PATOLOGIA OGÓLNA DLA ODDZIAŁU STOMATOLOGII. Immunopatologia

Transkrypt

1 PATOLOGIA OGÓLNA DLA ODDZIAŁU STOMATOLOGII Immunopatologia

2 Agenda! Komórki układu immunologicznego! Cytokiny! Układ dopełniacza! Kompleksy zgodności tkankowej! Rodzaje odpowiedzi immunologicznej! Immunologia przeszczepów! Choroby z niedoborów immunologicznych! Autoimmunizacja! Choroby tkanki łącznej

3 Komórki układu immunologicznego! Limfocyty! Makrofagi! Komórki dendrytyczne tkanki limfatycznej! Komórki Langerhansa skóry

4 Limfocyty! Wyróżniamy limfocyty! B! T! NK! Możliwe do identyfikowania na podstawie glikoprotein specyficznych dla! poszczególnych typów! odmienne w różnym okresie rozwoju (zróżnicowania)

5 Limfocyty B (bursa Fabrici)! Wywodzą się z komórek macierzystych szpiku! Kontynuują swój rozwój (różnicowanie) w obrębie szpiku a później na obwodzie w obrębie:! Centrów namnażania węzłów chłonnych! Miazgi białej śledziony! Charakteryzują się obecnością immunoglobulin na powierzchni! Stanowią około 15% limfocytów krążących w krwi obwodowej

6 Limfocyty T (thymus)! Wywodzą się z komórek macierzystych szpiku i dojrzewają w obrębie grasicy! Występują przykorowo i w rdzennej części węzłów chłonnych! Wokół tętniczek w śledzionie! Stanowią około 70% limfocytów krążących w krwi obwodowej! Podlegają dalszej subklasyfikacji

7 Limfocyty T! W zależności od występowania specyficznych markerów powierzchniowych wyróżniamy! CD4+ które stanowią 60% krążących limfocytów T! CD8+ które stanowią 30% krążących limfocytów T! Prawidłowy stosunek CD4+/CD8+ wynosi 2:1! Wydatnie się zmienia w przebiegu wielu chorób np. AIDS 0,5:1 lub mniej

8 Limfocyty NK (natural killer)! Zwane również dużymi ziarnistymi limfocytami (large granular lymphocytes, LGLs) duże o wydatnej jasnej cytoplazmie z ziarnistościami! Stanowią około 15% krążących limfocytów! Niszczą komórki nowotworowe, grzyby i komórki ustroju zakażone wirusem! Są cytotoksyczne w mechaniźmie cytotoksyczności zależnej od wiązania komórki cytotoksycznej do docelowej via przeciwciało (antibody depended cell-medited cytotoxicity (ADCC)

9 Makrofagi! Pochodzą z obwodowych monocytów! Komórka zaliczana do jednojądrzastych komórek układu fagocytarnego ustroju! Produkują różnego rodzaju cytokiny, głównie IL-1, jak również hydrolazy obojętne proteazy i prostoglandyny! Przetwarzają i prezentują antygen (łącznie z antygenami zgodności tkankowej typu II) dla limfocytów CD4+! Uczestniczą w w odczynie z nadwrażliwości typu późnego! Bezpośrednia eliminacja komórek nowotworowych

10 Komórki dendrytyczne! Charakteryzują się drzewkowatymi wypustkami komórkowymi! Eksponują na powierzchni duże ilości antygenu głównego kompleksu zgodności tkankowej typu II! Maja niewielkie zdolności fagocytarne! Są komórkami prezentującymi antygen

11 Komórki Langerhansa skóry! Ultrastrukturalnie zawierają charakterystyczne ziarnistości Birbecka! Cytoplazma w kształcie rakiety tenisowej! Pełnią podobną rolę jak komórki dendrytyczne! Na powierzchni duże ilości antygenu głównego kompleksu zgodności tkankowej typu II! Są komórkami prezentującymi antygen

12 Cytokiny! Są rozpuszczalnymi białkami produkowanymi przez limfocyty (lymfokiny), monocyty (monokiny), komórki NK i inne rodzaje komórek! Wpływają na zachowanie się limfocytów B, T, NK, monocytów, makrofagów, komórek hematopoetycznych i innych rodzajów komórek ustroju

13 Układ dopełniacza (komplementu)! Składa się z około 20 białek surowicy krwi bądź ich produktów! Dwie główne drogi aktywacji! Klasyczna! Alternatywna! Celem aktywacji jest sformowanie końcowego produktu kompleksu łączącego się zbłoną komórkową co doprowadza do lizy komórki

