Dr n. med. Agnieszka B. Niebisz Klinika Diabetologii i Chorób Wewnętrznych WUM. Warszawa, 03 czerwca 2017 r.

Transkrypt

1 Dr n. med. Agnieszka B. Niebisz Klinika Diabetologii i Chorób Wewnętrznych WUM Warszawa, 03 czerwca 2017 r.

2 NIE MOGĘ SCHUDNĄĆ, A PRAWIE NIC NIE JEM CUKIER TO W NORMIE TAKI DO DWUSTU NADCIŚNIENIA NIE MAM JAK BIORĘ LEKI NA NIC NIE CHORUJĘ, OSTATNI RAZ BYŁEM W SZPITALU PRZY DRUGIM ZAWALE

3 ? OTYŁOŚĆ CUKRZYCA TYPU 2 INSULINOOPORNOŚĆ HIPERINSULINEMIA RETENCJA SODU I WODY GŁÓD WZROST MASY CIAŁA

4 Reabsorpcja glukozy w nerce w prawidłowych warunkach 1, 2 Ilość filtrowanej glukozy: 180 g/dobę SGLT2 ok. 90% SGLT1 ok. 10% Praktycznie cała ilość glukozy filtrowanej U w osób nerce zdrowych ulega wartość reabsorpcji filtracji z udziałem kłębuszkowej SGLT2 w iprzypadku SGLT1 glukozy w kanalikach wynosi ok. proksymalnych; 180 g na dobę. SGLT2 ok. 90%, SGLT1 ok. 10%. SGLT kotransporter sodowo-glukozowy. 1. Na podstawie: Gerich JE. Diabet Med. 2010; 27: ; 2. Bakris GL i wsp. Kidney Int. 2009; 75;

5 EMPA-REG OUTCOME EASD Sztokholm wrzesień 2015 roku Dlaczego bili BRAWO???

6 Plan badania (n = 2333) Badanie przesiewowe (n = ) Poddani randomizacji i leczeniu (n = 7020) 10 mg (n = 2345) 25 mg (n = 2342) Lek badany dodawano do standardowego leczenia. Przydział do grupy terapeutycznej był podwójnie zamaskowany. Badanie miało być kontynuowane do momentu, aż co najmniej 691 pacjentów doświadczy potwierdzonego zdarzenia określonego jako pierwszorzędowy punkt końcowy.

7 Główne kryteria włączenia i wyłączenia Główne kryteria włączenia Dorośli z cukrzycą typu 2 BMI 45 kg/m 2 HbA 1c 7 10%* Udokumentowana choroba układu sercowo-naczyniowego Przebyty zawał mięśnia sercowego, choroba wieńcowa, udar mózgu, niestabilna dusznica bolesna lub choroba okluzyjna tętnic obwodowych Główne kryteria wyłączenia egfr < 30 ml/min/1,73m 2 (MDRD) BMI wskaźnik masy ciała (ang. body mass index); egfr szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate); MDRD wzór modyfikacji diety w chorobach nerek (ang. Modification of Diet in Renal Disease). * Brak leczenia obniżającego stężenie glukozy przez 12 tygodni przed randomizacją, brak zmiany dawki przez 12 tygodni przed randomizacją lub, w przypadku insuliny, brak zmiany o > 10% w porównaniu z dawką w momencie randomizacji.

8 Wstępnie określony pierwszorzędowy i główny drugorzędowy punkt końcowy Pierwszorzędowy punkt końcowy 3-punktowe MACE: Czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn CV, zawału serca nieprowadzącego do zgonu lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu Główny drugorzędowy punkt końcowy 4-punktowe MACE: Czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn CV, zawału serca nieprowadzącego do zgonu, udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu lub hospitalizacji z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej CV sercowo-naczyniowy (ang. cardiovascular); ZMS zawał mięśnia sercowego; MACE poważne sercowo-naczyniowe zdarzenie niepożądane (ang. major adverse cardiovascular event).

