Związki heterocykliczne o znaczeniu biologicznym

Transkrypt

1 Związki heterocykliczne o znaczeniu biologicznym Zakład Chemii Medycznej Pomorski Uniwersytet Medyczny

2 Związki heterocykliczne Cykliczne związki organiczne, których cząsteczki zawierają w pierścieniu oprócz atomów węgla jeden lub kilka atomów (heteroatomów) innych pierwiastków wielowartościowych Atomy heterocykliczne: azot siarka tlen fosfor bar cynk krzem 2

3 Związki heterocykliczne są: szeroko rozpowszechnione w przyrodzie aktywne biologicznie niektóre (m.in. koniina, kumaryna i jej pochodne) są toksyczne Występują w: cząsteczkach licznych barwników naturalnych - chlorofil, flawony, antocyjany alkaloidach atropinie i nikotynie aminokwasach, np. tryptofanie i histydynie enzymach, nukleoproteinach, antybiotykach witaminach wielu syntetycznych środkach leczniczych, np. piramidon, akrydyna 3

4 Z medycznego punktu widzenia największe znaczenie mają pierścienie heterocykliczne: pięcio- i sześcioczłonowe zawierające siarkę, azot i tlen Pierścienie pięcioczłonowe: zawierają przede wszystkim tlen, siarkę i azot są płaskie mają charakter aromatyczny 4

5 Pierścienie heterocykliczne pięcioczłonowe Główne związki heterocykliczne pięcioczłonowe: zawierające jeden heteroatom zawierające dwa hetroatomy. produkty kondensacji z benzenem 5

6 Pirol i jego pochodne Pochodne pirolu: pirolina pirolidyna prolina hydroksyprolina Produkty kondensacji pirolu z benzenem: indol skatol tryptofan tryptamina serotonina Produkty kondensacji pirolu z aldehydem mrówkowym: dipirolometan porfiryny hem hemoglobina bilirubina biliwerdyna 6

7 Pirol i jego pochodne.układ porfinowy (1) Układ porfinowy 7

8 Pirol i jego pochodne. Układ porfinowy (2) Hemy: cykliczne tetrapirole zawierające żelazo, występują jako grupy prostetyczne hemoglobiny, mioglobiny i cytochromów. Chlorofile: tetrapirole zawierające magnez, występują jako barwniki centrów reakcji w footsyntezie u roślin i bakterii fotosyntetyzujących 8

9 Pirol i jego pochodne.porfiryny (3) Porfiryny wykorzystywane są także jako fotouczulacze w diagnostyce i terapii fotodynamicznej: - po systemowej lub miejscowej aplikacji fotouczulacza, jest on aktywany światłem o odpowiedniej długości fali (w obecności tlenu). Wzbudzony fotouczulacz generuje reaktywne formy tlenu, które prowadzą do śmierci komórek nowotworowych (najczęściej na drodze apoptozy lub nekrozy) Aplikacja Akumulacja Naświetlanie - zarówno światło, jak i fotouczulacz (w dawkach normalnie aktywnych fotodynamicznie) zastosowane oddzielnie nie są cytotoksyczne - zastosowanie diagnostyczne: określanie granicy guza, wyznaczanie miejsca do kontrolnej biopsji, a także monitoring efektów terapii - zastosowanie terapeutyczne w leczeniu raka: przewodu pokarmowego, dróg żółciowych, oskrzeli, szyjki macicy, pęcherza moczowego, guzów ośrodkowego układu nerwowego 9

10 Pierścienie pięcioczłonowe z jednym heteroatomem dekarboksylaza 5-hydroksytryptofanu 5-hydroksytryptofan serotonina Serotonina (5-hydroksytryptamina): biologicznie czynna amina, hormon pełniący funkcję m.in. neuroprzekaźnika w ośrodkowym układzie nerwowym i w układzie pokarmowym jest produktem pośrednim przekształcanym w nocy na drodze enzymatycznej w melatoninę (jest niezbędna do snu) jej niedobór powoduje m.in.: apatię lub nadmierną agresję, dezorientację, epizody depresyjne, zaburzenia snu, zwiększone odczuwania bólu, zwiększony popyt na węglowodany (nadwaga); może być również przyczyną tzw. nagłej śmierci łóżeczkowej niemowląt (spadek tętna i temperatury) 10

