(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2011/39 EP B1 (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 31/4412 ( ) A61P 13/00 ( ) A61P 3/10 ( ) (54) Tytuł wynalazku: Pirydoksamina do zastosowania w leczeniu nefropatii cukrzycowej w cukrzycy typu II (30) Pierwszeństwo: US P US P (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2006/15 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2012/02 (73) Uprawniony z patentu: NephroGenex, Inc., Research Triangle Park, US (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 THORSTEN DEGENHARDT, Raleigh, US ROBERT SCHOTZINGER, Raleigh, US J. WESLEY FOX, Cary, US (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Anna Gdula WTS RZECZNICY PATENTOWI WITEK, ŚNIEŻKO I PARTNERZY ul. R. Weigla Wrocław Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 2 Opis Odsyłacz do pokrewnych zgłoszeń [0001] Niniejsze zgłoszenie zastrzega pierwszeństwo z tymczasowych zgłoszeń patentowych St. Zjedn. Ameryki nr US 60/480,032 - złożonego 20 czerwca 2003 r. oraz US 60/562,062 - złożonego 14 kwietnia 2004 r. Tło wynalazku [0002] Nefropatia rozwija się u 30 do 40 procent pacjentów z cukrzycą typu 1 i szacunkowo u 10 do 15 procent pacjentów z cukrzycą typu 2. Wczesna oznaka choroby obejmuje utratę białek (zwłaszcza albuminy) wraz z moczem ( białkomocz lub albuminuria ). Wraz z postępem uszkodzenia nerek, pacjenci tracą zdolność do skutecznego filtrowania krwi w kłębuszku nerkowym a ich stan chorobowy może skutkować potrzebą dializy lub przeszczepu. Nefropatia cukrzycowa, a zwłaszcza dializa i przeszczep, są kosztowne, zarówno jeśli chodzi o leczenie, jak i o utratę produktywności. Leczenie zapobiegające rozwojowi lub postępowi nefropatii cukrzycowej lub je ograniczające odpowie na istotne zapotrzebowanie w medycynie i zapewni istotne ograniczenie wydatków systemu opieki zdrowotnej. [0003] Podwyższone stężenie końcowych produktów zaawansowanej glikacji (AGE) w błonie podstawnej kłębuszków nerkowych uznawane jest za główny czynnik przyczyniający się do rozwoju nefropatii cukrzycowej. Stężenie AGE w krążeniu u pacjentów z cukrzycą jest podwyższone i zwiększa się gwałtownie wraz ze spadkiem czynności nerek. Istnieje wiele dowodów na to, że pirydoksamina, silny inhibitor AGE, może gwałtownie zahamować postęp choroby nerek u leczonych nią zwierząt w porównaniu z niczym nie traktowanymi zwierzętami kontrolnymi.

3 3 [0004] W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr WO 02/36109 opisano zastosowanie pirydoksaminy do leczenia i hamowania powikłań związanych z otyłością. Międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr WO 00/23063 dotyczy kompozycji i sposobów modelowania powstawania końcowych produktów zaawansowanej glikacji w wyniku reakcji Amadoriego oraz identyfikacji i charakteryzacji skutecznych inhibitorów powstawania końcowych produktów zaawansowanej glikacji w wyniku reakcji Amadoriego. Khalifah R.G. i in. (J. Am. Soc. Nephrol. 13 (2002), 535A) opisują mechanizm działania pirydoksaminy. Alderson N.L. i in. (Diabetes 50 (2001), supl. 2, A172), ujawniają, że pirydoksamina jest bardziej skuteczna niż przeciwutleniacze czy enalapryl w zapobieganiu nefropatii u szczurów STZ z cukrzycą. Istota wynalazku [0005] Przedmiotem niniejszego wynalazku są sposoby leczenia nefropatii cukrzycowej obejmujące podawanie będącemu człowiekiem pacjentowi, cierpiącemu na cukrzycę typu II o podstawowym stężeniu kreatyniny w surowicy przewyższającym lub równym 1,3 mg/dl, pirydoksaminy lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w ilości skutecznej do leczenia nefropatii cukrzycowej u cierpiącego na cukrzycę typu II pacjenta będącego człowiekiem. Krótki opis figur rysunku [0006] Na Fig. 1 przedstawiono tabelę z podsumowaniem danych uzyskanych w badaniu klinicznym (PYR-206). Na Fig. 2(a)-(b) przedstawiono podsumowanie wartości podstawowych dla danych demograficznych pacjentów uczestniczących w badaniu klinicznym (PYR-206). Na Fig. 3 przedstawiono podsumowanie zdarzeń niepożądanych w badaniu klinicznym (PYR-206).

4 4 Na Fig. 4 przedstawiono podsumowanie zdarzeń niepożądanych zależnie od układu (PYR-206). Na Fig. 5 przedstawiono podsumowanie zdarzeń niepożądanych w układzie czuciowym (PYR-206). Na Fig. 6 przedstawiono podsumowanie testów, w których przekroczona została wcześniej ustalona wartość graniczna (PYR-206). Na Fig. 7(a)-(b) przedstawiono podsumowanie danych demograficznych z drugiego badania klinicznego (PYR-205/207) Na Fig. 8 przedstawiono podsumowanie wyników dotyczących skuteczności drugiego badania klinicznego (PYR-205/207) Na Fig. 9 przedstawiono porównanie wyników badania klinicznego dotyczącego pirydoksaminy z wynikami badania klinicznego z użyciem innych środków terapeutycznych do leczenia nefropatii cukrzycowej. Szczegółowy opis wynalazku [0007] Przedmiotem niniejszego wynalazku są sposoby zastosowania kompozycji farmaceutycznych pirydoksaminy do leczenia nefropatii cukrzycowej u cierpiących na cukrzycę typu II pacjentów będących ludźmi. [0008] W sposobach tych zastosować można kompozycje farmaceutyczne zawierające (a) od 25 do 1000 miligramów pirydoksaminy, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli; oraz (b) farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. [0009] Postacie jednostek dawkowania kompozycji farmaceutycznych zawierają od 25 mg do 1000 mg pirydoksaminy, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Takie postacie jednostek dawkowania zawierać mogą, na przykład, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 lub 1000 mg pirydoksaminy, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, lub wszelki zakres takich postaci jednostek dawkowania. W korzystnej realizacji postacie jednostek dawkowania kompozycji farmaceutycznych zawierają od 50 mg do 500 mg

