Ostra i przewlekła białaczka szpikowa Meir Wetzler, John C. Byrd, Clara D. Bloomfield

Transkrypt

1 Ostra i przewlekła białaczka szpikowa Meir Wetzler, John C. Byrd, Clara D. Bloomfield Białaczki szpikowe stanowią heterogenną grupę chorób charakteryzujących się zajęciem krwi, szpiku i innych tkanek przez nowotworowe komórki wywodzące się z układu krwiotwórczego. W roku 2006 liczba nowych przypadków białaczek szpikowych w Stanach Zjednoczonych wyniosła Białaczki szpikowe obejmują szerokie spektrum nowotworów, od tych, które nieleczone postępują wolno, do tych o przebiegu szybkim i prowadzących do śmierci. W oparciu o przebieg kliniczny przypadków nieleczonych opracowano tradycyjny podział na białaczki ostre i przewlekłe. OSTRA BIAŁACZKA SZPIKOWA WYSTĘPOWANIE Częstość występowania ostrej białaczki szpikowej (acute myeloid leukemia AML) wynosi około 3,7 na osób w ciągu roku i jest większa u mężczyzn niż u kobiet (4,6 versus 3,0). Zwiększa się ona z wiekiem; przed 65. rokiem życia wynosi 1,9, a po ukończeniu 65 lat rośnie do 18,6. W ciągu ostatnich 10 lat odnotowano znaczący wzrost zachorowalności na AML. ETIOLOGIA W rozwoju AML dużą rolę odgrywają czynniki dziedziczne, promieniowanie jonizujące, narażenie zawodowe, głównie na środki chemiczne, oraz leki. Nie ma bezpośrednich dowodów na etiologię wirusową. Czynniki dziedziczne. Częstsze występowanie AML wykazano w pewnych zespołach chorobowych z aneuploidią chromosomów somatycznych, np. w zespole Downa (trisomia 21). Dziedziczne choroby, związane z defektem naprawy DNA, takie jak niedokrwistość Fanconiego, zespół Blooma, zespół ataksja-teleangiektazja, także wiążą się z częstym rozwojem AML. W ostrą białaczkę szpikową może ewoluować zespół Kostmanna, u podłoża którego występuje mutacja genu receptora dla granulocytarnego czynnika wzrostu (G-CSF) oraz elastazy neutrofilowej. Zespoły mieloproliferacyjne mogą także transformować w AML (rozdz. 103). Zwiększoną predyspozycją do rozwoju AML skutkują także mutacje genów C/EBP α (CCAAT/ enhancer-binding protein α), RUNX1 (runt-related transcription factor 1) i TP53 (tumor protein p53) w obrębie niektórych linii zarodkowych. KLASYFIKACJA Klasyfikacja WHO (World Health Organization) (tab ) wyodrębnia różne pod względem biologicznym jednostki w oparciu o cechy kliniczne, morfologiczne, immunofenotypowe, a także obecność nieprawidłowości cytogenetycznych i molekularnych. W przeciwieństwie do poprzednio stosowanej klasyfikacji FAB (French-American-British), podział WHO w ograniczonym stopniu opiera się na wynikach badań cytochemicznych. Ponieważ w najnowszej literaturze, a także w aktualnie prowadzonych badaniach klinicznych używa się klasyfikacji FAB, została ona również przytoczona w tabeli Główną różnicą pomiędzy podziałami FAB i WHO jest graniczna wartość blastów odróżniająca AML i zespoły mielodysplastyczne (MDS); jest to 20% w klasyfikacji WHO i 30% w klasyfikacji FAB. AML, rozpoznana zgodnie z kryteriami WHO i z odsetkiem blastów 20-30%, może pozytywnie zareagować na leczenie zalecane głównie dla MDS (decytabina lub 5-azacytydyna) i w przeszłości zaakceptowane przez FDA (Food and Drug Administration) w oparciu o badania posługujące się klasyfikacją FAB. Szczególnie istotne jest to, że po raz pierwszy w klasyfikacji WHO uwzględniono nieprawidłowości genetyczne oraz cechy morfologiczne w celu wyodrębnienia różnych podtypów AML. Immunofenotyp a klasyfikacja WHO. Immunofenotyp komórek ludzkich białaczek szpikowych może być zbadany techniką cytometrii przepływowej, z użyciem przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko antygenom powierzchniowym. Wyniki badań są użyteczne w odróżnieniu AML od ostrej białaczki limfoblastycznej (acute lymphoblastic leukemia ALL) i identyfikacji niektórych typów AML. Na przykład AML minimalnie zróżnicowana (komórki z cechami niedojrzałości i niespecyficznymi liniowo wynikami reakcji cytochemicznych) jest rozpoznawana dzięki wykryciu w cytometrze przepływowym ekspresji antygenów mieloidalnych CD13 lub CD33. Podobnie ostrą białaczkę megakarioblastyczną często można rozpoznać tylko dzięki ekspresji antygenu specyficznego dla linii megakariocytowej CD41 i/lub CD61. Mimo że cytometria przepływowa jest użyteczna i szeroko stosowana oraz że w niektórych przypadkach ma kluczowe znaczenie dla rozpoznania AML, ma ona jedynie dodatkową wartość w ustaleniu różnych podtypów AML według klasyfikacji WHO. Cechy kliniczne w odniesieniu do klasyfikacji WHO. Klasyfikacja WHO uwzględnia cechy kliniczne w wyodrębnianiu szczególnych typów AML. Na przykład identyfikuje AML zależną od terapii jako odrębną jednostkę i wyróżnia w jej obrębie specyficzne typy w oparciu o rodzaj uprzednio zastosowanej chemioterapii. Wyróżnia także AML z wieloliniową dysplazją, biorąc pod uwagę wcześniejsze występowanie bądź nie zespołu mielodysplastycznego. Uwzględnione w klasyfikacji WHO cechy kliniczne mają