14 Układ dopełniacza! Droga klasyczna! Inicjowana przez reakcję antygen-przeciwciało! Końcowa postać aktywowanego komplementu jest wynikiem licznych enzymatycznych reakcji polegających na cieciu i wzajemnej rekombinacji powstałych na tej drodze fragmentów białkowych! Droga alternatywna! Jest uruchamiana bezpośrednio! Może ją wywołać bezpośrednio inwazja mikroorganizmów! Prowadzi do enzymatycznych cięć formując produkt końcowy zdolny do wywołania lizy komórkowej! Może stanowić wstępne stadium drogi klasycznej

15 Układ antygenowej zgodności tkankowej człowieka (HLA human leukocyte antigen)! Stanowi grupę podobnych białek określanych jako antygeny zgodności białkowej! Geny kodujące te białka są nazywane genami zgodności tkankowej! Występują na chromosomie 6p gdzie są określane jako główny kompleks zgodności tkankowej (MHC major histocompability complex)! Bardzo ważne przy transplantacji są badane dla określenia zgodności dawcy i biorcy

16 Układ antygenowej zgodności tkankowej(hla human leukocyte antigen)! Wyróżniamy dwie główne grupy w zależności od ich struktury i występowania! Typ I! Składają się z HLA-A, HLA-B i HLA-C i są obecne prawie na wszystkich komórkach człowieka! Są głównymi antygenami biorącymi udział w procesie odrzutu przeszczepu! Testy serologiczne tych antygenów zasadnicze dla długotrwałych przeszczepów! Typ II! Zasadniczo obecne na powierzchni komórek immunokompetentnych! Składają się z HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR stwierdzanych na drodze reakcji serelogicznych i reakcji z limfocytami oraz HLA-D tylko na drodze reakcji z limfocytami

17 Układ antygenowej zgodności tkankowej(hla) związek z chorobami! Poszczególne antygeny HLA mają związek z określonymi chorobami! Związek ten nie został jeszcze do końca wyjaśniony! Antygen HLA-B27 jest związany w 90% ze zesztywniającym zapaleniem kręgosłupa! Inne specyficzne antygeny HLA mają związek z insulino oporną cukrzycą, gośćcowym zapaleniem stawów, zapaleniem rogówki, zespołem Reitera (zapalenie cewki moczowej, rogówki, zapalenie stawów)

18 Mechanizmy uszkodzeń immunologicznych! Nieadekwatne reakcje składników układu immunologicznego doprowadzają do uszkodzeń tkanek ustroju! Są określane jako reakcje z nadwrażliwości! Dzielimy na IV rodzaje! Typ I-III wymagają aktywnej produkcji przeciwciał przez dojrzałe komórki typy B! Typ IV jest wynikiem interakcji pomiędzy limfocytami typu T i makrofagami

19 Reakcja z nadwrażliwości typu I (anafilaktyczna)! Produkcja immunglobulin E (IgE) stymulowana przez antygen! IgE wiąże do receptora Fc komórek tucznych! Degranulacja z nadmiarem histaminy i innych mediatorów zapalenia wywołujących skurcz mięśniówki gładkiej (naczyń, oskrzeli)! Ponowna ekspozycja na antygen powoduje jego wiązanie z IgE na powierzchni komórek tucznych co w rezultacie powoduje cytolizę i wydatną degranulację z uwalnianiem dużej ilości histaminy

20 Reakcja z nadwrażliwości typu I przykłady! Miejscowe - katar sienny, astma uczuleniowa, pokrzywka sezonowa, atopowe zapalenie skóry! Reakcja uczuleniowa ogólnoustrojowa - wstrząs anafilaktyczny po ekspozycji na antygen (skurcz mięśniówki oskrzela, obrzęk krtani wstrząs) po wielokrotny podawaniu leku np. penicyliny! Wrodzony niedobór inhibitora esterazy C1, niski poziom C4, nadmierne zużywanie C3

21 Reakcja z nadwrażliwości typu II cytotoksyczna dwa mechanizmy! Liza komórki wskutek wiązania się ustabilizowanego dopełniaczem przeciwciała z antygenem stanowiącym integralny składnik komórkowy! Przeciwciało reaguje bezpośrednio z antygenem. Wolny fragment Fc wiąże z receptorem Fc cytotoksycznych leukocytów głównie NK, liza komórki w mechaniżmie cytotoksyczności zależnej od wiązania komórki cytotoksycznej do docelowej via przeciwciało (ADCC) bez udziału komplementu