5 5 pirydoksaminy, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Takie postaci jednostek dawkowania zawierać mogą, na przykład, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, 400, 450 lub 500 mg pirydoksaminy, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Postać jednostki dawkowania można dobrać odpowiednio do pożądanej częstości podawania w celu uzyskania konkretnej codziennej dawki pirydoksaminy, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, u wymagającego tego pacjenta. Korzystnie, postać jednostki dawkowania przygotowuje się dla jednej lub dwóch aplikacji na dzień w celu uzyskania dawki dziennej wynoszącej od 50 do 2000 mg, korzystniej od 100 do 1000 miligramów. [0010] W podejściach terapeutycznych do leczenia nefropatii cukrzycowej stosuje się obecnie dwie strategie: wykorzystuje się leki przeciwnadciśnieniowe do modyfikacji czynników hemodynamicznych i stosuje się leki do kontroli poziomu glukozy we krwi i w konsekwencji hiperglikemii (czynniki metaboliczne). Stwierdzono, że środki przeciwnadciśnieniowe mogą opóźnić postęp nefropatii cukrzycowej, obniżając ciśnienie wewnątrz kłębuszków nerkowych. Blokada układu renina-angiotensyna jest obecnie najpowszechniej stosowanym podejściem prowadzącym do tego celu. Inhibitor enzymu przekształcającego angiotensynę (ACE), kaptopryl, został początkowo zatwierdzony do tego wskazania w cukrzycy typu 1, lecz środek ten i inne inhibitory ACE są również przepisywane rutynowo w przypadku nefropatii w cukrzycy typu 2. Niedawno wykazano, że wartościowa jest blokada receptora angiotensyny 2 (ARB) (cukrzyca typu 1), a losartan i irbesartan uzyskały zgodę FDA na zastosowanie w leczeniu nefropatii spowodowanej cukrzycą typu 2. Inne metody obejmują zastosowanie diuretyków (tiazydy), beta-blokerów i blokerów wapnia. Jednakże, zauważono, że oprócz działania przeciwnadciśnieniowego, terapie te ogólnie opóźniają, lecz nie zapobiegają postępowi cukrzycowej choroby nerek. [0011] Drugie podejście do leczenia polega na modyfikacji czynników metabolicznych związanych z podwyższonym poziomem glukozy (hiperglikemii). Ścisłą

6 6 kontrolę poziomu glukozy próbuje się uzyskać, stosując insulinę, leki uwrażliwiające na insulinę, leki pobudzające wydzielanie insuliny, metforminę, inhibitory wchłaniania glukozy z przewodu pokarmowego i podobne leki. Jednakże, nie można uzyskać idealnej kontroli poziomu glukozy, i uznaje się, że nawet diabetycy utrzymujący doskonałą kontrolę poziomu glukozy będą nadal doświadczać zmian poziomu glukozy we krwi. Opracowywane są inne leki mające za zadanie zatrzymanie uszkodzeń w wyniku hiperglikemii, takie jak inhibitory białkowej kinazy C, dysmutaza ponadtlenkowa (SOD) i mimetyki SOD, pirofosforan tiaminy i jego proleki, inhibitory transketolazy, inne inhibitory AGE, które mogą mechanistycznie uzupełnić inhibitory zapobiegające przemianie produktów reakcji Amadoriego, glukozaminoglikany i inhibitory reduktazy aldozy. [0012] Nowsze podejście, które można połączyć ze wszystkimi terapiami metabolicznymi i hemodynamicznymi polega na zastosowaniu środków, które zatrzymują bezpośrednie uszkodzenie białek powodowane przez glukozę. Pirydoksamina reprezentuje najbardziej obiecujący spośród tej klasy związków skonstruowanych jako inhibitory powstawania toksycznych końcowych produktów zaawansowanej glikacji, które przyczyniają się do powikłań cukrzycy. Pirydoksaminę można stosować wraz z tymi innymi lekami do optymalizacji leczenia ogólnych populacji pacjentów lub konkretnych subpopulacji pacjentów, u opornych na leczenie przy użyciu tych innych metod. Na przykład uznaje się, że nie wszyscy pacjenci tolerują inhibitory ACE lub odpowiadają na te inhibitory, lecz możliwe, że ich połączenie z pirydoksaminą okazać się może bardziej skuteczne niż te terapie. Takie jednoczesne podawanie obecnie stosowanych środków terapeutycznych z pirydoksaminą może również umożliwić podawanie niższych dawek tych innych środków terapeutycznych, a przez to zmniejszyć prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych. [0013] Zatem, w sposobach według niniejszego wynalazku zastosować można kompozycje farmaceutyczne zawierające (a) pirydoksaminę, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól; i

7 7 (b) jeden lub więcej związków, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, które mogą umożliwić poprawę parametrów hemodynamicznych i/lub metabolicznych u pacjenta będącego człowiekiem. W korzystnej realizacji, takie związki wybiera się z grupy obejmującej inhibitory enzymu przekształcającego angiotensynę (ACE-I), blokery receptora angiotensyny (ARB), beta-blokery, inhibitory reduktazy aldozy, blokery wapnia, diuretyki, glikozaminoglikany, mimetyki inkretyny, insulinę, leki uwrażliwiające na insulinę, statyny, fibraty, inhibitory wychwytu glukozy, sulfonylomoczniki, dysmutazę ponadtlenkową (SOD) i mimetyki SOD, pirofosforan tiaminy i jego proleki, inhibitory transketolazy, inne AGE inhibitory, które mogą mechanistycznie uzupełnić inhibitory zapobiegające przemianie produktów reakcji Amadoriego oraz inhibitory kinazy białkowej C. Wykazano tu, że połączenie takich związków z pirydoksaminą skutecznie ogranicza postęp choroby nerek i powikłań cukrzycy u diabetyków. [0014] W korzystnej realizacji tego zastosowania, jeden lub więcej związków wybiera się z grupy obejmującej inhibitory enzymu przekształcającego angiotensynę i blokery receptora angiotensyny, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku. Nieograniczające przykłady inhibitorów enzymu przekształcającego angiotensynę do zastosowania w niniejszym wynalazku obejmują benazepryl, benazeprylat, kaptopryl, delapryl, fentiapryl, fozynopryl, libenzapryl, moeksypryl, pentopryl, peryndopryl, piwopryl, chinapryl, chinaprylat, ramipryl, spirapryl, spiraprylat, zofenopryl, ceronapryl, enalapryl, indolapryl, lizynopryl, alacepryl i cilazapryl, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. [0015] Nieograniczające przykłady blokerów receptora angiotensyny do zastosowania w niniejszym wynalazku obejmują losartan, kandesartan, irbesartan, olmesartan, walsartan, telmisartan, eprosartan i tasosartan. [0016] Farmaceutycznie dopuszczalne sole, które można zastosować według niniejszego wynalazku, stanowią sole

8 8 fizjologicznie dopuszczalnych zasad i/lub kwasów dobrze znane specjalistom w dziedzinie techniki farmaceutycznej. Odpowiednie sole z fizjologicznie dopuszczalnymi zasadami obejmują, na przykład, sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, takie jak sole sodu, potasu, wapnia i magnezu oraz sole amonowe i sole odpowiednich zasad organicznych, takich jak metylamina, dimetylamina, trimetylamina, piperydyna, morfolina i trietanolamina. Odpowiednie sole fizjologicznie dopuszczalnych kwasów obejmują, na przykład, sole kwasów nieorganicznych, takie jak halogenowodorki (zwłaszcza chlorowodorki lub bromowodorki), siarczany i fosforany, oraz sole kwasów organicznych. [0017] Kompozycje farmaceutyczne, które można zastosować według tego aspektu wynalazku obejmują domieszki pirydoksaminy, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz jeden lub więcej innych związków, jak również oddzielne dawki jednostkowe, z których każda jest wytwarzana do zastosowania w połączeniu. Takie oddzielne dawki jednostkowe mogą być podawane w tym samym czasie lub kolejno, w sposób wyznaczony przez klinicystę. [0018] We wszystkich aspektach kompozycji farmaceutycznych do zastosowania według niniejszego wynalazku, związki łączy się z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami odpowiednimi do wskazanej drogi podawania. Do związków można domieszać laktozę, sacharozę, sproszkowaną skrobię, estry celulozy z kwasami alkanowymi, kwas stearynowy, talk, stearynian magnezu, tlenek magnezu, sole sodu i wapnia kwasu fosforowego i siarkowego, gumę arabską, żelatynę, alginian sodu, poliwinylopirolidynę i/lub alkohol poliwinylowy i można je tabletkować lub zamkykać w kapsułkach do typowego podawania. Alternatywnie, związki według wynalazku mogą się rozpuszczać w ślinie, wodzie, glikolu polietylenowym, glikolu propylenowym, roztworach koloidalnych karboksymetylocelulozy, etanolu, oleju kukurydzianym, oleju z orzeszków ziemnych, oleju z nasion bawełny, oleju sezamowym, gumie tragakantowej i/lub różnych buforach. W farmacji dobrze znane są inne