istotne znaczenie dla ustalenia rokowania w specyficznych typach AML. Promieniowanie jonizujące. Zwiększone występowanie białaczek szpikowych stwierdzono w grupie osób, które przeżyły wybuch bomby atomowej w Japonii podczas II wojny światowej, ze szczytem w okresie 5-7 lat po ekspozycji. Wydaje się, że sama radioterapia związana jest z niewielkim ryzykiem rozwoju AML, ale w połączeniu z przyjmowaniem leków alkilujących znacznie to ryzyko zwiększa. Ekspozycja na środki chemiczne i inne. Ryzyko zachorowania na AML zwiększa ekspozycja na benzen, używany jako rozpuszczalnik w zakładach chemicznych, wytwarzających materiały plastikowe, gumowe oraz leki. Częstsze występowanie AML stwierdzono także u palaczy oraz ludzi narażonych na kontakt z produktami przemiany ropy naftowej, farbami, płynami balsamującymi, tlenkiem etylenu, herbicydami i pestycydami. Leki. Główną przyczyną rozwoju związanej z leczeniem AML jest przyjmowanie leków przeciwnowotworowych. Białaczka zależna od leków alkilujących występuje w okresie 4-6 lat od ekspozycji i charakteryzuje się aberracjami chromosomu 5 i 7. Białaczki będące następstwem przyjmowania inhibitorów topoizomerazy II rozwijają się w okresie 1-3 lat po leczeniu i cechują się aberracjami 11q23. Opisano także uszkodzenie szpiku z następowym rozwojem AML po chloramfenikolu, fenylbutazonie i (rzadziej) po chlorochinie oraz metoksypsoralenie. Zmiany genetyczne w odniesieniu do klasyfikacji WHO. Klasyfikacja WHO jest pierwszym podziałem AML uwzględniającym zmiany genetyczne, zarówno chromosomowe, jak i molekularne. W ten sposób AML jest pierwszą jednostką sklasyfikowaną w oparciu o obecność bądź nie powtarzających się nieprawidłowości genetycznych. Na przykład typ M3 AML według FAB jest teraz określany jako ostra białaczka promielocytowa (acute promyelocytic leukemia APL) w oparciu o obecność albo cytogenetycznej rearanżacji t(15;17)(q22;q12), albo produktu translokacji PML/RAR α. W ten sposób klasyfikacja WHO odróżnia APL od innych typów AML jako pierwszy etap działań diagnostycznych i daje istotną informację lekarzowi o możliwości adekwatnego leczenia. ANALIZA CHROMOSOMOWA. Analiza chromosomowa komórek białaczkowych dostarcza najważniejszych prognostycznych informacji u chorych na AML. Dwa typy cytogenetycznych nieprawidłowości są jednoznacznie związane ze specyficznymi cechami morfologicznymi: t(15;17)(q22;q12) z APL a inv(16)(p13q22) z AML z nieprawidłową eozynofilią w szpiku. Wiele innych zmian chromosomowych wiąże się z określoną grupą cech morfologiczno-immunofenotypowych, np. białaczka z t(8;21)(q22;q22) charakteryzuje się występowaniem pałek Auera, ekspresją CD19 i licznymi prawidłowymi eozynofilami, natomiast białaczka z t(9;11)(p22;q23) oraz z innymi nieprawidłowościami 11q23 wiąże się z morfologią monocytoidalną. Różne typy powtarzających się nieprawidłowości chromosomowych kojarzą się też ze specyficznymi cechami klinicznymi. Z młodym wiekiem wiąże się często t(8;21) i t(15;17), natomiast ze starszym wiekiem del(5q)

2 TABELA Klasyfikacje ostrych białaczek szpikowych Klasyfikacja WHO (World Health Organization) a I. Ostre białaczki szpikowe z powtarzającymi się zmianami genetycznymi Ostra białaczka szpikowa z t(8;21)(q22;q22);runx1/runx1t1 b Ostra białaczka szpikowa z nieprawidłową eozynofilią w szpiku [inv(16)(p13;q22) lub t(16;16)(p13;q22);(cbfb/myh11)] b Ostra białaczka promielocytowa [t(15;17)(q22;q21)(pml/rara) i warianty] b Ostra białaczka szpikowa z nieprawidłowościami 11q23 (MLL) II. Ostre białaczki szpikowe z wieloliniową dysplazją Ostra białaczka szpikowa z poprzedzającym zespołem mielodysplastycznym lub mielodysplastyczno-mieloproliferacyjnym Ostra białaczka szpikowa bez poprzedzającego zespołu mielodysplastycznego III. Ostre białaczki szpikowe i zespoły mielodysplastyczne spowodowane uprzednim leczeniem Ostra białaczka szpikowa po leczeniu związkami alkilującymi Ostra białaczka szpikowa po leczeniu inhibitorami topoizomerazy II Inne typy IV. Ostre białaczki szpikowe, gdzie indziej niesklasyfikowane Ostra białaczka szpikowa minimalnie zróżnicowana Ostra białaczka szpikowa bez dojrzewania Ostra białaczka szpikowa z dojrzewaniem Ostra białaczka szpikowa mielomonocytowa Ostra białaczka monoblastyczna i monocytowa Ostra białaczka erytroblastyczna Ostra białaczka megakarioblastyczna Ostra białaczka bazofilowa Ostra panmieloza ze zwłóknieniem Mięsak szpikowy Klasyfikacja francusko-amerykańsko-brytyjska (FAB) c Występowanie M0: Ostra białaczka szpikowa minimalnie zróżnicowana 5% M1: Ostra białaczka szpikowa bez dojrzewania 20% M2: Ostra białaczka szpikowa z dojrzewaniem 30% M3: Hipergranularna ostra białaczka promielocytowa 10% M4: Ostra białaczka szpikowa mielomonocytowa 20% M4Eo Wariant: Ze zwiększonym odsetkiem nieprawidłowych eozynofili w szpiku M5: Ostra białaczka monocytowa 10% M6: Erytroleukemia (choroba DiGuglielmo) 4% M7: Ostra białaczka megakarioblastyczna 