 101,22* 93,81 ± 40,40 * -p<0,05 Ryc. 3. Korelacja stężenia stm i cholesterolu całkowitego w grupie badanej Fig. 3. Cerralation betweeen stm and total cholesterol in the study group Wyniki Średnie stężenie krążącej trombomoduliny (stm) w grupie badanej wyniosło 3,91 ± 0,84 ng/ ml i było znamiennie wyższe w porównaniu ze stężeniem stm w grupie kontrolnej 3,50 ± 0,45 ng/ml (p<0,05) (ryc.1). U pacjentów z wszystkich badanych podgrup stwierdzono również istotnie statystycznie podwyższone stężenie stm w porównaniu do grupy kontrolnej. Najwyższe stężenie stm odnotowano w grupie dzieci otyłych (3,99 ± 1,12), nieco niższe w grupie dzieci z cukrzycą (3,92 ± 0,81) oraz w grupie dzieci z nadciśnieniem tętniczym (3,90 ± 0,99) (ryc.2). W grupie badanej stwierdzono istotnie wyższą masę ciała, wskaźnik BMI oraz istotne zaburzenia obwodowego profilu lipidowego. Znacznie wyższe było stężenie cholesterolu całkowitego i jego frakcji LDL w całej grupie badanej, a dodatkowo wyższe stężenie triglicerydów i znacząco niższe frakcji HDL-cholesterolu w grupie dzieci z otyłością. W grupie dzieci z cukrzycą znacząco wyższe było stężenie cholesterolu całkowitego i jego frakcji HDL. 22

5 Wojtkielewicz K. i inni Wpływ zaburzeń lipidowych na stężenie trombomoduliny u dzieci z otyłością prostą, cukrzycą typu 1 i nadciśnieniem tętniczym... Ryc. 4. Korelacja stężenia stm i LDL-cholesterolu w grupie badanej Fig. 4. Cerrelation between stm and LDL-cholesterol W grupie z nadciśnieniem tętniczym stwierdzono istotnie niższe stężenie HDL-cholesterolu. Szczegółowe wyniki badań zostały podane w tabeli II. Poddając korelacji wartość stężenia stm z badanymi parametrami gospodarki lipidowej, odnotowano dodatnią korelację ze stężeniem cholesterolu całkowitego (p=0,028; r=154; ryc. 3) oraz stężeniem LDL-cholesterolu (p=0,028; r=0,155; ryc. 4). Dyskusja W przedstawionej pracy udowodniono po raz kolejny, że narażenie na czynniki ryzyka miażdżycy, takie jak otyłość, nadciśnienie tętnicze czy cukrzyca typu 1, niesie ze sobą niekorzystną zmianę obwodowego profilu lipidowego, która staje się jednym z wielu ogniw w patogenezie miażdżycy u tych chorych. Stwierdzono, że narażenie na czynniki ryzyka miażdżycy niesie ze sobą istotny wzrost stężenia cholesterolu całkowitego i jego frakcji LDL, a także stężenia triglicerydów z jednoczesnym obniżeniem ochronnej frakcji HDL-cholesterolu. Dane te są zgodnie z doniesieniami innych autorów [8, 9]. W otyłości prostej zaburzenia gospodarki lipidowej są wynikiem nieprawidłowej, hiperkalorycznej i bogatotłuszczowej diety, zwiększenia stężenia kwasów tłuszczowych dopływających do wątroby, jak również zmienionego metabolizmu samej tkanki tłuszczowej. Nie bez znaczenia jest insulinooporność generowana w otyłości za sprawą przewagi czynników warunkujących oporność na insulinę, takich jak np. leptyna czy rezystywna(?), nad czynnikami wpływającymi na insulinowrażliwość, jak np. adiponektyna. Problem ten szerzej omawiają w swej pracy autorzy japońscy Asato i wsp., zwracając jednocześnie uwagę na fakt, iż nie tylko otyłość, ale również zaburzenia lipidowe występujące u dzieci z prawidłową masą ciała wiążą się ze zwiększoną opornością na insulinę [10]. Stwierdzone w naszych badaniach zaburzenia obwodowego profilu lipidowego u dzieci z otyłością, nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą oraz dodatnia korelacja stężenia stm ze stężeniem cholesterolu całkowitego i frakcji LDL korespondują z wynikami innych autorów. Problem dyslipidemii wśród dzieci chorujących na cukrzycę podejmują Kershnar i wsp., wykazując, że znaczny odsetek dzieci chorujących na cukrzycę typu 1 prezentuje odchylenia w ilości poszczególnych frakcji lipidowych [8]. Za zaburzenia lipidowe obserwowane w 23