9 9 adiuwanty i sposoby podawania. Nośnik lub rozpuszczalnik może zawierać substancję zapewniającą opóźnione uwalnianie, taką jak monostearynian glicerylu lub distearynian glicerylu, samą lub z woskiem, lub inne substancje dobrze znane w dziedzinie. [0019] W korzystnej realizacji powyższego aspektu wynalazku przygotowuje się kompozycje farmaceutyczne do podawania doustnego. Jako taka, kompozycja farmaceutyczna może być w postaci, na przykład, tabletki, twardej lub miękkiej kapsułki, pastylki do ssania, opłatka, proszku do rodzielania, granulek, zawiesiny, eliksiru, płynu, lub każdej innej postaci rozsądnie przystosowanych do podawania doustnego. Kompozycje farmaceutyczne mogą ponadto zawierać, na przykład, środki buforujące. Tabletki, pigułki i tym podobne dodatkowo można przygotować z dodatkiem powłok dojelitowych. Korzystne są tabletki lub kapsułki z dawką jednostkową. [0020] Kompozycje farmaceutyczne odpowiednie do podawania dopoliczkowego obejmują, na przykład, pastylki do ssania zawierające pirydoksaminę, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól i podłoże z dodatkiem środka aromatyzującego, takie jak sacharoza, guma arabska, tragakant, żelatyna i/lub gliceryna. [0021] Płynne postacie dawkowania do podawania doustnego zawierać mogą farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, roztwory, zawiesiny, syropy i eliksiry zawierające chemicznie obojętne rozpuszczalniki stosowane powszechnie w dziedzinie, takie jak woda. Takie kompozycje mogą zawierać również, na przykład, środki zwilżające, emulsyfikujące i zawieszające i słodzące, aromatyzujące i zapachowe. [0022] Te kompozycje farmaceutyczne można przygotować każdym nadającym się do tego sposobem obejmującym etap połączenia pirydoksaminy, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli (i ewentualnie innych związków) i farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika. Ogólnie, kompozycje przygotowuje się łącząc w jednorodny i dokładny sposób pirydoksaminę, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, z

10 10 płynem lub dokładnie podzielonym nośnikiem stałym, lub obydwoma z nich, następnie, w razie potrzeby, kształtując produkt. Na przykład, sposób przygotowania tabletek może obejmować sprasowywanie lub formowanie proszku lub granulki związku. Sprasowane tabletki można przygotować przez sprasowywanie, w odpowiedniej maszynie, związku w swobodnej płynącej postaci, takiej jak proszek lub granulki ewentualnie zmieszane ze środkiem wiążącym, poślizgowym, chemicznie obojętnym rozpuszczalnikiem i/lub środkiem (środkami) powierzchniowo czynnym/rozpraszającym. Formowane tabletki mogą być sporządzone przez formowanie, w odpowiedniej maszynie, sproszkowanego związku zwilżonego chemicznie obojętnym płynnym rozpuszczalnikiem. [0023] Przedmiotem niniejszego wynalazku są sposoby leczenia nefropatii cukrzycowej przez podawanie będącemu człowiekiem pacjentowi cierpiącemu na cukrzycę typu II o podstawowym stężeniu kreatyniny w surowicy wyższym lub równym 1,3 mg/dl, pirydoksaminy, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w ilości skutecznej do leczenia nefropatii cukrzycowej u będącego człowiekiem pacjenta cierpiącego na cukrzycę typu II. W korzystnej realizacji, sposoby obejmują podawanie pacjentowi opisanych powyżej kompozycji farmaceutycznych. Zatem, korzystna realizacja sposobu obejmuje podawanie pacjentowi od 50 do 2000 miligramów pirydoksaminy, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, korzystniej od 100 do 1000 miligramów pirydoksaminy lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli. [0024] Stosowany tu termin pacjent cierpiący na cukrzycę odnosi się do pacjentów cierpiących na cukrzycę typu 2, a termin cukrzyca odnosi się do cukrzycy typu 2. [0025] Stosowany tu termin ograniczanie postępu choroby nerek oznacza zmniejszanie spadku czynności nerek, lub jego zapobieganie, u tych pacjentów, którzy otrzymują leczenie w porównaniu do pacjentów cierpiących na cukrzycę nie otrzymujących leczenia. Takie leczenie ogranicza przez to potrzebę dializy nerek lub przeszczepu u pacjentów cierpiących na cukrzycę.

11 11 [0026] Postęp choroby nerek można zmierzyć w różny sposób, włączając w to pomiar takich parametrów jak: (a) białkomocz (tj. zwiększona utrata białka z moczem; często wyznaczana pomiarem stężenia albuminy (tj. albuminuria )); (b) upośledzona filtracja przez kłębuszki nerkowe (tj. czynność nerek prowadząca do usuwania substancji z krwi; można ją zmierzyć, na przykład, badając klirens kreatyniny (tj. upośledzony klirens kreatyniny ), inuliny lub mocznika); (c) podwyższone stężenie kreatyniny w surowicy; i (d) podwyższone stężenie transformującego czynnika wzrostu beta (TGF-β) w moczu. [0027] Zatem, sposoby według wynalazku zastosować można, na przykład, do ograniczania zwiększenia jednego lub więcej parametrów wybranych spośród takich jak białkomocz, albuminuria, stężenie kreatyniny w surowicy i TGF-β w moczu, i/lub do ograniczania upośledzenia filtracji przez kłębuszki nerkowe i/lub klirensu kreatyniny u pacjenta cierpiącego na cukrzycę leczonego pirydoksaminą, jej farmaceutycznie dopuszczalną solą lub jedną z kompozycji farmaceutycznych według wynalazku w porównaniu z pacjentem cierpiącym na cukrzycę nie otrzymującym takiego leczenia. Jak będzie to rozumiane przez specjalistów w dziedzinie, korzystny efekt sposobów według wynalazku w odniesieniu do jednego lub więcej spośród tych mierników choroby nerek stanowić będzie ograniczenie postępu choroby nerek. [0028] W korzystnej realizacji, pomiar stężenia TGF-β w moczu obejmuje zatężenie próbek moczu zgodnie ze standardowymi procedurami (na przykład, z zastosowaniem zatężacza Ultra-4) i pomiar stężenia substancji w moczu w żądanym punkcie czasowym po rozpoczęciu leczenia. [0029] Stosowany tu termin ograniczanie postępu powikłań cukrzycy oznacza spowolnienie lub zatrzymanie postępu powikłań cukrzycy u tych pacjentów, którzy otrzymują leczenie w porównaniu z pacjentami cierpiącymi na cukrzycę,