9 Charakterystyka początkowa (n = 2333) 10 mg (n = 2345) 25 mg (n = 2342) Wiek, lata 63,2 (8,8) 63,0 (8,6) 63,2 (8,6) Mężczyźni 1680 (72,0) 1653 (70,5) 1683 (71,9) Region Europa 959 (41,1) 966 (41,2) 960 (41,0) Ameryka Północna* 462 (19,8) 466 (19,9) 466 (19,9) Azja 450 (19,3) 447 (19,1) 450 (19,2) Ameryka Łacińska 360 (15,4) 359 (15,3) 362 (15,5) Afryka 102 (4,4) 107 (4,6) 104 (4,4) Dane wyrażono jako n (%) lub średnią (SD) u pacjentów leczonych z zastosowaniem 1 dawki leku badanego. * Obejmuje Australię i Nową Zelandię.

10 Charakterystyka początkowa: cukrzyca typu 2 Leki obniżające stężenie glukozy* (n = 2333) Metformina 1734 (74,3) 1729 (73,7) 1730 (73,9) Sulfonylomocznik 992 (42,5) 985 (42,0) 1029 (43,9) Tiazolidynodion 101 (4,3) 96 (4,1) 102 (4,4) Insulina 1135 (48,6) 1132 (48,3) 1120 (47,8) Średnia dawka dobowa, U** 65 (50,6) 65 (47,9) 66 (48,9) Dane wyrażono jako n (%) lub średnią (SD) u pacjentów leczonych z zastosowaniem 1 dawki leku badanego. 10 mg (n = 2345) 25 mg (n = 2342) HbA 1c, % 8,08 (0,84) 8,07 (0,86) 8,06 (0,84) Czas od rozpoznania cukrzycy typu 2, lata (18,1) 406 (17,3) 434 (18,6) od > 5 do (24,5) 585 (24,9) 590 (25,2) > (57,4) 1354 (57,7) 1318 (56,3) * Leki przyjmowane pojedynczo lub w skojarzeniu. **, n=1135; empagliflozyna 10 mg, n = 1132; empagliflozyna 25 mg, n = 1120.

11 * Średnia (SE). LDL lipoproteiny niskiej gęstości (ang. low density lipoprotein); HDL lipoproteiny o wysokiej gęstości (ang. high density lipoprotein); egfr współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate); MDRD wzór modyfikacji diety w chorobach nerek (ang. Modification of Diet in Renal Disease). Charakterystyka początkowa: czynniki ryzyka CV (n = 2333) Dane wyrażono jako n (%) lub średnią (SD) u pacjentów leczonych z zastosowaniem 1 dawki leku badanego. 10 mg (n = 2345) 25 mg (n = 2342) Wskaźnik masy ciała, kg/m 2 30,7 (5,2) 30,6 (5,2) 30,6 (5,3) Masa ciała, kg 86,6 (19,1) 85,9 (18,8) 86,5 (19,0) Obwód w pasie, cm 105,0 (14,0) 104,7 (13,7) 104,8 (13,7) Skurczowe ciśn. tęt., mmhg 135,8 (17,2) 134,9 (16,8) 135,6 (17,0) Rozkurczowe ciśn. tęt., mmhg 76,8 (10,1) 76,6 (9,8) 76,6 (9,7) Częstość akcji serca, ud./min* 70,7 (0,2) 71,0 (0,2) 70,5 (0,2) Cholesterol frakcji LDL, mg/dl 84,9 (35,3) 86,3 (36,7) 85,5 (35,2) Cholesterol frakcji HDL, mg/dl 44,0 (11,3) 44,7 (12,0) 44,5 (11,8) egfr, ml/min/1,73m 2 (MDRD) 73,8 (21,1) 74,3 (21,8) 74,0 (21,4) 90 ml/min/1,73m (20,9%) 519 (22,1%) 531 (22,7%) od 60 do < 90 ml/min/1,73m (53,1%) 1221 (52,1%) 1204 (51,4%) < 60 ml/min/1,73m (26,0%) 605 (25,8%) 607 (25,9%)