6 Praca oryginalna cukrzycy odpowiedzialne jest zwiększone stężenie wolnych kwasów tłuszczowych we krwi związane z jednej strony ze wzmożonym ich uwalnianiem z tkanki tłuszczowej, z drugiej zaś ze zmniejszonym wychwytem przez mięśnie szkieletowe. Odpowiedzią wątroby na zwiększony przepływ WKT jest wzmożona synteza VLDL i TG, co ułatwia przeniesienie cholesterolu z HDL na VLDL [11, 12]. W odniesieniu do nadciśnienia tętniczego samoistnego nawet niewielkie zaburzenia gospodarki lipidowej niosą ze sobą zgubny wpływ na śródbłonek naczyniowy, a to za sprawą zwiększonej ilości angiotensyny II, przy której udziale dochodzi do stymulacji ekspresji receptora LOX-1 odpowiedzialnego za przyswajanie oksydowanej frakcji LDL (LDL-ox) przez makrofagi [13]. W tym miejscu należy zwrócić uwagę na częste współwystępowanie nadciśnienia i otyłości. Z badania Framingham wynika, że aż 70% mężczyzn i 60% kobiet cierpi na nadciśnienie tętnicze ze wzrostem wartości ciśnienia skurczowego o 4,5 mmhg na każde 5 kg nadwagi [14]. W tych przypadkach przyczyna zmian obwodowego profilu lipidowego jest złożona. Patogeneza uszkodzenia śródbłonka naczyniowego ściśle wiąże się z gospodarką tłuszczową. Wykazano, że zaktywowane komórki śródbłonka syntetyzują chemoatraktanty (MCP-1, M-CSF) warunkujące stały napływ komórek zapalnych do błony wewnętrznej naczynia, w następstwie czego dochodzi do akumulacji monocytów w błonie wewnętrznej [15, 16]. Zatrzymane monocyty ulegają transformacji w makrofagi z jednoczesnym pojawieniem się na ich powierzchni receptora zmiatającego (scavenger receptor LOX-1) [17]. Receptor ten wiąże zmodyfikowane oksydacyjnie LDL nierozpoznawane już przez fizjologiczny receptor apo B/E. Po internalizacji LDL, makrofagi transportują je do ściany naczynia, przekształcając się tam następnie w obładowane lipidami komórki piankowate. Późniejszy ich rozpad powoduje zewnątrzkomórkowe gromadzenia cholesterolu, co zgodnie z klasyfikacją zaproponowana przez American Hart Association w 1995 r. [18], jest przyczyną rozwoju wczesnych faz miażdżycy. Istotne znaczenie w inicjowaniu zmian miażdżycowych ma proces modyfikacji LDL-cholesterou. Do najlepiej poznanych modyfikacji należy proces ich stopniowego utleniania. Dochodzi do niego przy nadmiarze wolnych rodników i niedoborze antyutleniaczy, na drodze enzymatycznej i nieenzymatycznej. Już nieznacznie zmodyfikowane oksydacyjnie LDL (ox-ldl) są aterogenne poprzez stymulowanie komórek śródbłonka do Endokrynol. Ped., 6/2007;1(18):19-26 uwalniania czynników chemotaktycznych dla monocytów i makrofagów, a następnie ułatwianie ich adhezji do komórek endotelium. Co więcej, oksydowane związki cholesterolu poprzez upośledzenie transkrypcji mrna dla śródbłonkowej syntetazy NO oraz poprzez aktywację kinazy białkowej C przyczyniają się do zaburzenia syntezy NO [19, 20]. Istotne znaczenie w inicjowaniu i progresji zmian miażdżycowych mają również lipoproteiny LDL zmodyfikowane na drodze enzymatycznej, ale