1% a Jaffe E.S. i wsp.: World Health Organization Classification of Tumours, Lyon, IARC Press, b Rozpoznanie AML uzależnione od liczby blastów. c Bennett J.M. i wsp. Ann Intern Med 103: 620, i del(7q). Mięsak szpikowy (patrz poniżej) związany jest z t(8;21), natomiast zespół rozsianego wewnątrznaczyniowego wykrzepiania (disseminated intravascular coagulation DIC) z t(15;17). Klasyfikacja molekularna. Badanie molekularne komórek białaczkowych z powtarzającymi się nieprawidłowościami cytogenetycznymi pozwala na wykrycie zmian w ekspresji genów, które mogą uczestniczyć w leukemogenezie. Informacje te również znalazły miejsce w klasyfikacji WHO. Na przykład t(15;17) koduje chimeryczne białko białaczki promielocytowej (Pml)/receptora α kwasu retynoinowego (Rarα), które jest produkowane w wyniku fuzji genu dla receptora dla kwasu retynoinowego α (RARα) znajdującego się na chromosomie 17 i genu białaczki promielocytowej (PML) na choromosomie 15. Gen RARα koduje receptor dla hormonu jądrowego należącego do rodziny czynników transkrypcyjnych. Po związaniu kwasu retynoinowego, RARα pobudza ekspresję wielu genów. Translokacja 15;17 zestawia geny PML i RARα w konfiguracji głowa do ogona, która podlega transkrypcyjnej kontroli PML. Trzy różne punkty złamań w genie PML dają w efekcie różne białka fuzyjne. Białko Pml-Rarα hamuje transkrypcję i blokuje różnicowanie komórkowe. Farmakologiczne dawki liganda Rarα, kwasu all-trans-retynoinowego (tretynoiny) przełamują blok i pobudzają różnicowanie (patrz poniżej). Podobne przykłady dotyczą wielu innych zbalansowanych translokacji i inwersji, w tym t(8;21), t(9;11), t(6;9) i inv(16). Aberracje molekularne dostarczają również użytecznych informacji dla ustalenia ryzyka nawrotu u chorych bez zmian chromosomowych. Częściowa duplikacja tandemowa (partial tandem duplication PTD) genu MLL wykrywana jest u 5-10% chorych z prawidłowym kariotypem i związana jest z krótszym okresem remisji. Kinaza tyrozynowa 3 FMS-like (Flt3) jest kinazą tyrozynową receptora ważnego dla rozwoju linii mieloidalnej i limfoidalnej. Aktywne mutacje genu FLT3 występujące u około 30% dorosłych chorych na AML to wewnątrztandemowe duplikacje (internal tandem duplications ITD) w domenie okołobłonowej lub mutacje w pętli aktywującej kinazy. Zdarza się to znacznie częściej u chorych z prawidłowym kariotypem. Ciągła aktywacja Flt3 i kaskady docelowych kinaz, włączając w to transduktora sygnałów, aktywatora białka transkrypcyjnego 5, kinazę białkową aktywowaną przez Ras/mitogen i Akt/3 kinazę fosfatydyloinozytolową prowadzi do zwiększenia siły sygnałów antyapoptycznych i nasilenia proliferacji mieloidalnych komórek progenitorowych. Obecność FLT3 ITD u chorych z prawidłowym kariotypem związana jest z krótszym czasem remisji i krótszym przeżyciem. Inne molekularne czynniki prognostyczne u chorych na AML z prawidłowym kariotypem to mutacje genu dla nukleofozminy (NPM1) i C/EBPα, które związane są z dobrą wrażliwością na leczenie. W przeciwieństwie do tego, hiperekspresja genu BAALC (brain and acute leukemia cytoplasmic) kojarzy się ze złym przebiegiem. Profil ekspresji genów pomagający w ustaleniu rokowania u chorych z prawidłowym kariotypem podlega obecnie wielu badaniom klinicznym. OBRAZ KLINICZNY Objawy. Chorzy na AML najczęściej zgłaszają niespecyficzne objawy, które pojawiają się stopniowo lub nagle, i są konsekwencją niedokrwistości, podwyższonej leukocytozy, leukopenii lub dysfunkcji leukocytów oraz małopłytkowości. U prawie połowy pacjentów objawy chorobowe występują na mniej niż 3 miesiące przed rozpoznaniem białaczki. Połowa chorych jako pierwszy objaw zgłasza zmęczenie, ale większość narzeka na zmęczenie lub osłabienie w momencie ustalania rozpoznania. Częste są brak apetytu i ubytek wagi. Gorączka towarzysząca infekcji lub bez niej jest wstępnym objawem u około 10% chorych. Podobnie cechy nieprawidłowej hemostazy (krwawienie, łatwe siniaczenie) notowane są wstępnie w 5% wszystkich przypadków. Czasami stwierdza się ból kości, limfadenopatię, niespecyficzny kaszel, ból głowy i nadmierne pocenie się. Rzadko pacjenci zgłaszają objawy związane z obecnością nacieków, zlokalizowanych w tkankach miękkich, gruczołach sutkowych, macicy, jajnikach, oponach czaszki lub kręgosłupa, przewodzie pokarmowym, płucach, śródpiersiu, gruczole krokowym, kościach lub innych narządach. Zmiany naciekowe mogą mieć postać guza złożonego z komórek białaczkowych i nazywanego mięsakiem granulocytowym (granulocytic sarcoma) lub zieleniakiem (chloroma). Typowa AML może pojawić się u tych pacjentów równocześnie, później lub w ogóle nie wystąpić. Ten rzadki obraz kliniczny jest częstszy u chorych z translokacją t(8;21). Badanie przedmiotowe. Gorączka, splenomegalia, hepatomegalia, limfadenopatia, tkliwość uciskowa w okolicy mostka oraz cechy infekcji i tendencja do krwawień są często obecne w momencie ustalania diagnozy. Znaczne