12 12 którzy nie otrzymują leczenia. Takie, sposoby według wynalazku można stosować, na przykład, do spowolnienia lub zatrzymania postępu nefropatii, neuropatii, retinopatii i/lub objawów spowodowanych upośledzeniem drobnych naczyń krwionośnych (np. zaburzeń erekcji, dusznicy bolesnej, chromania) lub dużych naczyń krwionośnych (zawału mięśnia sercowego, choroby sercowo-naczyniowej, amputacji itp.) - powikłań cukrzycy, u pacjentów cierpiących na cukrzycę otrzymujących leczenie w porównaniu z pacjentami cierpiącymi na cukrzycę nie otrzymujących takiego leczenia. [0030] Stosowany tu termin nefropatia odnosi się do choroby, zapalenia lub uszkodzenia nerek; neuropatia dotyczy choroby, zapalenia lub uszkodzenia układu nerwowego; objawy obejmują drętwienie, mrowienie, ból lub słabość mięśni, zależnie od dotkniętych schorzeniem nerwów. W dalszej korzystnej realizacji, sposoby służą ograniczeniu jednego lub więcej objawów neuropatii wybranych z grupy obejmującej arefleksję (brak odruchów), hiporefleksję (osłabienie odruchów), parestezję (nieprawidłowe wrażenia czuciowe, takie jak palenie, szczypanie lub drętwienie), neuropatię nerwów obwodowych (choroba, zapalenie lub uszkodzenie obwodowego układu nerwowego), ciężką neuropatię nerwów obwodowych i utratę czucia (częściowa lub całkowita utrata funkcji czuciowej). Stosowany tu termin retinopatia odnosi się do choroby, zapalenia lub uszkodzenia siatkówki. [0031] W kolejnej realizacji sposobów według wynalazku, sposoby obejmują ponadto podawanie pirydoksaminy, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w połączeniu z kolejnym środkiem terapeutycznym do ograniczania postępu choroby nerek u cierpiącego na cukrzycę pacjenta będącego człowiekiem. Takie środki terapeutyczne obejmują, m.in., inhibitory enzymu przekształcającego angiotensynę (ACE-1), blokery receptora angiotensyny (ARB), beta-blokery, inhibitory reduktazy aldozy, blokery wapnia, diuretyki, glikozaminoglikany, mimetyki inkretyny, insulinę, leki uwrażliwiające na insulinę, statyny, fibraty, inhibitory wychwytu glukozy, sulfonylomoczniki, dysmutazę ponadtlenkową (SOD) i mimetyki

13 13 SOD, pirofosforan tiaminy i jego proleki, inhibitory transketolazy, inne inhibitory AGE, mogą mechanistycznie uzupełnić inhibitory zapobiegające przemianie produktów reakcji Amadoriego oraz inhibitory kinazy białkowej C. Kolejny środek terapeutyczny można podawać łącznie w postaci pojedynczego preparatu z pirydoksaminą, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną solą, lub oddzielnie. W korzystnej realizacji, jeden lub więcej kolejnych środków terapeutycznych zawiera ACE-I i/lub ARB. W kolejnej korzystnej realizacji, cierpiący na cukrzycę pacjent będący człowiekiem jest tym, który nie odpowiedział odpowiednio na leczenie z zastosowaniem ACE-I i/lub ARB. Stosowany tu termin nie odpowiedzieć odpowiednio na leczenie oznacza, że co najmniej jeden z mierników postępu choroby nerek (białkomocz, albuminuria, stężenie kreatyniny w surowicy, upośledzona filtracja przez kłębuszki nerkowe, upośledzony klirens kreatyniny) nadal rośnie mimo leczenia z zastosowaniem ACE-I i/lub ARB. [0032] W kolejnej wspominanej realizacji różnych sposobów według wynalazku, cierpiący na cukrzycę typu II pacjent będący człowiekiem ma podwyższony poziom lipidów we krwi, obejmujący hyperlipidemię, hipertriglicerydemię, i/lub hypercholesterolemię. U takich pacjentów występuje tendencja do przyspieszonego postępu choroby nerek w porównaniu z innymi pacjentami cierpiącymi na cukrzycę, a dane tu przedstawione świadczą o tym, że leczenie takich pacjentów z zastosowaniem pirydoksaminy jest skuteczniejsze niż leczenie z zastosowaniem obecnie stosowanych standardowych terapii cukrzycowej choroby nerek. [0033] Przedstawione tu dane świadczą również o tym, że pacjenci ze słabą kontrolą glikemii dodatkowo korzystają ze sposobów według wynalazku. Zatem, w kolejnej realizacji różnych opisanych powyżej sposobów, cierpiący na cukrzycę pacjent będący człowiekiem jest tym o słabej kontroli glikemii. Stosowany tu termin słaba kontrola glikemii oznacza, że pacjent ma nieprawidłowe stężenie glikowanej hemoglobiny. Najpowszechniej akceptowanym miernikiem kontroli

14 14 glikemii jest stężenie hemoglobiny A1C (HbA1C) (glikowana hemoglobina) we krwi pełnej, gdzie za wynik prawidłowy uznaje się 6,5% HbA1C. W korzystnej realizacji, stężenie HbA1C we krwi pełnej pacjenta jest większe niż 6,5%; w kolejnych korzystnych realizacjach, stężenie HbA1C we krwi pełnej u pacjenta jest większe niż 6,75%, 7%, 7,25% lub 7,275%. [0034] Nie wiążąc się z żadnym konkretnym mechanizmem działania, sądzi się, że korzystne efekty sposobów według wynalazku spowodowane mogą być hamującym wpływem pirydoksaminy na powstawanie końcowych produktów zaawansowanej glikacji (AGE). [0035] Przedstawione szczegółowo poniżej doświadczenia stanowią mocny dowód na skuteczność dichlorowodorku pirydoksaminy w ograniczaniu postępu choroby nerek u cierpiących na cukrzycę pacjentów będących ludźmi w porównaniu z pacjentami leczonymi placebo. Należy zauważyć, że placebo obejmowało obecnie stosowane standardowe terapie cierpiących na cukrzycę pacjentów będący ludźmi: terapię przeciwnadciśnieniową obejmującą leczenie z zastosowaniem ACE-I lub ARB oraz leczenie hiperglikemii i hiperlipidemii, natomiast dichlorowodorek pirydoksaminy był podawany razem z ACE-1 i/lub ARB. Z tego też względu korzystny efekt dichlorowodorku pirydoksaminy stanowi dodatek do wszelkiej korzyści jaką pacjent by uzyskał dzięki zastosowaniu obecnie stosowanych standardowych terapii. Przykład: [0036] Przeprowadzono randomizowane, kontrolowane placebo, wieloośrodkowe badanie kliniczne z podwójną ślepą próbą oceniające profil bezpieczeństwa dichlorowodorku pirydoksaminy (PYR) u pacjentów z cukrzycą typu 1 i cukrzycą typu 2 ( DM ) i jawną nefropatią ( badanie 206 ). Zrandomizowano 128 pacjentów (48 pacjentów z cukrzycą typu 1, 80 pacjentów z cukrzycą typu 2) w 32 ośrodkach tak, aby otrzymywali przez sześć miesięcy, dwa razy dziennie (b.i.d)

