Dr n. med. Agnieszka B. Niebisz Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii WUM. Warszawa, 3 czerwca 2017 r.

Transkrypt

1 Dr n. med. Agnieszka B. Niebisz Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii WUM Warszawa, 3 czerwca 2017 r.

2 Reabsorpcja glukozy w nerce w prawidłowych warunkach 1, 2 Ilość filtrowanej glukozy: 180 g/dobę SGLT2 ok. 90% SGLT1 ok. 10% Praktycznie cała ilość glukozy filtrowanej U w osób nerce zdrowych ulega wartość reabsorpcji filtracji z udziałem kłębuszkowej SGLT2 w iprzypadku SGLT1 glukozy w kanalikach wynosi ok. proksymalnych; 180 g na dobę. SGLT2 ok. 90%, SGLT1 ok. 10%. SGLT kotransporter sodowo-glukozowy. 1. Na podstawie: Gerich JE. Diabet Med. 2010; 27: ; 2. Bakris GL i wsp. Kidney Int. 2009; 75;

3 Wydalanie glukozy w moczu drogą hamowania SGLT2 1 Ilość filtrowanej glukozy: > 180 g/dobę Inhibitor SGLT2 SGLT2 SGLT1 Inhibitory SGLT2 ograniczają reabsorpcję glukozy w kanaliku proksymalnym, prowadząc do wydalania glukozy w moczu* i diurezy osmotycznej. SGLT kotransporter sodowo-glukozowy. * Dobowa utrata ok. 80 g glukozy = 320 kcal na dobę. 1. Bakris GL i wsp. Kidney Int. 2009; 75;

4 Wytyczne PTD 2016 leczenia cukrzycy typu 2 Metformina (PSM b, gliptyna b, inhibitor SGLT-2 b, pioglitazon b ) Etap 1 a (monoterapia doustna) Etap 2 a Metformina + PSM Metformina + lek inkretynowy c /inhibitor SGLT-2/pioglitazon Etap 3 a,d (insulinoterapia prosta) Etap 4 a,d (insulinoterapia złożona) Metformina + insulina bazowa Metformina + 2 leki o różnych mechanizmach działania (PSM lub lek inkretynowy, lub akarboza, lub inhibitor SGLT-2, lub pioglitazon) Rycina 10.1 Praktyczny algorytm farmakoterapii cukrzycy typu 2 PSM pochodna sulfonylomocznika. a Na każdym etapie leczenia zalecana jest modyfikacja stylu życia. b W przypadku nietolerancji lub przeciwwskazań do metforminy. c Agonista receptora GLP-1 lub gliptyna. d Istnieje możliwość kojarzenia z insuliną także innych oprócz metforminy leków przeciwcukrzycowych, zgodnie z ich rejestracją. Metformina + insulina w 2 dawkach (bazowa lub mieszanki) Metformina + intensywna insulinoterapia

5 EMPA-REG OUTCOME EASD Sztokholm wrzesień 2015 roku Dlaczego bili BRAWO???

6 Kraje uczestniczące w badaniu 590 ośrodków w 42 krajach Azja Ameryka Północna, Australia, Nowa Zelandia Ameryka Łacińska Europa Afryka

7 Plan badania (n = 2333) Badanie przesiewowe (n = ) Poddani randomizacji i leczeniu (n = 7020) 10 mg (n = 2345) 25 mg (n = 2342) Lek badany dodawano do standardowego leczenia. Przydział do grupy terapeutycznej był podwójnie zamaskowany. Badanie miało być kontynuowane do momentu, aż co najmniej 691 pacjentów doświadczy potwierdzonego zdarzenia określonego jako pierwszorzędowy punkt końcowy.

8 Główne kryteria włączenia i wyłączenia Główne kryteria włączenia Dorośli z cukrzycą typu 2 BMI 45 kg/m 2 HbA 1c 7 10%* Udokumentowana choroba układu sercowo-naczyniowego Przebyty zawał mięśnia sercowego, choroba wieńcowa, udar mózgu, niestabilna dusznica bolesna lub choroba okluzyjna tętnic obwodowych Główne kryteria wyłączenia egfr < 30 ml/min/1,73m 2 (MDRD) BMI wskaźnik masy ciała (ang. body mass index); egfr szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate); MDRD wzór modyfikacji diety w chorobach nerek (ang. Modification of Diet in Renal Disease). * Brak leczenia obniżającego stężenie glukozy przez 12 tygodni przed randomizacją, brak zmiany dawki przez 12 tygodni przed randomizacją lub, w przypadku insuliny, brak zmiany o > 10% w porównaniu z dawką w momencie randomizacji.