22 Reakcja z nadwrażliwości typu II cytotoksyczna przykłady kliniczne! Hemolityczna reakcja w wyniku transfuzji niezgodnej grupowo krwi! Hemolityczna choroba noworodków w przypadku konfliktu Rh! Zespół Goodpasture wiązanie przeciwciał do antygenów błony podstawnej kłębków nerkowych z zajęciem błony podstawnej pęcherzyków płucnych

23 Reakcja z nadwrażliwości typu III kompleksów immunologicznych! Egzogenny antygen wywołuje produkcję przeciwciał w ustroju! Tworzące się kompleksy antygen-przeciwciało krążą w ustroju! Są usuwane przez fagocyty bez efektów ubocznych! Jeśli tak się nie dzieje kompleksy odkładają się w ścianie naczyń lub innych okolicach! Wiążą się z komplementem i stają się silnie chemotaktyczne głównie dla granulocytów

24 Reakcja z nadwrażliwości typu III przykłady kliniczne! Choroba surowicza w wyniku białka surowicy końskiej stosowanej do biernej immunizacji! Układowy toczeń rumieniowaty! Reakcja Arthusa! Guzkowe zapalenie tętnic! Kłębkowe zapalenie nerek

25 Reakcja z nadwrażliwości typu IV z udziałem komórek! Opóźniona nadwrażliwość! Po podaniu tuberkuliny! Kontaktowe zapalenie skóry! Cytotoksyczność z udziałem cytotoksycznych limfocytów T! Bezpośrednie niszczenie przez CD8+ T limfocyty komórek zaatakowanych przez wirusy! typowy antygen jest rozpoznany przez ten limfocyt

26 Immunologia transplantologii! Dla powodzenia przeszczepu dawca i biorca muszą posiadać zgodność grupową krwi w zakresie ABO jak i większość antygenów HLA! Odpowiedź immunologiczna biorcy może ulec supresji poprzez:! Leki immunosuperesujne! Naświetlania promieniami X! Wybiórcze niszczenie limfocytów T

27 Typu odrzutu przeszczepu! Nadmiernie ostra! Jest wywołana antygenem z którym biorca miał wcześniej kontakt i który jest obecny w przeszczepie! Pojawia się w ciągu minut! Ma charakter odczynu Arthusa (ostre zapalenie, martwica małych naczyń, zakrzepica)! Ostra! Z udziałem limfocytów T! Występuje w ciągukilka dni do kilku miesięcy! Nacieki z limfocytów i makrofagów! Jeśli przebiega z udziałem przeciwciał charakteryzuje się zapaleniem naczyń i zakrzepicą

28 Typu odrzutu przeszczepu! Przewlekły! Jest pierwotnie wywołany przez uszkodzenia naczyniowe wywołane antygenem! Kilka miesięcy do kilku lat po przeszczepie! Histologicznie wydatna proliferacja śródbłonków naczyniowych i błony wewnętrznej naczynia! Doprowadza do obkurczenia się przeszczepionej nerki! Często w przebiegu immunosupresji dla zapobieżenia ostrego odrzutu

29 Graft-versus-host diseases! Jest ważnym problemem przy przeszczepie szpiku gdyż dotyczy przeszczepu komórek immunokompetentnych! Może nawet wystąpić po transfuzji pełnej krwi u pacjentów z zespołem obniżonej odporności! Charakteryzuje się aktywnością T i B limfocytów dawcy względem komórek biorcy (nieakceptacja)! Limfocyty CD8+ bezpośrednio uszkadzają komórki biorcy! Cytokiny produkowane prze limfocyty CD4+ dawcy uruchamiają makrofagi biorcy niszcząc komórki własne! Klinicznie gorączka, zaczerwienie, splenomegalia! Zajęte: wątroba, skóra, śluzówka przewodu pokarmowego

30 Choroby związane z niedoborami immunologicznymi! Agammaglobulinemia (Burton) związana z chromosomem X! Wybiórczy niedobór IgA! Pospolity różnorodny niedobór immunologiczny! Hypoplasia grasicy (zespół DiGeorge)! Ciężki złożony niedobór immunologiczny! Niedobór immunologiczny z trombocytopenią i egzemą (Wiskott-Aldrich syndrom)! Zespół nabytego niedoboru immunologicznego (AIDS)