krwawienie z przewodu pokarmowego, krwotok wewnątrz płuc ny lub wewnątrzczaszkowy najczęściej występują w APL. Krwawienie związane z koagulopatią może mieć także miejsce w ostrej białaczce monocytowej oraz w innych morfologicznych typach ze skrajnymi wartościami leukocytozy lub małopłytkowością. Wylewy krwotoczne do siatkówki wykrywane są u 15% chorych. Nacieki z komórek białaczkowych w dziąsłach, skórze, tkankach miękkich albo oponach są charakterystyczne dla podtypów monocytoidalnych oraz tych, w których występują nieprawidłowości 11q23. Badanie hematologiczne. Niedokrwistość zazwyczaj występuje w momencie rozpoznania i może być znacznie wyrażona. Jej nasilenie może różnić się znacznie, niezależnie od innych hematologicznych objawów, splenomegalii i czasu trwania choroby. Niedokrwistość jest zwykle normochromiczna i normocytowa. Rezultatem osłabionej erytropoezy jest często spadek liczby retykulocytów, czasu przeżycia erytrocytów, wskutek przyspieszenia ich rozpadu. Czynne krwawienie również przyczynia się do rozwoju niedokrwistości. Średnia leukocytoza wynosi około /μl % chorych ma leukocytozę mniejszą niż 5000/μl i 20% większą niż /μl. U mniej niż 5% chorych nie wykrywa się komórek białaczkowych we krwi. Morfologia komórek białaczkowych jest inna w różnych podtypach. W AML cytoplazma zawiera często pierwotne (niespecyficzne) ziarnistości, jądro ma delikatną, rozproszoną chromatynę z jednym lub większą liczbą jąderek, co jest charakterystyczne dla 739 ROZDZIAŁ 104 Ostra i przewlekła białaczka szpikowa

3 740 RYCINA * Morfologia komórek ostrej białaczki szpikowej. A. Jednorodna populacja prymitywnych mieloblastów z niedojrzałą chromatyną, jąderkami w niektórych komórkach i pierwotnymi ziarnistościami w cytoplazmie. B. Mieloblast białaczkowy zawierający pałkę Auera. C. Komórki białaczki promielocytowej z wyraźnymi pierwotnymi ziarnistościami cytoplazmatycznymi. D. Barwienie na peroksydazę wykazuje ciemnoniebieski kolor charakterystyczny dla peroksydazy w ziarnistościach w AML. niedojrzałych komórek. Nieprawidłowe ziarnistości, ukształtowane w postaci pałek, zwanych pałkami Auera, nie zawsze są wykrywane, ale ich obecność jednoznacznie wskazuje na linię mieloidalną (ryc ). Można także stwierdzić nieprawidłową funkcję neutrofili, manifestującą się osłabieniem fagocytozy i migracji oraz zmiany ich morfologii w postaci zaburzenia lobulacji i zmniejszenia granulacji. Liczba płytek w momencie rozpoznania wynosi poniżej /μl u około 75% chorych i mniej niż /μl u około 25% pacjentów. Obserwuje się zarówno nieprawidłowości dotyczące morfologii, jak i funkcji płytek. Najczęściej są to duże rozmiary i dziwaczne kształty płytek z nieprawidłową granulacją oraz zaburzeniem zdolności do agregacji i adhezji. Ocena kliniczna chorych przed leczeniem. W momencie podejrzenia AML powinna nastąpić szybka ocena kliniczna, a następnie wdrożenie odpowiedniego leczenia (tab ). Poza określeniem podtypu białaczki konieczne jest przeprowadzenie wstępnych badań w celu ustalenia funkcjonalnej integralności głównych układów: sercowo-naczyniowego, oddechowego, wątroby i nerek. Czynniki, które mają znaczenie prognostyczne, albo przez wpływ na uzyskanie całkowitej remisji (CR), albo dla przewidywania czasu jej trwania, powinny być także określone przed rozpoczęciem leczenia. Wskazane byłoby uzyskanie od chorych komórek białaczkowych i zamrożenie ich w celu zbadania w przyszłości, kiedy będą dostępne nowe testy diagnostyczne i możliwości terapeutyczne. Wszyscy pacjenci powinni być zbadani pod kątem jawnej lub ukrytej infekcji. Większość chorych ma w momencie rozpoznania niedokrwistość i małopłytkowość. Natychmiast po uzyskaniu wstępnych wyników badań powinna mieć miejsce, jeśli jest to konieczne, substytucja odpowiednich komponentów krwi. Ponieważ jakościowa dysfunkcja płytek lub obecność infekcji mogą zwiększyć prawdopodobieństwo krwawienia, istnieje uzasadnienie dla jak najszybszego przetoczenia masy płytkowej, nawet jeśli liczba płytek jest umiarkowanie obniżona. Około 50% pacjentów w momencie rozpoznania wykazuje łagodne lub umiarkowane podwyższenie poziomu kwasu moczowego. Jedynie 10% chorych ma znaczący wzrost stężenia i poważna komplikacja w postaci wytrącania kwasu moczowego w nerkach i nefropatii nie jest częsta. Rozpoczęcie leczenia może nasilać hiperurikemię, dlatego pacjenci powinni jak najszybciej być nawadniani i rozpoczynać przyjmowanie allopurynolu. W leczeniu nefropatii związanej z nadmiarem kwasu moczowego może być użyteczna rasburykaza (rekombinowana oksydaza moczowa), która jedną dawką normalizuje poziom kwasu moczowego w surowicy krwi w ciągu kilku godzin. Ponadto duże stężenie lizozymu, markera różnicowania monocytoidalnego, może być przyczyną dysfunkcji kanalików nerkowych, co nasila inne problemy nerkowe, które zwykle pojawiają się we wstępnej fazie leczenia. CZYNNIKI PROGNOSTYCZNE Wiele czynników wpływa