9 Wstępnie określony pierwszorzędowy i główny drugorzędowy punkt końcowy Pierwszorzędowy punkt końcowy 3-punktowe MACE: Czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn CV, zawału serca nieprowadzącego do zgonu lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu Główny drugorzędowy punkt końcowy 4-punktowe MACE: Czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn CV, zawału serca nieprowadzącego do zgonu, udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu lub hospitalizacji z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej CV sercowo-naczyniowy (ang. cardiovascular); ZMS zawał mięśnia sercowego; MACE poważne sercowo-naczyniowe zdarzenie niepożądane (ang. major adverse cardiovascular event).

10 Inne wstępnie określone punkty końcowe Zgon z przyczyn CV Zawał serca nieprowadzący do zgonu Udar mózgu nieprowadzący do zgonu Hospitalizacja z powodu niewydolności serca Zgon niezależnie od przyczyny Wszystkie zdarzenia CV i neurologiczne były oceniane przez niezależne, zamaskowane komisje ds. zdarzeń klinicznych. CV sercowo-naczyniowy (ang. cardiovascular); ZMS zawał mięśnia sercowego.

11 Charakterystyka początkowa (n = 2333) 10 mg (n = 2345) 25 mg (n = 2342) Wiek, lata 63,2 (8,8) 63,0 (8,6) 63,2 (8,6) Mężczyźni 1680 (72,0) 1653 (70,5) 1683 (71,9) Region Europa 959 (41,1) 966 (41,2) 960 (41,0) Ameryka Północna* 462 (19,8) 466 (19,9) 466 (19,9) Azja 450 (19,3) 447 (19,1) 450 (19,2) Ameryka Łacińska 360 (15,4) 359 (15,3) 362 (15,5) Afryka 102 (4,4) 107 (4,6) 104 (4,4) Dane wyrażono jako n (%) lub średnią (SD) u pacjentów leczonych z zastosowaniem 1 dawki leku badanego. * Obejmuje Australię i Nową Zelandię.

12 Charakterystyka początkowa: cukrzyca typu 2 Leki obniżające stężenie glukozy* (n = 2333) Metformina 1734 (74,3) 1729 (73,7) 1730 (73,9) Sulfonylomocznik 992 (42,5) 985 (42,0) 1029 (43,9) Tiazolidynodion 101 (4,3) 96 (4,1) 102 (4,4) Insulina 1135 (48,6) 1132 (48,3) 1120 (47,8) Średnia dawka dobowa, U** 65 (50,6) 65 (47,9) 66 (48,9) Dane wyrażono jako n (%) lub średnią (SD) u pacjentów leczonych z zastosowaniem 1 dawki leku badanego. 10 mg (n = 2345) 25 mg (n = 2342) HbA 1c, % 8,08 (0,84) 8,07 (0,86) 8,06 (0,84) Czas od rozpoznania cukrzycy typu 2, lata (18,1) 406 (17,3) 434 (18,6) od > 5 do (24,5) 585 (24,9) 590 (25,2) > (57,4) 1354 (57,7) 1318 (56,3) * Leki przyjmowane pojedynczo lub w skojarzeniu. **, n=1135; empagliflozyna 10 mg, n = 1132; empagliflozyna 25 mg, n = 1120.

13 * Średnia (SE). LDL lipoproteiny niskiej gęstości (ang. low density lipoprotein); HDL lipoproteiny o wysokiej gęstości (ang. high density lipoprotein); egfr współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate); MDRD wzór modyfikacji diety w chorobach nerek (ang. Modification of Diet in Renal Disease). Charakterystyka początkowa: czynniki ryzyka CV (n = 2333) Dane wyrażono jako n (%) lub średnią (SD) u pacjentów leczonych z zastosowaniem 1 dawki leku badanego. 10 mg (n = 2345) 25 mg (n = 2342) Wskaźnik masy ciała, kg/m 2 30,7 (5,2) 30,6 (5,2) 30,6 (5,3) Masa ciała, kg 86,6 (19,1) 85,9 (18,8) 86,5 (19,0) Obwód w pasie, cm 105,0 (14,0) 104,7 (13,7) 104,8 (13,7) Skurczowe ciśn. tęt., mmhg 135,8 (17,2) 134,9 (16,8) 135,6 (17,0) Rozkurczowe ciśn. tęt., mmhg 76,8 (10,1) 76,6 (9,8) 76,6 (9,7) Częstość akcji serca, ud./min* 70,7 (0,2) 71,0 (0,2) 70,5 (0,2) Cholesterol frakcji LDL, mg/dl 84,9 (35,3) 86,3 (36,7) 85,5 (35,2) Cholesterol frakcji HDL, mg/dl 44,0 (11,3) 44,7 (12,0) 44,5 (11,8) egfr, ml/min/1,73m 2 (MDRD) 73,8 (21,1) 74,3 (21,8) 74,0 (21,4) 90 ml/min/1,73m (20,9%) 519 (22,1%) 531 (22,7%) od 60 do < 90 ml/min/1,73m (53,1%) 1221 (52,1%) 1204 (51,4%) < 60 ml/min/1,73m (26,0%) 605 (25,8%) 607 (25,9%)