12 Charakterystyka początkowa: powikłania CV (n = 2333) Dane wyrażono jako n (%) u pacjentów leczonych z zastosowaniem 1 dawki leku badanego. 10 mg (n = 2345) 25 mg (n = 2342) Dowolny czynnik ryzyka CV 2307 (98,9%) 2333 (99,5%) 2324 (99,2%) Choroba wieńcowa 1763 (75,6%) 1782 (76,0%) 1763 (75,3%) Wielonaczyniowa choroba wieńcowa 1100 (47,1%) 1078 (46,0%) 1101 (47,0%) Zawał serca w wywiadzie 1083 (46,4%) 1107 (47,2%) 1083 (46,2%) Pomostowanie aortalno-wieńcowe 563 (24,1%) 594 (25,3%) 581 (24,8%) Udar mózgu w wywiadzie 553 (23,7%) 535 (22,8%) 549 (23,4%) Choroba tętnic obwodowych 479 (20,5%) 465 (19,8%) 517 (22,1%) Jednonaczyniowa choroba wieńcowa 238 (10,2%) 258 (11,0%) 240 (10,2%) Niewydolność serca* 244 (10,5%) 240 (10,2%) 222 (9,5%) * W oparciu o wąskie standaryzowane zapytanie MedDRA cardiac failure (niewydolność serca).

13 Charakterystyka początkowa: leki stosowane w chorobach układu CV (1) (n = 2333) Dane wyrażono jako n (%) u pacjentów leczonych z zastosowaniem 1 dawki leku badanego. 10 mg (n = 2345) 25 mg (n = 2342) Leczenie przeciwnadciśnieniowe 2221 (95,2%) 2227 (95,0%) 2219 (94,7%) Inhibitory ACE/ARB 1868 (80,1%) 1896 (80,9%) 1902 (81,2%) Beta-blokery 1498 (64,2%) 1530 (65,2%) 1526 (65,2%) Leki moczopędne 988 (42,3%) 1036 (44,2%) 1011 (43,2%) Blokery kanałów wapniowych 788 (33,8%) 781 (33,3%) 748 (31,9%) Blokery receptora mineralokortykoidów 136 (5,8%) 157 (6,7%) 148 (6,3%) Inhibitory reniny 19 (0,8%) 16 (0,7%) 11 (0,5%) Inne 191 (8,2%) 193 (8,2%) 190 (8,1%) ACE konwertaza angiotensyny (ang. angiotensin-converting enzyme); ARB blokery receptorów angiotensyny (ang. angiotensin receptor blockers).

14 Charakterystyka początkowa: leki stosowane w chorobach układu CV (2) (n = 2333) Dane wyrażono jako n (%) u pacjentów leczonych z zastosowaniem 1 dawki leku badanego. 10 mg (n = 2345) 25 mg (n = 2342) Leki obniżające stężenie lipidów 1864 (79,9%) 1926 (82,1%) 1894 (80,9%) Statyny 1773 (76,0%) 1827 (77,9%) 1803 (77,0%) Fibraty 199 (8,5%) 214 (9,1%) 217 (9,3%) Ezetymib 81 (3,5%) 95 (4,1%) 94 (4,0%) Niacyna 35 (1,5%) 56 (2,4%) 35 (1,5%) Inne 175 (7,5%) 172 (7,3%) 193 (8,2%) Leki przeciwkrzepliwe i przeciwpłytkowe 2090 (89,6%) 2098 (89,5%) 2064 (88,1%) Kwas acetylosalicylowy 1927 (82,6%) 1939 (82,7%) 1937 (82,7%) Klopidogrel 249 (10,7%) 253 (10,8%) 241 (10,3%) Antagoniści witaminy K 156 (6,7%) 141 (6,0%) 125 (5,3%)

15 Skorygowana średnia (SE) HbA 1c (%) 9,0 HbA 1c 8,5 8,0 10 mg 25 mg 7,5 7,0 6,5 6, Tydzień 10 mg 25 mg W tej analizie powtórzonych pomiarów w modelu mieszanym (ang. mixed model repeated measures, MMRM) uwzględniono wszystkich pacjentów (w tym osoby, które odstawiły lek badany lub rozpoczęły nowe terapie; populacja zgodna z zamiarem leczenia). Oś x: punkty czasowe z rozsądną ilością dostępnych danych dla wstępnie zaplanowanych pomiarów.