na prawdopodobieństwo uzyskania CR oraz czas jej trwania, jak również wyleczalność z AML. W celu rozpoznania CR konieczne jest zbadanie zarówno krwi, jak i szpiku. Liczba neutrofili we krwi powinna wynosić co najmniej 1000/μl, a liczba płytek co najmniej /μl. Stężenie hemoglobiny nie jest brane pod uwagę przy ustalaniu CR. Krążące komórki blastyczne nie powinny być wykrywane. Dopuszcza się obecność pojedynczych blastów we krwi podczas regeneracji szpiku, nie powinny one się pojawiać w dalszych badaniach. Komórkowość szpiku powinna wynosić ponad 20% i charakteryzować się trójliniowym dojrzewaniem. Szpik powinien zawierać mniej niż 5% blastów, nie powinny być wykrywane pałki Auera. Nie stwierdza się oznak białaczki pozaszpikowej. Do oceny choroby resztkowej u pacjentów z CR znalazły ostatnio zastosowanie: reakcja łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkryptazą (reverse transcriptase polymerase chain reaction RT-PCR), która wykrywa zmiany molekularne, oraz fluorescencyjna hybrydyzacja in situ (fluorescence in situ hybridization FISH) w wersji metafazalnej lub interfazalnej, dzięki której można wykryć aberracje chromosomowe. Tego typu ocena choroby resztkowej może stać się wiarygodną podstawą różnicowania między pacjentami z CR, którzy wymagają bądź też nie dodatkowej i/lub alternatywnej terapii. Wiek w momencie rozpoznania należy do najważniejszych czynników prognostycznych. Zaawansowany wiek związany jest z gorszą prognozą, głównie ze względu na wpływ na przeżycie przez chorych terapii indukcyjnej. Wiek może także wpływać na wynik leczenia z tego powodu, że AML u ludzi starszych charakteryzuje się odmienną biologią. Komórki białaczkowe u ludzi starszych częściej wykazują ekspresję CD34 i zależnej od MDR1 (multidrug resistance 1) pompy powodującej wypływ cytostatyków oraz oporność na leki pochodzenia naturalnego, takie jak antracykliny (patrz poniżej). Z każdą kolejną dekadą życia wzrasta odsetek chorych wykazu-

4 TABELA Wstępna diagnostyka i działania medyczne u dorosłych chorych na ostrą białaczkę szpikową Wywiad Narastające uczucie zmęczenia i zmniejszona tolerancja wysiłku Wydłużone krwawienie lub krwawienie z nietypowych miejsc (DIC, małopłytkowość) Gorączka lub nawracające infekcje (granulocytopenia) Ból głowy, zaburzenia widzenia, nieogniskowe zmiany neurologiczne (białaczka OUN lub krwawienie) Brak apetytu (splenomegalia) AML w wywiadzie rodzinnym (zespoły: Fanconiego, Blooma, Kostmanna, ataksja-teleangiektazja) Choroba nowotworowa w wywiadzie (ekspozycja na leki alkilujące, promieniowanie jonizujące, inhibitory topoizomerazy II) Narażenie zawodowe (promieniowanie jonizujące, benzen, produkty ropy naftowej, farby, nikotyna, pestycydy) Badanie przedmiotowe Stan ogólny (czynnik prognostyczny) Wybroczyny i sączenie krwi z cewników naczyniowych (DIC, prawdopodobieństwo ostrej białaczki promielocytowej) Gorączka i tachykardia (cechy infekcji) Obrzęk brodawki, nacieki siatkówki, uszkodzenie nerwów czaszkowych (białaczka OUN) Słabe uzębienie, ropnie okołozębowe Przerost dziąseł (nacieki białaczkowe, najczęściej w białaczce monocytowej) Nacieki skórne lub guzki (nacieki białaczkowe, najczęściej w białaczce monocytowej) Limfadenopatia, splenomegalia, hepatomegalia Ból pleców, osłabienie kończyn dolnych [mięsak granulocytowy kręgosłupa, najbardziej prawdopodobna t(8;21)] Badania laboratoryjne i radiologiczne Morfologia krwi z rozmazem ręcznym Badania chemiczne krwi (elektrolity, kreatynina, BUN, wapń, fosfor, kwas moczowy, enzymy wątrobowe, bilirubina, LDH, amylaza, lipaza) Badanie układu krzepnięcia (czas protrombinowy, czas częściowej tromboplastyny, fibrynogen, D-dimery) Badania serologiczne wirusologiczne (CMV, HSV-1, varicella zoster) Antygeny krwinek czerwonych Antygeny HLA chorego, rodzeństwa i rodziców dla wytypowania dawcy do ewentualnego alogenicznego SCT Biopsja szpiku i badanie aspiratu (morfologia, cytogenetyka, cystometria przepływowa, badania molekularne) Zamrożenie komórek białaczkowych Elektrokardiogram Zdjęcie klatki piersiowej przednio-tylne i boczne Ocena umiejscowienia cewnika w żyle centralnej Działania medyczne w szczególnych przypadkach Uporządkowanie uzębienia (u chorych ze zmianami uzębienia) Punkcja lędźwiowa (u osób z objawami zajęcia OUN) MRI kręgosłupa (u pacjentów z bólem pleców, osłabieniem kończyn dolnych, parastezjami) Pomoc socjalna i psychologiczna Poradnictwo dla wszystkich chorych Poinformowanie pacjenta o chorobie, możliwości wsparcia finansowego, skontaktowanie z grupami wsparcia Objaśnienia: BUN (blood urea nitrogen) azot mocznikowy we krwi; CMV cytomegalowirus; DIC (disseminated intravascular coagulation) rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe; HLA (human leukocyte antigen) antygeny ludzkich leukocytów, antygeny zgodności tkankowej; ; HSV wirus herpes simplex; LDH dehydrogenaza kwasu mlekowego; MRI rezonans magnetyczny; OUN