14 Charakterystyka początkowa: powikłania CV (n = 2333) Dane wyrażono jako n (%) u pacjentów leczonych z zastosowaniem 1 dawki leku badanego. 10 mg (n = 2345) 25 mg (n = 2342) Dowolny czynnik ryzyka CV 2307 (98,9%) 2333 (99,5%) 2324 (99,2%) Choroba wieńcowa 1763 (75,6%) 1782 (76,0%) 1763 (75,3%) Wielonaczyniowa choroba wieńcowa 1100 (47,1%) 1078 (46,0%) 1101 (47,0%) Zawał serca w wywiadzie 1083 (46,4%) 1107 (47,2%) 1083 (46,2%) Pomostowanie aortalno-wieńcowe 563 (24,1%) 594 (25,3%) 581 (24,8%) Udar mózgu w wywiadzie 553 (23,7%) 535 (22,8%) 549 (23,4%) Choroba tętnic obwodowych 479 (20,5%) 465 (19,8%) 517 (22,1%) Jednonaczyniowa choroba wieńcowa 238 (10,2%) 258 (11,0%) 240 (10,2%) Niewydolność serca* 244 (10,5%) 240 (10,2%) 222 (9,5%) * W oparciu o wąskie standaryzowane zapytanie MedDRA cardiac failure (niewydolność serca).

15 Charakterystyka początkowa: leki stosowane w chorobach układu CV (1) (n = 2333) Dane wyrażono jako n (%) u pacjentów leczonych z zastosowaniem 1 dawki leku badanego. 10 mg (n = 2345) 25 mg (n = 2342) Leczenie przeciwnadciśnieniowe 2221 (95,2%) 2227 (95,0%) 2219 (94,7%) Inhibitory ACE/ARB 1868 (80,1%) 1896 (80,9%) 1902 (81,2%) Beta-blokery 1498 (64,2%) 1530 (65,2%) 1526 (65,2%) Leki moczopędne 988 (42,3%) 1036 (44,2%) 1011 (43,2%) Blokery kanałów wapniowych 788 (33,8%) 781 (33,3%) 748 (31,9%) Blokery receptora mineralokortykoidów 136 (5,8%) 157 (6,7%) 148 (6,3%) Inhibitory reniny 19 (0,8%) 16 (0,7%) 11 (0,5%) Inne 191 (8,2%) 193 (8,2%) 190 (8,1%) ACE konwertaza angiotensyny (ang. angiotensin-converting enzyme); ARB blokery receptorów angiotensyny (ang. angiotensin receptor blockers).

16 Charakterystyka początkowa: leki stosowane w chorobach układu CV (2) (n = 2333) Dane wyrażono jako n (%) u pacjentów leczonych z zastosowaniem 1 dawki leku badanego. 10 mg (n = 2345) 25 mg (n = 2342) Leki obniżające stężenie lipidów 1864 (79,9%) 1926 (82,1%) 1894 (80,9%) Statyny 1773 (76,0%) 1827 (77,9%) 1803 (77,0%) Fibraty 199 (8,5%) 214 (9,1%) 217 (9,3%) Ezetymib 81 (3,5%) 95 (4,1%) 94 (4,0%) Niacyna 35 (1,5%) 56 (2,4%) 35 (1,5%) Inne 175 (7,5%) 172 (7,3%) 193 (8,2%) Leki przeciwkrzepliwe i przeciwpłytkowe 2090 (89,6%) 2098 (89,5%) 2064 (88,1%) Kwas acetylosalicylowy 1927 (82,6%) 1939 (82,7%) 1937 (82,7%) Klopidogrel 249 (10,7%) 253 (10,8%) 241 (10,3%) Antagoniści witaminy K 156 (6,7%) 141 (6,0%) 125 (5,3%)