16 Skorygowana średnia (SE) masa ciała (kg) 90 Masa ciała mg 25 mg Tydzień mg 25 mg W tej analizie powtórzonych pomiarów w modelu mieszanym (ang. mixed model repeated measures, MMRM) uwzględniono wszystkich pacjentów (w tym osoby, które odstawiły lek badany lub rozpoczęły nowe terapie; populacja zgodna z zamiarem leczenia). Oś x: punkty czasowe z rozsądną ilością dostępnych danych dla wstępnie zaplanowanych pomiarów.

17 Skorygowane średnie (SE) skurczowe ciśnienie tętnicze (mmhg) 145 Skurczowe ciśnienie krwi mg 10 mg Tydzień 10 mg 25 mg W tej analizie powtórzonych pomiarów w modelu mieszanym (ang. mixed model repeated measures, MMRM) uwzględniono wszystkich pacjentów (w tym osoby, które odstawiły lek badany lub rozpoczęły nowe terapie; populacja zgodna z zamiarem leczenia). Oś x: punkty czasowe z rozsądną ilością dostępnych danych dla wstępnie zaplanowanych pomiarów.

18 Pacjenci ze zdarzeniami (%) Pierwszorzędowy punkt końcowy: 3-punktowe MACE HR: 0,86 (95,02% CI: 0,74; 0,99) p = 0,0382* Miesiące Funkcja skumulowanej częstości występowania. MACE poważne sercowo-naczyniowe zdarzenie niepożądane (ang. major adverse cardiovascular event); HR hazard względny (ang. hazard ratio). * Przeprowadzono dwustronne testy wyższości (istotność statystyczną stwierdzano przy p 0,0498).

19 Pacjenci ze zdarzeniami (%) Zgon z przyczyn CV HR: 0,62 (95% CI: 0,49; 0,77) p < 0,0001 REDUKCJA -38% Miesiące Funkcja skumulowanej częstości występowania. HR hazard względny (ang. hazard ratio).

20 Pacjenci ze zdarzeniami (%) Hospitalizacja z powodu niewydolności serca HR: 0,65 (95% CI: 0,50; 0,85) p = 0,0017 REDUKCJA -35% Miesiące Funkcja skumulowanej częstości występowania. HR hazard względny (ang. hazard ratio).

21 Pacjenci ze zdarzeniami (%) Zgon niezależnie od przyczyny HR: 0,68 (95% CI: 0,57; 0,82) p < 0,0001 REDUKCJA -32% Miesiące Estymata Kaplana-Meiera. HR hazard względny (ang. hazard ratio).

22 Zdarzenia niepożądane związane z zakażeniem układu moczowego (n = 2333) 10 mg (n = 2345) 25 mg (n = 2342) n (%) Częstość występowania n (%) Częstość występowania n (%) Częstość występowania Zdarzenia zgodne z zakażeniem układu moczowego 423 (18,1%) 8, (18,2%) 8, (17,8%) 7,75 Zdarzenia skutkujące odstawieniem leczenia 10 (0,4%) 0,17 22 (0,9%) 0,37 19 (0,8%) 0,31 Według płci Mężczyźni 158 (9,4%) 3, (10,9%) 4, (10,1%) 4,09 Kobiety 265 (40,6%) 22, (35,5%) 18, (37,3%) 20,38 Częstość występowania = na 100 osobolat Pacjenci leczeni z zastosowaniem 1 dawki leku badanego. W oparciu o 79 preferowanych terminów MedDRA.