15 15 50 mg PYR lub placebo. Badanie ukończyło 58 pacjentów w każdej grupie. Grupy dobrze dopasowano pod względem wartości podstawowych takich jak wiek, rasa, płeć, ciśnienie krwi, stężenie hemoglobiny A1C (HbAlC) i stosowanie inhibitora enzymu przekształcającego angiotensynę (ACEI)/blokera receptora angiotensyny (ARB). [0037] Charakterystyka wartości podstawowych pacjentów obejmowała stężenie kreatyniny w surowicy = 1,27 mg/dl i wydalanie albuminy z moczem = 868 mg/12 h w grupie otrzymującej lek w porównaniu z 1,33 mg/dl i 1055 mg/12 h w grupie otrzymującej placebo (różnice nie istotne, NS). [0038] Podczas badania nie wystąpiły żadne istotne różnice statystycznie w zdarzeniach niepożądanych związanych z leczeniem (26% PYR, 33% placebo), przerwaniu udziału w badaniu z uwagi na zdarzenia niepożądane (6% PYR, 10% placebo), poważnych zdarzeniach niepożądanych (11% PYR, 8% placebo) lub teście stopnia neurotoksyczności, który przeprowadzono podczas badania. [0039] Średnia wielkość wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy wynosiła 0,223 mg/dl/rok w grupie otrzymującej placebo i 0,178 mg/dl/rok w grupie otrzymującej lek (p=0,0065, ANOVA). [0040] U pacjentów o wartościach podstawowych stężenia kreatyniny w surowicy 1,3 mg/dl (mediana wartości podstawowych), wielkość ta wynosiła 0,45 mg/dl/rok w grupie otrzymującej placebo i 0,17 mg/dl/rok w grupie otrzymującej PYR (p<0,0001, ANOVA). [0041] Ponadto, u pacjentów cierpiących na cukrzycę typu 2 o wartościach podstawowych stężenia kreatyniny w surowicy wynoszących 1,3 mg/dl, średnia wielkość wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy wynosiła 0,519 i 0,136 (p<0,0001, ANOVA) odpowiednio w grupie otrzymującej placebo i PYR. W trzeciej populacji pacjentów cierpiących na cukrzycę typu 2 przyjmujących ACE-I lub ARB, o wartościach podstawowych stężenia kreatyniny w surowicy wynoszących 1,3 mg/dl, wielkość wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy wynosiła

16 16 0,138 mg/dl/rok w grupie otrzymującej PYR i 0,407 mg/dl/rok w grupie otrzymującej placebo (p<0,0057, ANOVA) (patrz fig. 1). Dichlorowodorek pirydoksaminy zasadniczo zmniejszył wielkość wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy o około 60-70%. Zaobserwowano efekt leczenia z zastosowaniem PYR w postaci zmniejszenia wielkości wydalania albuminy z moczem i był on istotny statystycznie przy użyciu analizy ANOVA. Jednakże, gdy posłużono się inną metodą analizy z zastosowaniem procedur powtarzanego pomiaru, takich jak zastosowano w badaniu PYR-205/207 (patrz poniżej), różnice w wynikach pomiędzy sposobami traktowania nie były już istotne statystycznie. Badania kliniczne z użyciem pimagediny, innego środka hamującego powstawanie AGE, wskazują na to, że wydalanie albuminy z moczem nie spadło znacząco do około roku po rozpoczęciu leczenia tym inhibitorem powstawania AGE. Zatem, występuje oddzielenie czasowe zmian w stężeniu kreatyniny w surowicy i wydalania albuminy z moczem w leczeniu z zastosowaniem inhibitorów AGE. To oddzielenie czasowe wyjaśnia niemożność zaobserwowania istotnego zmniejszenia wydalania albuminy w czasie 6-miesięcznego badania PYR-206. Co najważniejsze, zmiany w stężeniu kreatyniny w surowicy, które uważa się za uznany wyznacznik czynności nerek, mają znaczenie i potwierdzają obserwacje uzyskane w badaniu PYR-205/207 z wyższą dawką leku. [0042] Podsumowanie danych uzyskanych w badaniu 206 przedstawiono na fig. 1. Na fig. 2 przedstawione są wartości podstawowe dla danych demograficznych populacji pacjentów biorących udział w badaniu. Na fig. 3 i 4 przedstawiono podsumowanie danych dotyczących zdarzeń niepożądanych, a dane na fig. 5 świadczą o tym, że leczenie z zastosowaniem PYR również istotnie zmniejszało częstość występowania neurologicznych zdarzeń niepożądanych w układzie czuciowym. [0043] Na Fig. 6 przedstawiono podsumowanie testów, w których przekroczona została uprzednio ustalona wartość graniczna.

17 17 [0044] Na Fig. 7(a) i (b) przedstawiono wartości podstawowe dla danych demograficznych dla badania PYR 205/207. [0045] Ponadto, badano stężenie TGF beta w moczu pacjentów kończących udział w badaniu PYR206 (łącznie dla pacjentów z cukrzycą typu 1 i z cukrzycą typu 2). Ten czynnik wzrostu jest ważnym i uznanym markerem choroby nerek, gdyż zapoczątkowuje on lub kontroluje kaskadę zmian w komórce (spowodowaną cukrzycą i innymi chorobami), prowadzącą do rozrostu tkanki łącznej kłębuszka nerkowego i ewentualnego zwłóknienia nerek. Analiza danych wskazuje, że chociaż stężenie TGF beta (znormalizowane do wartości stężenia kreatyniny w moczu a przez to wyrażone jako stosunek pg TGF/mg kreatyniny) zwiększyło się o 43% u pacjentów otrzymujących placebo w czasie sześciomiesięcznego dania, to odpowiednie wartości obniżyły się o około 24% w grupie otrzymującej PYR (dane nieprzedstawione). Stanowi to silny dowód na obniżające lub zatrzymujące nefropatię spowodowaną cukrzycą działanie PYR. [0046] W oddzielnym badaniu ( badanie 205/207 ), pacjenci z nefropatią cukrzycową otrzymywali przez sześć miesięcy dichlorowodorek pirydoksaminy w rosnących dawkach (50 mg, 100 mg i 250 mg), podawany doustnie w kapsułkach dwa razy dziennie w sposób następujący: 50 mg dwa razy dziennie przez 2 tygodnie, a gdy dawka była tolerowana: 100 mg dwa razy dziennie przez 2 tygodnie, a gdy dawka była tolerowana: 250 mg dwa razy dziennie przez 20 tygodni. [0047] Badany lek podawany był oprócz standardowo przyjmowanych leków. Populacja pacjentów składała się z pacjentów i pacjentek w wieku od 18 i 70 lat cierpiących na nefropatię cukrzycową związaną z cukrzycą typu 1 lub cukrzycą typu 2, o stężeniu kreatyniny w surowicy 3,5 mg/dl i makroalbuminurią potwierdzoną przez wartości podstawowe wydalania albuminy z moczem 300 mg/24 h, 84 pacjentów