17 Skorygowana średnia (SE) HbA 1c (%) 9,0 HbA 1c 8,5 8,0 10 mg 25 mg 7,5 7,0 6,5 6, Tydzień 10 mg 25 mg W tej analizie powtórzonych pomiarów w modelu mieszanym (ang. mixed model repeated measures, MMRM) uwzględniono wszystkich pacjentów (w tym osoby, które odstawiły lek badany lub rozpoczęły nowe terapie; populacja zgodna z zamiarem leczenia). Oś x: punkty czasowe z rozsądną ilością dostępnych danych dla wstępnie zaplanowanych pomiarów.

18 Skorygowana średnia (SE) masa ciała (kg) 90 Masa ciała mg 25 mg Tydzień mg 25 mg W tej analizie powtórzonych pomiarów w modelu mieszanym (ang. mixed model repeated measures, MMRM) uwzględniono wszystkich pacjentów (w tym osoby, które odstawiły lek badany lub rozpoczęły nowe terapie; populacja zgodna z zamiarem leczenia). Oś x: punkty czasowe z rozsądną ilością dostępnych danych dla wstępnie zaplanowanych pomiarów.

19 Skorygowane średnie (SE) skurczowe ciśnienie tętnicze (mmhg) 145 Skurczowe ciśnienie krwi mg 10 mg Tydzień 10 mg 25 mg W tej analizie powtórzonych pomiarów w modelu mieszanym (ang. mixed model repeated measures, MMRM) uwzględniono wszystkich pacjentów (w tym osoby, które odstawiły lek badany lub rozpoczęły nowe terapie; populacja zgodna z zamiarem leczenia). Oś x: punkty czasowe z rozsądną ilością dostępnych danych dla wstępnie zaplanowanych pomiarów.

20 Pacjenci ze zdarzeniami (%) Pierwszorzędowy punkt końcowy: 3-punktowe MACE HR: 0,86 (95,02% CI: 0,74; 0,99) p = 0,0382* Miesiące Funkcja skumulowanej częstości występowania. MACE poważne sercowo-naczyniowe zdarzenie niepożądane (ang. major adverse cardiovascular event); HR hazard względny (ang. hazard ratio). * Przeprowadzono dwustronne testy wyższości (istotność statystyczną stwierdzano przy p 0,0498).

21 Pacjenci ze zdarzeniami (%) Zgon z przyczyn CV HR: 0,62 (95% CI: 0,49; 0,77) p < 0,0001 REDUKCJA -38% Miesiące Funkcja skumulowanej częstości występowania. HR hazard względny (ang. hazard ratio).

22 Pacjenci ze zdarzeniami (%) Hospitalizacja z powodu niewydolności serca HR: 0,65 (95% CI: 0,50; 0,85) p = 0,0017 REDUKCJA -35% Miesiące Funkcja skumulowanej częstości występowania. HR hazard względny (ang. hazard ratio).

23 Pacjenci ze zdarzeniami (%) Zgon niezależnie od przyczyny HR: 0,68 (95% CI: 0,57; 0,82) p < 0,0001 REDUKCJA -32% Miesiące Estymata Kaplana-Meiera. HR hazard względny (ang. hazard ratio).

24 Zdarzenia niepożądane (n = 2333) 10 mg (n = 2345) 25 mg (n = 2342) n (%) Częstość występowania n (%) Częstość występowania n (%) Częstość występowania Jedno lub więcej zdarzeń niepożądanych Jedno lub więcej zdarzeń niepożądanych związanych z lekiem Jedno lub więcej zdarzeń niepożądanych prowadzących do odstawienia leczenia Jedno lub więcej ciężkich zdarzeń niepożądanych 2139 (91,7%) 178, (90,1%) 150, (90,4%) 148, (23,5%) 11, (28,4%) 14, (27,5%) 13, (19,4%) 8, (17,7%) 7, (17,0%) 6, (42,3%) 22, (37,4%) 18, (39,0%) 19,39 Częstość występowania = na 100 osobolat * Dane podane przez badacza. Pacjenci leczeni z zastosowaniem 1 dawki leku badanego.