23 Zdarzenia niepożądane związane z zakażeniem narządów płciowych n (%) (n = 2333) Częstość występowania 10 mg (n = 2345) n (%) Częstość występowania 25 mg (n = 2342) n (%) Częstość występowania Zdarzenia związane z zakażeniem narządów płciowych 42 (1,8%) 0, (6,5%) 2, (6,3%) 2,55 Ciężkie zdarzenia 3 (0,1%) 0,05 5 (0,2%) 0,08 4 (0,2%) 0,07 Zdarzenia skutkujące odstawieniem leczenia 2 (0,1%) 0,03 19 (0,8%) 0,32 14 (0,6%) 0,23 Według płci Mężczyźni 25 (1,5%) 0,60 89 (5,4%) 2,16 77 (4,6%) 1,78 Kobiety 17 (2,6%) 1,09 64 (9,2%) 3,93 71 (10,8%) 4,81 Częstość występowania = na 100 osobolat Pacjenci leczeni z zastosowaniem 1 dawki leku badanego. W oparciu o 88 preferowanych terminów MedDRA.

24 Cukrzyca typu 2 od 8 lat Glikemie w zakresie mg/dl od kilku miesięcy Od około roku stresujące sytuacje w pracy (księgowa) Wzrost masy ciała około 15 kg przez ostatni rok Ale prawie nic nie je i tyje Ostatnie leczenie: metformina, glikazyd, akarboza (w max dawkach dobowych) Wieloletnie NT (4 leki ACE-I, B-bloker, Ca-bloker, diuretyk) Dyslipidemia (atrowastatyna 20 mg/dl) Stan po zawale serca przed 4-ma laty Kamica pęcherzyka żółciowego

25 Glikemia 273 mg/dl TG 226 mg/dl, CHOL 220 mg/dl, HDL 48 mg.dl, LDL 101 mg/dl Kreatynina 1,29 mg/dl, GFR 59 ml/min AST 55 U/l, ALT 76 U/l BMI 42 kg/m2 Otyłość brzuszna Wyprzenia grzybicze w fałdach skórnych Sucha skóra na stopach (bez uszkodzenia naskórka) RR 144/89 mmhg, HR 78/min

26 posiłek posiłek posiłek 20 min. 50 min. 20 min. czas

27 godzina glikemia Wlew podstawowy Bolus do posiłkowy 13: j./h 10/12/8 14: ,5 j/h - 16: ,0 j./h - 18: ,5 j./h 10/12/8 19: bz - 22: bz - 1: bz - 3: ,0 j./h - 6: ,5 j./h - 8: bz 12/14/10 9: ,0 j./h - 13: ,5 j./h 12/14/10

28 godzina glikemia Wlew podstawowy Bolus do posiłkowy 13: ,5 j./h 12/14/10 14: ,0 j./h - 16: bz - 18: bz 8/10/6 19: bz - 22: bz - 1: bz - 3: ,2 j./h - 6: ,0 j./h - 8:00 97 bz 8/10/6 9:30 92 bz - 13: Odstawienie pompy

29 Zapotrzebowanie dobowe na insulinę: Baza ok 26 j. Do posiłków: j. kontrola Godz. 7:00 10:30 12:30 16:00 18:00 22:00 24:00 3:30 glikemia leczenie doustne WYPIS: Metformina 3 g/d 10 mg

30 Czas trwania cukrzycy Masa ciała Wydolność nerek i wątroby Choroby współistniejące Hemoglobina glikowana Wiek CENA!

31 Cukrzyca typu 2 15 lat Leczony: metformina 3x1 g, glimepiryd 6mg/dobę mc 123 kg; wzrost 178 cm (BMI 36 kg/m2) Nadciśnienie tętnicze (3 leki) Glikemie w warunkach samokontroli do 250 mg/dl, 1xhipo (ale zależy co się zje ) Hemoglobina glikowana 8,5% Parametry nerkowe (+mocz) prawidłowe Nieznacznie podwyższona aktywność aminotransferaz

32 Utrzymanie leczenia metforminą w max dawce Redukcja dawki glimepirydu do 2 mg (nie wyraził zgody na odstawienie) Dołączenie empagliflozyny Follow-up (3 miesiące): -- hemoglobina glikowana 7,2% -- masa ciała 115 kg (redukcja 8 kg) -- leczenie nadciśnienia 2 leki (konieczność redukcji z uwagi na niskie RR) -- zgoda na odstawienie glimepirydu!

33 Normoglikemia? Utrzymanie / redukcja masy ciała? Redukcja ryzyka sercowonaczyniowego? Dłużej do insuliny?