18 18 otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku (57 osób - PYR; 27 osób - placebo). [0048] Charakterystyka wartości podstawowych pacjentów obejmuje stężenie kreatyniny w surowicy wynoszące 1,75 mg/dl i wydalanie albuminy z moczem wynoszące 957 mg/12 h w grupie otrzymującej lek w porównaniu z 1,91 mg/dl i 1225 mg/12 h w grupie otrzymującej placebo (fig. 7b). [0049] Podczas badania nie obserwowano żadnych istotnych różnic statystycznych w zdarzeniach niepożądanych związanych z leczeniem (35,1% PYR, 44,4% placebo) ani przerwania udziału w badaniu z uwagi na zdarzenia niepożądane (8,8% PYR, 7,4% placebo). U pacjentów otrzymujących pirydoksaminę częściej występowały poważne zdarzenia niepożądane (21,1% PYR, 3,7% placebo). W oparciu o przegląd podobnych badań sądzi się, że nierównowaga ta spowodowana jest nieoczekiwaną małą częstością występowania poważnych zdarzeń niepożądanych w grupie otrzymującej placebo. Żadne ze związanych z leczeniem poważnych zdarzeń niepożądanych nie zostały uznane przez niezależnych recenzentów medycznych za związane z leczeniem dichlorowodorkiem pirydoksaminy. [0050] W tym badaniu z zastosowaniem wyższej dawki u wcześniej określonych populacji dla celów analiz statystycznych, korzystne działanie badanego leku na różne zastępcze markery cukrzycowej choroby nerek było podobne do tych ujawnionych powyżej dla pierwszego badania (PYR-206). Średnia wielkość wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy wynosiła 0,745 mg/dl/rok w grupie otrzymującej placebo i 0,094 mg/dl/rok w grupie otrzymującej PYR (p=0,0618 wyliczone metodą analizy powtarzanych pomiarów ProcMix). Ponadto, u pacjentów cierpiących na cukrzycę typu 2 o wartościach podstawowych kreatyniny w surowicy wynoszących 1,3 mg/dl, średnia wielkość wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy wynosiła 1,094 i 0,074 (p=0,0481 wyliczone metodą analizy powtarzanych pomiarów ProcMix) odpowiednio w grupie otrzymującej placebo i PYR. W trzeciej populacji pacjentów cierpiących na cukrzycę typu 2 przyjmujących ACE-1 lub ARB o

19 19 wartościach podstawowych kreatyniny w surowicy wynoszących 1,3 mg/dl, wielkość wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy wynosiła 0,035 mg/dl/rok w grupie otrzymującej PYR i 1,414 mg/dl/rok w grupie otrzymującej placebo (p=0,0106, wyliczone metodą analizy powtarzanych pomiarów ProcMix) (patrz fig. 8). Stężenie TGF-β1 w moczu wzrosło o 55,7% w grupie otrzymującej placebo, natomiast średnie stężenie obniżyło się o 13,1% w grupie otrzymującej PYR. Z uwagi na niewielką liczbę zdarzeń niepożądanych w układzie czuciowym, ta sama analiza co podano dla PYR-206 nie dałaby znaczących wyników. [0051] Podsumowanie danych z badania 205/207 przedstawiono na fig. 8. Na fig. 9 przedstawiono porównanie wyników badania klinicznego z zastosowaniem pirydoksaminy z poprzednimi badaniami klinicznymi dotyczącymi ACE-I i ARB.

20 2 Zastrzeżenia patentowe 1. Zastosowanie pirydoksaminy, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia nefropatii cukrzycowej u będącego człowiekiem cierpiącego na cukrzycę typu II pacjenta o wartościach podstawowych stężenia kreatyniny w surowicy większych lub równych 1,3 mg/dl. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym u pacjenta występuje białkomocz. 3. Zastosowanie według zastrz. 2, w którym cierpiący na cukrzycę pacjent będący człowiekiem leczony jest również inhibitorem enzymu przekształcającego angiotensynę. 4. Zastosowanie według zastrz. 3, w którym cierpiący na cukrzycę pacjent będący człowiekiem nie odpowiedział w sposób odpowiedni na leczenie inhibitorem enzymu przekształcającego angiotensynę. 5. Zastosowanie według zastrz. 2, w którym cierpiący na cukrzycę pacjent będący człowiekiem leczony jest również blokerem receptora angiotensyny. 6. Zastosowanie według zastrz. 5, w którym cierpiący na cukrzycę pacjent będący człowiekiem nie odpowiedział odpowiednio na leczenie blokerem receptora angiotensyny.

21 3 7. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. od 1 do 6, znamienne tym, że pirydoksaminę, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, podaje się w dawce od 25 do 1000 miligramów. 8. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. od 1 do 7, znamienne tym, że kompozycja farmaceutyczna ma za zadanie zmniejszyć wzrost stężenia kreatyniny w surowicy w porównaniu z placebo.

22 4 Fig. 1: Podsumowanie parametrów statystycznych dla kreatyniny w surowicy(pyr-206) Podgrupa pacjentów Liczba Nachylenie Zmiana Wartość Wartość pacjentów nachyle p p (Proc- (N) (mg/dl /rok) nia (ANOVA) Mix) Populacja do badania bezpieczeństwa Placebo 63 0,223 Pyridorin 65 0,178-20% 0,0065 NS Wszyscy pacjenci o wartościach podstawowych stężenia kreatyniny w surowicy 1,3 mg/dl (wartość mediany) Placebo 31 0,447 Pyridorin 34 0,165-63% <0,0001 NS Pacjenci z cukrzycą typu 2 i wartościami podstawowymi stężenia kreatyniny w surowicy 1,3 mg/dl Placebo 19 0,519 Pyridorin 22 0,136-74% <0,0001 NS Pacjenci z cukrzycą typu 2 i wartościami podstawowymi stężenia kreatyniny w surowicy 1,3 mg/dl leczeni ACE- I lub ARB Placebo 16 0,407 Pyridorin 20 0,138-66% 0,0057 NS Pacjenci o stężeniu

23 triglicerydów mg/dl (wartość mediany) Placebo 31 0,339 - Pyridorin 33 0,250-26% 0,0877 NS Pacjenci o stężeniu HbA 1c > 7,275% (wartość mediany) Placebo 30 0,332 Pyridorin 34 0,281-15% 0,0025 NS Pacjenci z cukrzycą typu 2 i HbA 1c > 7,275% Placebo 16 0,409 Pyridorin 22 0,158-61% 0,1338 NS NS: Brak istotności

24 6 Fig. 2(a) Pyridorin : PYR-206 WARTOŚCI PODSTAWOWE DLA DANYCH DEMOGRAFICZNYCH Pyridorin Placebo Cukrzyca Cukrzyca typu 2 Łącznie Cukrzyca typu Cukrzyca typu 2 Łącznie typu 1 N=25 N=41 N=66 1 N=25 N=42 N=67 Wiek (lata) Średnia ± SD 39,4 ± 18,7 56,0 ± 8,4 49,7 ± 11,7 41,0 ± 8,9 55,7 ± 7,3 50,2 ± 10,6 Zakres Płeć (n [%]) Męska 14 (21,2) 29 (43,9) 43 (65,2) 18 (26,9) 33 (49,3) 51 (76,1) Żeńska 11 (16,7) 12 (18,2) 23 (34,8) 7 (10,4) 9 (13,4) 16 (23,9) Rasa (n [%]) Kaukaska 21 (31,8) 28 (42,4) 49 (74,2) 21 (31,3) 23 (34,3) 44 (65,7) HbA 1c (%) Średnia ± SD 7,58 ± 1,2 7,76 ± 1,5 7,69 ± 1,4 8,07 ± 1,3 7,51 ± 1,8 7,72 ± 1,6 Zakres 6,0-10,4 4,8-10,2 4,8-10,4 6,1-11,0 5,2-12,7 5,2-12,7 Ciśnienie krwi (mm Hg) Średnia ± SD 127 ± 14/ 76 ± ± 15/ 77 ± ± 15/ 76 ± ± 14/ 79 ± ± 15/ 78 ± ± 15/ 79 ± 7 Zakres 91, 147/ 61, , 167/ 47, 92 91, 167/ 47, , 159/ 69, , 174/ 64, , 174/ 64, 98 1 p<0,05