25 Zdarzenia niepożądane związane z zakażeniem układu moczowego (n = 2333) 10 mg (n = 2345) 25 mg (n = 2342) n (%) Częstość występowania n (%) Częstość występowania n (%) Częstość występowania Zdarzenia zgodne z zakażeniem układu moczowego 423 (18,1%) 8, (18,2%) 8, (17,8%) 7,75 Zdarzenia skutkujące odstawieniem leczenia 10 (0,4%) 0,17 22 (0,9%) 0,37 19 (0,8%) 0,31 Według płci Mężczyźni 158 (9,4%) 3, (10,9%) 4, (10,1%) 4,09 Kobiety 265 (40,6%) 22, (35,5%) 18, (37,3%) 20,38 Częstość występowania = na 100 osobolat Pacjenci leczeni z zastosowaniem 1 dawki leku badanego. W oparciu o 79 preferowanych terminów MedDRA.

26 Zdarzenia niepożądane związane z zakażeniem narządów płciowych n (%) (n = 2333) Częstość występowania 10 mg (n = 2345) n (%) Częstość występowania 25 mg (n = 2342) n (%) Częstość występowania Zdarzenia związane z zakażeniem narządów płciowych 42 (1,8%) 0, (6,5%) 2, (6,3%) 2,55 Ciężkie zdarzenia 3 (0,1%) 0,05 5 (0,2%) 0,08 4 (0,2%) 0,07 Zdarzenia skutkujące odstawieniem leczenia 2 (0,1%) 0,03 19 (0,8%) 0,32 14 (0,6%) 0,23 Według płci Mężczyźni 25 (1,5%) 0,60 89 (5,4%) 2,16 77 (4,6%) 1,78 Kobiety 17 (2,6%) 1,09 64 (9,2%) 3,93 71 (10,8%) 4,81 Częstość występowania = na 100 osobolat Pacjenci leczeni z zastosowaniem 1 dawki leku badanego. W oparciu o 88 preferowanych terminów MedDRA.

27 Potwierdzone hipoglikemiczne zdarzenia niepożądane (n = 2333) 10 mg (n = 2345) n (%) 25 mg (n = 2342) Potwierdzone hipoglikemiczne zdarzenia niepożądane 650 (27,9%) 656 (28,0%) 647 (27,6%) Zdarzenia wymagające pomocy 36 (1,5%) 33 (1,4%) 30 (1,3%) Pacjenci przyjmujący insulinę w momencie rozpoczęcia badania Ogółem 483 (42,6%) 494 (43,6%) 464 (41,4%) Zdarzenia wymagające pomocy 28 (2,5%) 27 (2,4%) 25 (2,2%) Pacjenci leczeni z zastosowaniem 1 dawki leku badanego. Stężenie glukozy w osoczu < 3,9 mmol/l (70 mg/dl) i (lub) wymagana pomoc.

28 Inne zdarzenia niepożądane (1) (n = 2333) 10 mg (n = 2345) 25 mg (n = 2342) n (%) Częstość występowania n (%) Częstość występowania n (%) Częstość występowania Cukrzycowa kwasica ketonowa* 1 (< 0,1%) 0,02 3 (0,1%) 0,05 1 (< 0,1%) 0,02 Ostre uszkodzenie nerek 155 (6,6%) 2, (5,2%) 2, (5,3%) 2,12 Zdarzenia związane ze zmniejszeniem 115 objętości wewnątrznaczyniowej (4,9%) 2, (4,9%) 1, (5,3%) 2,11 Ciężkie zdarzenia 24 (1,0%) 0,42 19 (0,8%) 0,32 26 (1,1%) 0,43 Zdarzenia skutkujące odstawieniem leczenia 7 (0,3%) 0,12 1 (< 0,1%) 0,02 4 (0,2%) 0,07 Żylne incydenty zakrzepowe** 20 (0,9%) 0,35 9 (0,4%) 0,15 21 (0,9%) 0,35 Częstość występowania = na 100 osobolat Pacjenci leczeni z zastosowaniem 1 dawki leku badanego. * W oparciu o 4 preferowane terminy MedDRA. W oparciu o 1 standaryzowane zapytanie MedDRA. W oparciu o 8 preferowanych terminów MedDRA. ** W oparciu o 1 standaryzowane zapytanie MedDRA.

29 Redukcja masy ciała Obniżenie glikemii i odsetka hemoglobiny glikowanej Niższe wartości ciśnienia tętniczego krwi Poprawa parametrów lipidogramu Przy insulinoterapii znaczna redukcja dawki dobowej Szczególnie zawzięci odstawienie insuliny REDUKCJA RYZYKA SERCOWO-NACZYNIOWEGO! POPRAWA SAMOPOCZUCIA

30 PACJENTA!!! DIABETOLOGA CZY KARDIOLOGA??? DLA WSZYSTKICH!!!