ośrodkowy układ nerwowy; SCT (stem cell transplantation) transplantacja komórek macierzystych. jących oporność na leczenie. Przewlekłe i współistniejące choroby osłabiają tolerancję intensywnego leczenia cytostatycznego; ostre problemy medyczne w momencie rozpoznania negatywnie wpływają na prawdopodobieństwo przeżycia. Stan ogólny niezależnie od wieku także wpływa na zdolność przeżycia terapii indukcyjnej i na efekt leczenia. Zaburzenia chromosomowe w momencie rozpoznania są następnym ważnym, niezależnym czynnikiem prognostycznym. Pacjenci z t(15;17) mają bardzo dobrą prognozę (około 85% wyleczeń), z t(8;21) i inv(16) dobrą (około 50% wyleczeń), natomiast u chorych z prawidłowym kariotypem odnotowuje się umiarkowanie korzystny przebieg (około 40% wyleczeń). Pacjenci ze złożonymi zmianami w kariotypie, t(6;9), inv(3) oraz zmianami dotyczącymi chromosomu 7 mają bardzo złe rokowanie. Determinuje to znaczenie cytogenetycznych i molekularnych badań komórek białaczkowych w momencie rozpoznania oraz wartość zabezpieczenia próbek szpiku w celu ich późniejszego ewentualnego zbadania. Zbyt długi symptomatyczny okres z cytopenią poprzedzający właściwą diagnozę lub choroba hematologiczna w wywiadzie również istotnie wpływają na mniejszą szansę na CR i dłuższe przeżycie. Szansa na uzyskanie CR jest mniejsza u tych pacjentów, którzy mieli niedokrwistość, leukopenię i/lub małopłytkowość przez okres dłuższy niż 3 miesiące przed rozpoznaniem, w porównaniu z tymi, u których nie odnotowano podobnych zaburzeń. Odpowiedź na chemioterapię wydaje się systematycznie zmniejszać, kiedy czas trwania poprzedzających białaczkę zaburzeń hematologicznych wydłuża się. Ponadto wtórna AML, rozwijająca się w następstwie leczenia cytostatykami z powodu innych chorób nowotworowych, zwiększa istotnie problemy terapeutyczne. Duża liczba krwinek białych jest niezależnym czynnikiem prognostycznym dla uzyskania remisji. Wśród chorych z hiperleukocytozą (> /μl) wczesne krwawienie do ośrodkowego układu nerwowego oraz leukostaza płucna przyczyniają się do niekorzystnego przebiegu. Poza czynnikami prognostycznymi określanymi przed leczeniem, takimi jak wiek, zmiany cytogenetyczne oraz liczba krwinek białych, także wiele innych czynników koreluje z rokowaniem w AML, a wśród nich przede wszystkim osiągnięcie CR. Pacjenci, u których uzyskuje się CR w następstwie jednego tylko cyklu indukcyjnego, mają dłuższą CR niż ci, którzy wymagają do tego kilku kuracji. LECZENIE OSTREJ BIAŁACZKI SZPIKOWEJ Leczenie nowo zdiagnozowanych chorych na AML jest zwykle podzielone na 2 fazy: indukcję i podtrzymywanie remisji (ryc ). Wstępnym celem terapii jest szybka indukcja CR. Jak tylko osiągnie się CR, należy w celu utrwalenia efektu leczniczego i przedłużenia przeżycia wdrożyć następne strategie terapeutyczne. Rodzaj kuracji indukującej remisję i następnie terapia poremisyjna w dużym stopniu zależne są od wieku chorego. Intensyfikacja leczenia opartego o tradycyjne leki cytostatyczne, takie jak cytarabina i antracykliny, wydaje się pozytywnie wpływać na wyleczalność z AML u chorych < 60. roku życia. U starszych pacjentów korzyść z intensyfikacji leczenia cytostatycznego nie jest jednoznaczna; potrzebne są nowe formy terapii. CHEMIOTERAPIA INDUKCYJNA. Najpowszechniej stosowany schemat indukcyjny (dla pacjentów z wszystkimi typami FAB, z wyjątkiem APL) składa się z cytarabiny i antracykliny. Cytarabina jest antymetabolitem specyficznie działającym na komórkę w fazie S cyklu mitotycznego, który po fosforylacji przechodzi w aktywną postać trójfosforanu i zaburza syntezę DNA. Antracykliny uszkadzają nici DNA. Uważa się, że najważniejszym sposobem ich działania jest interakcja z topoizomerazą II, prowadząca do rozerwania DNA. Cytarabina jest zwykle stosowana w ciągłej infuzji dożylnej przez 7 dni. Leczenie antracyklinami polega zazwyczaj na stosowaniu daunorubicyny dożylnie w dniach 1., 2. i 3. (schemat: 7 + 3). Terapia idarubicyną przez 3 dni, łącznie z cytarabiną, podawaną w 7-dniowej ciągłej infuzji, jest co najmniej tak samo efektywna, a może być nawet lepsza niż leczenie daunorubicyną u młodszych chorych. Dołączenie do schematu etopozydu może wydłużyć czas trwania CR. Po zakończeniu chemioterapii indukcyjnej przeprowadza się badanie szpiku w celu ustalenia, czy komórki białaczkowe zostały wyeliminowane. Jeśli blasty stanowią 5%, przy komórkowości 20%, zwykle powtarza się schemat z cytarabiną i antracykliną w dawkach jak w kuracji indukcyjnej, ale odpowiednio przez 5 i 2 dni. Nasza rekomendacja w takiej sytuacji to jednak zmiana kuracji. Chorzy, u których po 2 kursach indukcyjnych nie uda się uzyskać CR, powinni być natychmiast kierowani do alogenicznej transplantacji komórek macierzystych (stem cell transplant SCT), jeśli jest odpowiedni dawca. Taka opcja dotyczy tylko chorych w wieku poniżej 70 lat z wydolnymi organami wewnętrznymi. Przy zastosowaniu schematu z