nieoksydacyjnej. Degradowane przy udziale trypsyny, elastazy cholesterolowej czy neuraminidazy LDL biorą udział w aktywowaniu odpowiednich frakcji dopełniacza, wzmagają selektywną adhezję monocytów i limfocytów T do komórek śródbłonka, stymulują ich migrację do warstwy podśródbłonkowej oraz wzmagają uwalnianie wielu cytokin i chemokin (szczególnie MCP-1) [3]. Wykazana w tej pracy zależność stężenia stm markera uszkodzenia śródbłonka naczyniowego od cholesterolu całkowitego oraz frakcji LDL dowodzi, że już u dzieci z otyłością prostą, cukrzycą czy nadciśnieniem tętniczym dochodzi do aktywacji śródbłonka naczyniowego zależnej między innymi od gospodarki lipidowej. Dane z piśmiennictwa potwierdzają te wyniki, choć tylko nieliczne badania prowadzone były wśród dzieci. Kavazarakis i wsp. w pracy dotyczącej zależności składowych profilu lipidowego i markerów uszkodzenia śródbłonka naczyniowego w populacji dziecięcej wykazali dodatnią korelację VCAM-1 z TG oraz ujemną z HDL [21]. Constans i wsp. poddając analizie grupę osób z hipercholesterolemią, stwierdzili natomiast, że znacznie podwyższone stężenie stm bardzo się obniżyło po 3-miesięcznej kuracji fluvastatyną [22]. Oceny wpływu leków hipolipemizujących na stężenie markerów uszkodzenia śródbłonka w tym stm podjęli się również Kushija i wsp. i wykazali, że kuracja atorvastatyną nie tylko obniża stężenie poszczególnych frakcji lipidowych, ale znacznie obniża stężenie stm [23]. W przypadku otyłości nie trzeba nawet sięgać po leki o działaniu hipolipemizującym, bo jak wykazali w swej pracy Porreca i wsp., podwyższone stężenie stm wśród kobiet otyłych wyraźne obniża się po zastosowaniu dwunastotygodniowej diety niskokalorycznej (1200 kcal dziennie) [24]. Udowodnili tym samym, że normalizacja masy ciała osiągana wprowadzeniem restrykcji dietetycznych, skutecznie odwraca zmiany, jakie zachodzą w komórkach śródbłonka osób otyłych. Do podobnych wniosków doszli również inni autorzy, anali- 24

7 Wojtkielewicz K. i inni Wpływ zaburzeń lipidowych na stężenie trombomoduliny u dzieci z otyłością prostą, cukrzycą typu 1 i nadciśnieniem tętniczym... zując redukcję masy ciała po wprowadzeniu wzmożonego wysiłku fizycznego [25]. Kelly i wsp., badając dzieci i młodzież z otyłością, udowodnili, że wysiłek fizyczny nie tylko wpływa na zmniejszenie masy ciała, ale także wyraźnie redukuje stężenie insuliny na czczo, podnosi stężenie HDL-cholesterolu i poprawia funkcjonowanie endotelium, co potwierdziła analiza obiektywnego parametru uszkodzenia śródbłonka, jakim jest reakcja tętnicy ramiennej na zwiększony przepływ wskaźnik FMD (flow mediated dilatation) [26]. Wnioski 1. U dzieci z otyłością, nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 1 wykazano zmiany w profilu lipidowym oraz wzrost stężenia stm. 2. Wykazanie dodatniej korelacji pomiędzy parametrami profilu lipidowego a stężeniem trombomoduliny świadczy o zaawansowaniu procesu miażdżycowego u tych dzieci i dużym udziale związków lipidowych w jego inicjowaniu. PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Idzior-Walus B., Walus M., Foltyn A.: High density lipoproteins and atherosclerosis. Przegl. Lek., 2004:61(12), [2] Szczygielska A., Widomska S., Jaraszkiewicz M. et al.: Blood lipids profile in obese or overweight patients. Ann. Univ. Mariae Curie Sklodowska, 2003:58, [3] Skoczyńska A.: Rola lipidów w powstawaniu miażdżycy. Postępy Hig. Med. Dośw., 2005:59, [4] Harrison D., Griendling K., Landmasser U. et al.: Role of oxidative stress in atherosclerosis. Am. J. Cardiol., 2003:91(suppl), 7A-11A. [5] Yokoyama M.: Oxidant stress and atherosclerosis. Curr. Opin. Pharmacol., 2004:4, [6] Blann A., Seigneur M.: Soluble markers of endothelial cell function. Cin. Hemorheol. Microcirc., 1997:17, [7] Califano F.: Clinical importance of thrombomodulin serum levels. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci., 2000:4(3), [8] Kershnar A.K., Daniels S.R. et al.: Lipid abnormalities are prevalent in youth with type 1 and type 2 diabetes: the SEARCH for Diabetes in Youth Study. J. Pediatr., 2006:149(3), [9] Reinehr T., Andler W.: Changes in the atherogenic risk factor profile according to degree of weight loss. Arch. Dis. Child, 2004:89(5), [10] Asato Y., Katrsuren K. et al.: Relationship between lipid abnormalities and insulin resistance in Japanese school children. Atheroscler. Thromb. Vasc. Biol., 2006:26(12), [11] Jenkins A.J., Rowley K.G., Lyons T.J., Best J.D. et al.: Lipoproteins and diabetic microvascular complications. Curr. Pharm. Des., 2004:10(27), [12] Kaufman F.R., Arslanian S., Berenson G. et al.: Management of dyslipidemia in children and adolescents with diabetes. Diabetes Care, 2003:26(7), [13] Das U.N.: Angiotensin II behaves as an endogenous pro-inflammatory molecule. J. Assoc. Physicians India., 2005:53, [14] Przywara-Chowaniec B.: Leczenie nadciśnienia u chorych otyłych. Świat medycyny i farmacji, 2005:2, [15] Libby P.: Vascular biology of atherosclerosis: Overview and State of the art. Am. J. Cardiol., 2003:91(supl), 3-6. [16] Corti R., Hutter R., Badimon J.J., Fuster V.: Evolving concepts in the triad of atherosclerosis, inflammation and thrombosis. J. Thromb. Thrombolysis., 2004:17(1), [17] Sternby N.H., Fernandez-Britto J.E., Nordet P.: Pathobiological determinants of atherosclerosis in youth (PBDAY Study), Bull. World Health Org., 1999:77, [18] Pasierski T.: Patogeneza miażdżycy i występowania zdarzeń wieńcowych. Postępy Nauk Medycznych, 2002: 1, [19] Yokoyama M.: Oxidant stress and atherosclerosis. Curr. Opin. Pharmacol., 2004:4, [20] Harrison D., Griendling K., Landmasser U. et al.: Role of oxidative stress in atherosclerosis. Am. J. Cardiol., 2003:91(suppl), 7A-11A. 25

8 Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 6/2007;1(18):19-26 [21] Kavazarakis E., Moustaki M., Gourgiotis D., Zeis P.M. et al.: The impact of serum lipid levels on circulating soluble adhesion molecules in childhood. Pediatr. Res., 2002:52(3), [22] Constans J., Blann A.D., Renard M. et al.: Soluble thrombomodulin in hipercholesterolemic patients. Lancet, 2000:355(8), 145. [23] Kushiya F., Wada H.: Effects of atorvastatin on serum lipids, and hemostasis. Am. J. Hematol., 2005:78(1), 1-6. [24] Porreca E., Di Febbo C., Fusco L.: Soluble thrombomodulin and vascular adhesion molecule 1 are associated to leptin plasma levels in obese women. Atherosclerosis, 2004:172, [25] Rigla M., Fontcuberta J., Mateo J., Caixas A. et al.: Physical training decreases plasma thrombomodulin in type I and type II diabetic patients. Diabetologia, 2001:44(6), [26] Kelly A.S.: Inflammation, insulin, and endothelial function in overweight children and adolescens: the role of exercise. J. Pediatr., 2004:145(6),