31 Inne podziały niedoborów imunologicznych! Wrodzone! Nabyte! Dotyczące limfocytów B! Limfocytów T! mieszane

32 Agammaglobulinemia (Burton) związana z chromosomem X! U osobników płci męskiej! Nie przed 6 miesiącem (przeciwciała od matki)! Zazwyczaj niedobory syntezy przeciwciał spowodowane brakiem dojrzewania limfocytów B, odporność komórkowa jest prawidłowa! Manifestuje się brakiem komórek plazmatycznych i brakiem immunoglobulin w surowicy! Brak lub słabo wykształcone centra rozrodcze grudek chłonnych, węzłów chłonnych! Nawracające infekcje bakteryjne

33 Wybiórczy niedobór IgA! Jest naczęstszym wrodzonym niedoborem immunologicznym! Występuje w proporcji 1:700! Jest następstwem niezdolności dojrzewania do komórek plazmatycznych limfocytów produkujących IgA! Inne poziomy immunoglobulin sa prawidłowe! Klinicznie reakcja anafilaktyczna na przetoczenia! Częste infekcje błon śluzowych w tym jamy ustnej!

34 Pospolity różnorodny niedobór immunologiczny! Jest różnorodna grupą związaną z niezdolnością do osiągania pełnej dojrzałości przez limfocyty B! Spadek liczby komórek plazmatycznych! Hypogammaglobulinemia! Nawracające infekcje bakteryjne

35 Hypoplasia grasicy (zespół DiGeorge)! Wrodzony niedobór limfocytów T! Nieprawidłowy rozwój trzeciego i czwartego łuku skrzelowego! Niedorozwój grasicy i przytarczyc ale też żuchwy, ucha, łuku aorty! Brak dojrzewania limfocytów T, poziom limfocytów B prawidłowy! Nawrotowe infekcje bakteryjne i wywołane grzybami! Tężyczka z powodu niedoczynności przytarczyc i hypokalcemii! CATCH 22 Cardiac defects, Abnormal facies, Thymic hypoplasia, Cleft palate, Hypocalcemia, microdeletion of chromosome 22

36 Ciężki złożony niedobór immunologiczny! Wydatny niedobór limfocytów T i B! Związana zarówno z chromosomem X jak i również może mieć charakter recesywny autosomalny! W 50% niedobór enzymu deaminazy adenozyny (ADA) prowadzący do akumulacji deoxyadenozyny i deoxy-atp substancji toksycznych dla limfocytów

37 Ciężki złożony niedobór immunologiczny! Manifestacja kliniczna! Ciężkie infekcje bakteryjne, wirusowe, grzybowe! Duża skłonność do nowotworów! Zaburzenia w rozwoju! Graft versus host po przetoczeniu krwi! Manifestacja anatomiczna:! Hypolazja grasicy! Hypolazja węzłów chłonnych, migdałków i innej tkanki limfoidalnej! Pierwsza choroba leczona wybiórczą terapia genową

38 Niedobór immunologiczny z trombocytopenią i egzemą (Wiskott-Aldrich syndrom)! Charakteryzuje się egzemą, trombocytopenią i nawrotowymi infekcjami! Niska odpowiedź przeciwciał na stymulację antygenami polisacharydowymi! Związek z chromosomem X! Zwykły poziom przeciw w surowicy krwi

39 Zespół nabytego niedoboru immunologicznego (AIDS)! Wywołaną ludzkim wirusem wywołujacym niedobór immunologiczny (HIV human immunodeficency virus)! Pierwszy kliniczny opis 1981! Większość infekcji związana z infekcją retrowirusem HIV-1

40 Zespół nabytego niedoboru immu - nologicznego (AIDS) Mechanizm infekcji! Cząsteczka wirusa eksponuje na powierzchni gp120 która wiąże do cząsteczki CD4 na powierzchni CD+ komórki T! Również inne CD4+ komórki są celem infekcji: monocyty, makrofagi, komórki dendrytyczne, komórki Langerhansa, komórki mikrogleju mózgu ew. bezpośrednio komórki nerwowe! Po związaniu dochodzi do wejścia wirusa do komórki i syntezy prowirusowego DNA drogą odwrotnej transkrypcji