25 EP B1 Kreatynina (mg/dl) Fig. 2(b) Pyridorin : PYR-206 WARTOŚCI PODSTAWOWE DLA DANYCH DEMOGRAFICZNYCH (ciąg dalszy) Cukrzyca typu 1 N=25 Pyridorin Placebo Cukrzyca typu 2 N=41 Łącznie N=66 Cukrzyca typu 1 N=25 Cukrzyca typu 2 N=42 Łącznie Średnia ± SD 1,26 ± 0,4 1,28 ± 0,3 1,27 ± 0,3 1,38 ± 0,4 1,30 ± 0,4 1,33 ± 0,4 Zakres 0,5-2,0 0,6-2,2 0,5-2,2 0,6-2,1 0,7-2,1 0,6-2,1 Albumina moczu (mg/12 h) w Średnia ± SD 812 ± ± ± ± ± ± 1243 Zakres N=67

26 EP B1 Fig. 3 Pyridorin : PYR-206 PODSUMOWANIE ZDARZEŃ NIEPOŻĄDANYCH Pyridorin Placebo Cukrzyca Cukrzyca Łącznie Cukrzyca Cukrzyca Łącznie typu 1 typu 2 N=65 typu 1 typu 2 N=63 N=25 N=40 N=23 N=40 Liczba (%) pacjentów: U których wystąpiły zdarzenia niepożądane 20 (80%) 39 (98%) 2 59 (91%) 20 (87%) 33 (83%) 53 (84%) U których wystąpiły zdarzenia 6 (24%)* 11 (28%) 17 (26%) 12(52%) 9 (23%) 21 (33%) niepożądane związane z leczeniem 1 Którzy przerwali udział w badaniu w związku ze zdarzeniami niepożądanymi 1 (4%) 3 (8%) 4 (6%) 3 (13%) 3 (8%) 6 (10%) U których wystąpiły poważne zdarzenia niepożądane 1 (4%) 6 (15%) 7 (11%) 1 (4%) 4 (10%) 5 (8%)

27 EP B1 U których wystąpiły poważne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem 1 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (4%) 0 (0%) 1 (2%) Którzy zmarli 0 (0%) 1 (2,5%) 1 (1,5%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 1 Za związane z leczeniem zdefiniowano te, które były zdecydowanie, prawdopodobnie lub przypuszczalnie związane z badanym lekiem, według opinii badacza. Jeśli u pacjenta wystąpiło więcej niż 1 zdarzenie niepożądane, pacjent został zliczony raz dla każdego poziomu dawki, przy którym ono wystąpiło. 2 p< 0,05

28 EP B1 Fig. 3 Pyridorin : PYR-206 PODSUMOWANIE ZDARZEŃ NIEPOŻĄDANYCH Pyridorin Placebo Cukrzyca Cukrzyca Łącznie Cukrzyca Cukrzyca Łącznie typu 1 typu 2 N=65 typu 1 typu 2 N=63 N=25 N=40 N=23 N=40 Liczba (%) pacjentów: U których wystąpiły zdarzenia niepożądane 20 (80%) 39 (98%) 2 59 (91%) 20 (87%) 33 (83%) 53 (84%) U których wystąpiły zdarzenia 6 (24%)* 11 (28%) 17 (26%) 12(52%) 9 (23%) 21 (33%) niepożądane związane z leczeniem 1 Którzy przerwali udział w badaniu w związku ze zdarzeniami niepożądanymi 1 (4%) 3 (8%) 4 (6%) 3 (13%) 3 (8%) 6 (10%) U których wystąpiły poważne zdarzenia niepożądane 1 (4%) 6 (15%) 7 (11%) 1 (4%) 4 (10%) 5 (8%)

29 EP B1 U których wystąpiły poważne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem 1 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (4%) 0 (0%) 1 (2%) Którzy zmarli 0 (0%) 1 (2,5%) 1 (1,5%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 1 Za związane z leczeniem zdefiniowano te, które były zdecydowanie, prawdopodobnie lub przypuszczalnie związane z badanym lekiem, według opinii badacza. Jeśli u pacjenta wystąpiło więcej niż 1 zdarzenie niepożądane, pacjent został zliczony raz dla każdego poziomu dawki, przy którym ono wystąpiło. 2 p< 0,05

30 EP B1 Fig. 4 PyridorinTM: PYR-206 PODSUMOWANIE ZDARZEŃ NIEPOŻĄDANYCH ZALEŻNIE OD UKŁADU Cukrzyca typu 1 Cukrzyca typu 2 Łącznie Pyridorin Placebo Pyridorin Placebo Pyridorin Placebo Liczba (%) pacjentów: N=25 N=23 N=40 N=40 N=65 N=63 Całkowita liczba zdarzeń niepożądanych Układ krwionośny 1 (4%) 0 (0%) 2 (5%) 3 (8%) 3 (5%) 3 (5%) /limfatyczny Serce 1 (4%) 2 (9%) 5 (13%) 2 (5%) 6 (9%) 4 (6%) Ucho/Błędnik (3%) 1 (3%) 1 (2%) 1 (2%) Układ endokrynny 2 (8%) 0 (0%) 1 (3%) 0 (0%) 3 (5%) 0 (0%) Układ pokarmowy 8 (32%) 10 (44%) 19 (48%) 15 (38%) 27 (42%) 25 (40%) Ogólnie/Stan dotyczący 5 (20%) 6 (26%) 10 (25%) 11 (28%) 15 (23%) 17 (27%) miejsca podania Infekcje/Infestacje 12 (48%) 11 (48%) 17 (43%) 19 (48%) 29 (45%) 30 (48%) Uraz/Zatrucie/Powikłania 3 (12%) 2 (9%) 5 (13%) 7 (18%) 8 (12%) 9 (14%) Badania 4 (16%) 6 (26%) 5 (13%) 9 (23%) 9 (14%) 15 (24%) Metabolizm/Odżywienie 5 (20%) 4 (17%) 7 (18%) 4 (10%) 12 (19%) 8 (13%) Tkanka mięśni 8 (32%) 7 (30%) 13 (33%) 14 (35%) 21 (32%) 21 (33%) szkieletowych/łączna

31 EP B1 Układ nerwowy 7 (28%) 9 (39%) 10 (25%) 16 (40%) 17 (26%) 25 (40%) Zaburzenia psychiatryczne 2 (8%) 1 (4%) 0 (0%) 2 (5%) 2 (3%) 3 (5%) Nerki/Układ moczowy 1 (4%) 2 (8%) 2 (5%) 3 (8%) 3 (5%) 5 (8%) Układ rozrodczy/piersi 1 (4%) 3 (13%) 1 (3%) 2 (5%) 2 (3%) 5 (8%) Układ piersiowa oddechowy/klatka 5 (20%) 2 (9%) 5 (13%) 7 (18%) 10 (15%) 9 (14%) Skóra/Tkanka podskórna 2 (8%) 3 (13%) 10 (25%) 6 (15%) 12 (19%) 9 (14%) Układ naczyniowy 2 (8%) 1 (4%) 7 (18%) 6 (15%) 9 (14%) 7 (11%)