cytarabiną i daunorubicyną, opisanego powyżej, całkowitą remisję uzyskuje 65-75% dorosłych z AML de novo poniżej 60. roku życia Dwie trzecie chorych uzyskuje CR po jednym cyklu chemioterapii, natomiast jedna trzecia wymaga dwóch kursów. U około 50% chorych przyczyną braku CR jest pierwotna oporność na chemioterapię, natomiast u pozostałych 50% pacjentów dochodzi do ciężkich powikłań, związanych z aplazją szpiku i utrudnioną odnową prawidłowych komórek macierzystych. Większa śmiertelność oraz oporność po leczeniu indukcyjnym obserwowane są u chorych starszych oraz u tych, u których wystąpienie AML jest następstwem MDS, zespołu mieloproliferacyjnego lub chemioterapii z powodu innej choroby nowotworowej. Schematy bazujące na dużych dawkach cytarabiny pozwalają na uzyskiwanie dużego odsetka CR już po jednym cyklu terapii. Przy podawaniu dużych dawek więcej cytarabiny może wejść do wnętrza komórek, wysycić inaktywujące ją enzymy i zwiększyć wewnątrzkomórkowy poziom 1-β-D-trójfosforanu arabinofuranylcytozyny, aktywnego metabolitu wbu- 741 ROZDZIAŁ 104 Ostra i przewlekła białaczka szpikowa

5 742 ALGORYTM LECZENIA AML Leczenie indukcyjne Daunorubicyna + Cytarabina ± Etopozyd Całkowita remisja Brak całkowitej remisji t(8;21) lub inv(16) Prawidłowy kariotyp z małym ryzykiem Prawidłowy kariotyp z dużym ryzykiem, inny (obie opcje dopuszczalne) Kariotyp dużego ryzyka Pacjent mający dawcę do allosct 3-4 cykle wysokodozowanej cytarabiny 3-4 cykle wysokodozowanej cytarabint lub autosct allosct Terapia Tak: allosct Nie: terapia Tak: allosct Nie: terapia RYCINA Schemat terapii u świeżo zdiagnozowanych chorych na ostrą białaczkę szpikową. Dla wszystkich typów AML, z wyjątkiem ostrej białaczki promielocytowej (APL) standardowa kuracja indukująca remisję składa się z cytarabiny, podawanej w 7-dniowej ciągłej infuzji ( mg/m 2 / dobę) i daunorubicyny podawanej przez 3 dni (45-60 mg/m 2 /dobę) lub idarubicyny (12-13 mg/m 2 /dobę) z/lub bez etopozydu, ewentualnie podawanego przez 3 dni. Chorzy, którzy uzyskują całkowitą remisję, otrzymują leczenie konsolidujące, polegające na sekwencyjnym podawaniu dużych dawek cytarabiny, autologicznej transplantacji komórek krwiotwórczych (SCT), połączeniu wysokodozowanej chemioterapii z transplantacją alogeniczną lub stosowaniu nowych form terapii, w zależności od ryzyka nawrotu (risk-stratified therapy). Pacjenci z APL w indukcji otrzymują zwykle tretynoinę w połączeniu z antracykliną, w konsolidacji chemioterapię (daunorubicyna) i w podtrzymywaniu remisji tretynoinę z/lub bez chemioterapii. Znaczenie cytarabiny w indukcji i konsolidacji w APL nie jest jednoznaczne. dowywanego do DNA. Dlatego właśnie duże dawki cytarabiny mogą zwiększyć hamowanie syntezy DNA i tym samym przełamać oporność na jej standardowe dawki. W dwóch randomizowanych badaniach wykazano, że duże dawki cytarabiny w połączeniu z antracykliną dawały podobny odsetek remisji do osiąganego przy zastosowaniu standardowego schematu Jednak czas trwania CR był dłuższy przy podawaniu dużych dawek cytarabiny w porównaniu z dawkami standardowymi. Toksyczne objawy hematologiczne w następstwie kuracji bazujących na dużych dawkach cytarabiny są zwykle bardziej nasilone niż przy zastosowaniu schematu Toksyczność związana z podawaniem dużych dawek cytarabiny manifestuje się mielosupresją, uszkodzeniem płuc i istotnym, czasem nieodwracalnym uszkodzeniem móżdżku. Wszyscy chorzy leczeni dużymi dawkami cytarabiny powinni być monitorowani pod kątem toksyczności móżdżkowej. W związku z tym należy przeprowadzać pełne badanie funkcji móżdżku przed każdą kolejną dawką i dalsze stosowanie dużych dawek cytarabiny powinno być natychmiast przerwane przy jakichkolwiek objawach toksycznego uszkodzenia móżdżku. Tego typu toksyczność znacznie częściej ma miejsce u chorych z niewydolnością nerek i w wieku powyżej 60 lat. W związku z tym stosowanie dużych dawek cytarabiny jest ograniczone u ludzi starszych. LECZENIE WSPOMAGAJĄCE. Środki zastosowane w leczeniu wspomagającym chorych na AML, wykazujących przez wiele tygodni granulocytopenię i małopłytkowość, są decydujące dla powodzenia terapii. Chorzy na ostrą białaczkę powinni być leczeni w specjalistycznych ośrodkach hematologicznych, mających doświadczenie w leczeniu wspomagającym. Do klinicznych programów badawczych dotyczących AML dołączono rekombinowane hematopoetyczne czynniki wzrostu. W założeniach tych programów jest badanie wpływu na ograniczenie infekcji po chemioterapii. Zarówno G-CSF, jak i czynnik stymulujący kolonie granulocytowo-makrofagowe (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor GM-CSF) skracają średni czas odnowy liczby neutrofili średnio o 5-7 dni. To przyspieszenie odnowy neutrofili nie ma jednak znaczącego wpływu na ograniczenie rozwoju infekcji i skrócenie czasu hospitalizacji. W większości randomizowanych badań z użyciem zarówno G-CSF, jak i GM-CSF nie wykazano