41 Zespół nabytego niedoboru immunologicznego (AIDS)! Homoseksualni i biseksualni mężczyźni (75%) - stosunki analne! Dożylne narkotyki (15%)! Heteroseksualni partnerzy (4%)! Pacjenci otrzymujący transfuzje krwi (2%)! Hemofilia (1%)! Noworodki rodziców wysokiego ryzyka

42 Zespół nabytego niedoboru immunologicznego (AIDS)! Spadek ilości limfocytów T głównie CD4+! Niedobór CD4+ (helper) T limfocytów powoduje spadek odporności zarówno komórkowej jak i humoralnej! Paradoksalna hypergammaglobulinemia (nieswoista)! Ciężkie oportunistyczne infekcje (candida, toxoplasmoza, pneumocystis carini, wirus cytomegalii)! Wzrost zapadalności na nowotwory mięsak Kaposiego, chłoniaki! Manifestacja z zakresu o.u.n.

43 Choroby spowodowane autoagresją (autoimmunizacyjne)! W wyniku reakcji immunologicznej skierowanej przeciwko własnym komórkom i tkankom! Niemożność odróżniania tkanek obcych od własnych! Mogą mieć charakter narządowo swoisty lub nieswoisty! Najważniejsze przykłady to:! Niedokrwistość złośliwa! Zapalenie tarczycy (Hashimoto)! Samoistny zanik nadnerczy! Choroby tkanek miękkich

44 Choroby spowodowane autoagresją (autoimmunizacyjne)! Charakteryzują się wzrostem miana autoprzeciwciał! Współistnieją z innymi chorobami autoimmunizacyjnymi! Formowanie zwiększonej liczby aktywnych grudek chłonnych! Związek z określonym HLA haplotypem! Spowodowane różnymi mechanizmami

45 Choroby spowodowane autoagresją (autoimmunizacyjne) Rola antygenu! Ustrój nie rozpoznaje tkanki jako własnej gdy jest modyfikowana infekcją, procesem zapalnym, tworzeniem kompleksów z lekami! Antygen izolowany od układu odpornościowego jest eksponowany wskutek urazu, zapalenia i jest rozpoznawany jako obcy (tyreoglobulina, białko soczewki, spermatozoa)! Antygen pochodzenia zewnętrznego może być o podobnej lub identycznej strukturze jak antygen własny ustroju

46 Choroby spowodowane autoagresją (autoimmunizacyjne) Rola przeciwciał! Wiele chorób autoimmunizacyjnych charakteryzuje się obecnością specyficznych autoprzeciwciał, skierowanych przeciwko tkance gospodarza! Obecność przeciwciał jest charakterystyczna ale niekoniecznie musi wskazywać na toczącą się chorobę autoimmunologiczna (symptomatologia kliniczna)

47 Choroby spowodowane autoagresją (autoimmunizacyjne) Rola zaburzeńa immunoregulacji! Wzrost T (helper) i spadek T (suppressor)! Niespecyficzna aktywacja komórek B przez infekcję EBV może spowodować poliklonalną formację przeciwciał! Uszkodzenie grasicy! Nieprawidłowe komórki B

48 Choroby spowodowane autoagresją (autoimmunizacyjne) Czynniki genetyczne! Predyspozycja genetyczna w stosunku do: choroby Hashimoto, niedokrwistości złosliwej, insulinozależnej cukrzycy, zespół Sjogrena ze statystycznie zależną większą częstością z innymi chorobami autoimmunologicznymi! Niektóre antygeny HLA warunkują zapadalność! HLA-DR5, HLA-B5 choroba Hashimoto! HLA-DR3, HLA-DR4 insulinozależna cukrzyca

49 Choroby spowodowane autoagresją (autoimmunizacyjne) Czynniki środowiskowe! Infekcje szczególnie wirusowe i inne czynniki środowiskowe mogą zainicjować chorobę autoimmunizacyjną u podatnych osobników! Niektóre wirusy pełnią role języczka spustowego wybiórczej reakcji autoimmunologicznej przeciwko komórkom beta wysepek Langerhansa trzustki i rozwoju insulinożaleznej cukrzycy

50 Choroby tkanek miękkich! Zmiany fibryonidne w tkance łącznej! Obecność przeciwciał przeciwjądrowych i różnych innych autoprzeciwciał! Toczeń układowy! Twardzina (sklerodermia)! Zespół Sjogrena! Zapalenie wielomięśniowe! Guzkowe zapalenie tętnic! Mieszany zespół chorób tkanek miękkich