32 EP B1 Fig. 5 Pyridorin : PYR-206 NEUROLOGICZNE ZDARZENIA NIEPOŻĄDANE W UKŁADZIE CZUCIOWYM Pyridorin Placebo Liczba (%) pacjentów N=65 N=63 Arefleksja 2 (3,1%) 2 (3,2%) Wrażenie pieczenia, niesklasyfikowane 0 (0%) 2 (3,2%) gdzie indziej Przeczulica dotykowa 1 (1,5%) 0 (0%) Niedoczulica 2 (3,1%) 4 (6,3%) Hyporefleksja 2 (3,1%) 3 (4,8%) Parestezja 1 (1,5%) 4 (6,3%) Neuropatia nerwów obwodowych, 0 (0%) 1 (1,6%) niesklasyfikowana gdzie indziej Ciężka neuropatia nerwów obwodowych 0 (0%) 1 (1,6%) Utrata czucia 1 (1,5%) 8 (12,7%) Łącznie 1 9 (13,8%) 25 (39,7%) 1 Zdarzenia niepożądane występujące u tego samego pacjenta więcej niż raz dla każdej jednej kategorii były liczone tylko jeden raz, P = 0,001

33 15 Fig. 6 Pyridorin : PYR-206 PODSUMOWANIE TESTÓW, W KTÓRYCH PRZEKROCZONA ZOSTAŁA WCZEŚNIEJ USTALONA WARTOŚĆ GRANICZNA Cukrzyca typu 1 Cukrzyca typu 2 Łącznie Liczba (%) pacjentów: Pyridorin Placebo Pyridorin Placebo Pyridorin Placebo N=25 N=23 N=40 N=40 N=65 N=63 ALT > 120 IU/l 1 (4%) 1 (4%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (2%) 1 (2%) AST > 88 IU/l 2 (8%) 2 (9%) 0 (0%) 1 (3%) 2 (3%) 3 (5%) Zwiększenie stężenia 3 (12%) 4 (17%) 5 (13%) 10 (25%) 8 (12%) 14 (22%) kreatyniny > 0,5 mg/dl w stosunku do wartości podstawowych Hematokryt > 5% spadek 3 (12%) 4 (17%) 6 (15%) 10 (25%) 9 (14%) 14 (22%) w stosunku do wartości podstawowych Leukocyty < 3000 komórek/µl 1 (4%) 0 (0%) 2 (5%) 1 (3%) 3 (5%) 1 (2%)

34 16 Fig. 7(a) Wartości podstawowe dla danych demograficznych z badania klinicznego PYR-205/PYR-207 Pyridorin N=57 Placebo N=27 Wiek (lata) Średnia ± SD 55,5 ± 10,3 54,5 ± 8,8 Zakres Płeć (n[%]) Męska 47 (82,5%) 18 (66,7%) Żeńska 10 (17,5%) 9 (33,3%) Rasa (n[%]) Kaukaska 45 (78,9%) 21 (77,8%) Fig. 7(b) Wartości podstawowe dla danych demograficznych z badania klinicznego PYR-205/PYR-207 Pyridorin Placebo N=57 N=27 HbA 1c (%) Średnia ± SD 7,39 ± 1,61 7,50 ± 2,00 Zakres 4,30-11,90 3,60-11,40 Ciśnienie krwi (mmhg) Średnie skurczowe ciśnienie 138,6 ± 14,5 142,3 ± 14,3 krwi ± SD Średnie rozkurczowe 77,0 ± 8,6 78,2 ± 7,5 ciśnienie krwi ± SD Zakres skurczowego ciśnienia krwi 108,7-163,3 110,7-176,7 Zakres rozkurczowego 52,7-96,7 64,0-92,7 ciśnienia krwi Pacjenci otrzymujący ACE- I/ARB

35 17 n (%) 52 (91%) 23 (85%) Kreatynina (mg/dl) Średnia ± SD 1,75 ± 0,64 1,91 ± 0,89 Zakres 0,71-4,23 0,75-4,33 Albumina w moczu (mg/12 h) Średnia ± SD 957,34 ± 1111, ,60 ± 1129,04 Zakres 125, ,05 176, ,10 Fig. 8: Podsumowanie parametrów statystycznych dla kreatyniny w surowicy (PYR-205/207) Podgrupa pacjentów Liczba Nachyle Procen Wartość Wartość p pacjentów nie towa p (ProcMix) 2 (mg/dl/ zmiana (ANOVA) 1 (N) rok) nachylenia Populacja do badania bezpieczeństwa Placebo 27 0,745 Pirydoksyna 57 0, ,0029 0,0618 Pacjenci z cukrzycą typu 2 Placebo 22 0,867 Pyridorin 45 0, ,0029 0,0729 Wszyscy pacjenci o wartościach podstawowych stężenia kreatyniny w surowicy 1,3 mg/dl Placebo 18 0,932 Pyridorin 42 0, ,0016 0,0446

36 18 Pacjenci z cukrzycą typu 2 i wartościami podstawowymi stężenia kreatyniny w surowicy 1,3 mg/dl Placebo 14 1,094 Pyridorin 33 0, ,0012 0,0481 Pacjenci z cukrzycą typu 2 i wartościami podstawowymi stężenia kreatyniny w surowicy 1,3 mg/dl leczeni ACE-I lub ARB Placebo 10 1,414 Pyridorin 25 0, ,0002 0, Wartość p została uzyskana dla członu interakcyjnego będącego iloczynem zmiennych leczenia i czasu z analiz ANOVA i modeli mieszanych. 2W przypadku analizy ProcMix wymagany był co najmniej jeden dla wartości późniejszych niż podstawowe.

37 19 FIG. 9 PORÓWNANIE BADAŃ KLINICZNYCH DOTYCZĄCYCH LEKU PYRIDORIN Z INNYMI BADANIAMI DOTYCZĄCYMI NEFROPATII CUKRZYCOWEJ Badanie Grupa aktywna Grupa Średni okres Procentowy spadek Wartość p kontrolna kontrolny nachylenia krzywej kreatyniny RENAAL Losartan Placebo ~ 3,4 roku 13% 0,0091 (Merck) (ARB) IDNT Irbesartan Placebo ~ 2,6 roku 24% 0,004 (BMS) (ARB) PYR-206 Pyridorin ACE-I/ARB 6 miesięcy 20% 0,0065 (+ACE-I/ARB) PYR Pyridorin ACE-I/ARB 6 miesięcy 66% <0,0001 (+ACE-I/ARB) PYR-205/207 Pyridorin ACE-I/ARB 6 miesięcy 87% 0, (+ACE-I/ARB) PYR-205/207 1 Pyridorin (+ACE-I/ARB) ACE-I/ARB 6 miesięcy 98% 0, Podgrupa: pacjenci z cukrzycą typu 2 otrzymujący ACE-I lub ARB, o wartościach podstawowych stężenia kreatyniny w surowicy 1,3 mg/dl 2 Wartość uzyskana z analiz powtarzanych pomiarów ProcMix

38 20 ODNIESIENIA LITERATUROWE CYTOWANE W OPISIE Niniejsza lista odniesień literaturowych cytowanych przez zgłaszającego podana jest wyłącznie dla wygody czytającego. Nie stanowi ona części europejskiego dokumentu patentowego. Chociaż dokonano wszelkich starań w celu zebrania tych odniesień, to nie można wykluczyć błędów lub pominięć a Europejski Urząd Patentowy zrzeka się wszelkiej odpowiedzialności w tym zakresie. Dokumenty patentowe cytowane w opisie US P [0001] WO A [0004] US P [0001] WO A [0004] Dokumenty niepatentowe cytowane w opisie KHALIFAH R.G. i in. J. Am. Soc. Nephrol 2002 tom 13, 535A [0004] ALDERSON N.L. i in. Diabetes, 2001, tom 50 (2), A172 [0004]