ich znaczenia dla zwiększenia częstości CR, przeżycia wolnego od choroby i całkowitego przeżycia. Mimo że receptory dla G-CSF i GM-CSF są obecne na blastach AML, czynniki wzrostu nie mają wpływu na skuteczność terapii. Zastosowanie czynników wzrostu w leczeniu wspomagającym jest kontrowersyjne. Poleca się ich wykorzystanie u pacjentów starszych, leczonych skomplikowanymi schematami, otrzymujących intensywne leczenie poremisyjne, u których wystąpiły poważne infekcje, oraz uczestniczących w badaniach klinicznych. Wieloprzewodowe cewniki prawoprzedsionkowe należy zakładać natychmiast po uzyskaniu stabilnego stanu u pacjentów ze świeżo rozpoznaną AML. Powinny być one instalowane dla wygodnego podawania drogą dożylną leków, stosowania transfuzji, jak również pobierania próbek krwi do badań. Przy zwiększonym ryzyku rozwoju infekcji należy rozważyć zastosowanie cewników impregnowanych antybiotykami. Odpowiednia i szybka transfuzja preparatów krwiopochodnych ma decydujące znaczenie w leczeniu chorych na AML. Transfuzje płytek trzeba stosować tak często, aby utrzymać ich liczbę we krwi powyżej /μl. Uważa się, że liczba płytek powinna być utrzymana na wyższym poziomie u chorych gorączkujących i podczas epizodów aktywnego krwawienia lub DIC. Chorzy ze słabym potransfuzyjnym przyrostem liczby płytek mogą odnieść korzyść z przetoczenia płytek pochodzących od dawców zgodnych w układzie HLA. Transfuzja erytrocytów powinna być prowadzona w celu utrzymania stężenia hemoglobiny powyżej 80 g/l (8 g/ dl), przy braku aktywnego krwawienia, DIC lub zastoinowej niewydolności krążenia. Należy także stosować produkty krwiopochodne pozbawione leukocytów przez filtrowanie w celu uniknięcia lub opóźnienia aloimmunizacji, jak również reakcji gorączkowych. Produkty krwi powinny być także napromieniane w celu profilaktyki reakcji przeszczep przeciwko gospodarzowi (graft-versus-host disease GVHD). U pacjentów seronegatywnych pod względem zakażenia cytomegalowirusem (CMV), którzy są potencjalnymi kandydatami do alogenicznego przeszczepienia szpiku, należy stosować produkty krwi CMV-negatywne. Jeśli są one niedostępne, można tym chorym podawać preparaty pozbawione leukocytów. Powikłania infekcyjne pozostają główną przyczyną chorobowości i śmiertelności w czasie indukcji i leczenia poremisyjnego u chorych na AML. Profilaktyczne podawanie przeciwbakteryjnych antybiotyków przy braku gorączki jest kontrowersyjne. Zaleca się stosowanie doustnej nystatyny lub klotrimazolu w celu przeciwdziałania rozwojowi zlokalizowanej kandydiazy. U chorych, którzy są zainfekowani wirusem opryszczki, w przeciwdziałaniu reaktywacji latentnej infekcji skuteczne jest podawanie acyklowiru. Gorączka pojawia się u zdecydowanej większości chorych na AML, ale udokumentowana infekcja ma miejsce tylko u połowy z nich. Wczesne rozpoczęcie podawania empirycznego antybiotyków przeciwbakteryjnych i przeciwgrzybiczych o szerokim spektrum znacząco redukuje liczbę chorych umierających z powodu powikłań infekcyjnych (patrz rozdz. 82). Konieczne jest natychmiastowe zastosowanie antybiotyków działających na bakterie Gram-ujemne, jak tylko wystąpi gorączka neutropeniczna, ale należy również dokonać pełnej oceny klinicznej z dokładnym badaniem przemiotowym, obejrzeniem miejsca wejścia cewnika, zbadaniem okolicy okołoodbytniczej, wykonaniem odpowiednich badań radiologicznych oraz posiewów w celu ustalenia przyczyny gorączki. Specyficzne schematy antybiotykowe powinny opierać się na ocenie antybiotykowrażliwości dokonanej w ośrodku, w którym chory poddany jest leczeniu. Zalecany w pierwszej linii schemat antybiotykowy składa się z imipenemu w połączeniu z cilastatyną, półsyntetycznej penicyliny o działaniu przeciwpseudomonasowym (np. piperacyliny) w połączeniu z aminoglikozydem, trzeciorzędowej cefalosporyny o antypseudomonasowej aktywności (np. ceftazydym lub cefepim) lub podwójnej kombinacji β-laktamów (ceftazydym i piperacylina). Aminoglikozydy powinny być ograniczane, jeśli to możliwe, u chorych z niewydolnością nerek. U pacjentów z udowodnioną nadwrażliwością o charakterze natychmiastowej reakcji na penicylinę zamiast β-laktamów można zastosować aztreonam. Lek ten należy raczej łączyć z aminoglikozydami lub chinolonami niż stosować pojedynczo. Empiryczne leczenie wankomycyną obecnie nie jest zalecane przy mucositis, a także jeśli nie ma uzasadnionego podejrzenia infekcji Gram-dodatniej, natomiast antybiotyk ten należy zastosować, jeśli gorączka neutropeniczna utrzymuje się 3 dni. Jeśli gorączka przedłuża się do 7 dni, powinno się rozpocząć systemowe leczenie przeciwgrzybiczne. Worykonazol jest równie skuteczny jak amfoterycyna B, a przy tym mniej toksyczny. W przypadku braku wrażliwości lub nietolerancji pierwszoliniowego leczenia przeciwgrzybicznego należy rozważyć zastosowanie kaspofunginy lub lizosomalnej amfoterycyny B. Leczenie przeciwbakteryjnymi i przeciwgrzybiczymi