11 Pierścienie pięcioczłonowe z dwoma heteroatomami histydyna histamina Histydyna: element budowy enzymów hydrolitycznych. Histamina (hormon tkankowy): występuje w tkankach roślinnych i zwierzęcych. działa na receptory H1 powodując: - zwiększenie przepuszczalności naczyń żylnych prowadzące do powstania obrzęków i zmian skórnych - rozszerzenie naczyń krwionośnych i obniżenie ciśnienia krwi - skurcz mięśni macicy, przewodu pokarmowego działa na receptory H2 powodując: - przyspieszenie tętna, zwiększenie wydajności serca - zwiększenie wydzielania soków trawiennych w żołądku 11

12 Pierścienie heterocykliczne sześcioczłonowe piran pirydyna pirazyna pirymidyna Najważniejszymi pochodnymi piranu są monosacharydy: - glukopiranoza - galaktopiranoza - mannopiranoza Pochodne pirydyny - związki biologicznie aktywne: - witamina B6, - nikotyna, - witamina PP, - koramina (dietyloamid kwasu nikotynowego) - izoniazyd (hydrazyd kwasu izonikotynowego) 12

13 Zasady pirymidynowe i ich pochodne (1) Pirymidyna: - sześcioczłonowy aromatyczny heterocykl -1,3-diazyna - zawiera dwa atomy azotu w pierścieniu, zajmujące pozycje 1 i 3 - jej ważnymi pochodnymi są zasady azotowe występujące w kwasach nukleinowych: cytozyna uracyl tymina 13

14 Zasady pirymidynowe i ich pochodne (2) Tautomeria keto-enolowa: wynika z przemieszczania się protonów H, sprawia, że zasady pirymidynowe występują: w formie laktamu (postać ketonowa, =O) lub laktymu (postać enolowa, -OH). cytozyna uracyl tymina W warunkach fizjologicznych dominującą ilościowo postacią tautomeryczną: - tyminy i uracylu jest laktam - cytozyny laktym. Mutagenny efekt tautomerii zasad pirydynowych wynika z faktu, że laktym tyminy tworzy komplementarną parę z guaniną, a nie z adeniną. 14

15 Zasady purynowe i ich pochodne (1) Puryny zawierają pierścień pirymidynowy skondensowany z pierścieniem imidazolowym. W przyrodzie puryna nie występuje w wolnej postaci, ale w formie aminowych i ketonowych (lub hydroksylowych) pochodnych. Grupy aminowe przyłączone do aromatycznego pierścienia purynowego zachowują się podobnie jak grupy aminowe aminokwasów, mogą przechodzić w formę kationową po przyłączeniu H +. 15

16 Zasady purynowe i ich pochodne (2) adenina guanina hipoksantyna W warunkach fizjologicznych głównymi formami tautomerycznymi: guaniny i hipoksantyny są tautomery laktamowe dominującą formą adeniny jest laktym Laktamowa forma tautomeryczna adeniny tworzy parę z cytozyną, co może leżeć u podłoża mutagenezy. 16

17 Zasady purynowe i ich pochodne (3) Kwas moczowy ksantyna kwas moczowy u człowieka to końcowy produkt metabolizmu zasad purynowych pochodzących z pokarmu, jak również z syntezy de novo i z rozpadu endogennych kwasów nukleinowych u ssaków występuje w małych ilościach we krwi, wątrobie, śledzionie i w moczu około 75% jest wydalane z moczem, 25% przechodzi do przewodu pokarmowego i jest rozkładane przez bakterie jelitowe trudno rozpuszczalny w wodzie i w środowisku kwaśnym może odkładać się w stawach (dna moczanowa) i w nerkach (kamienie moczanowe) w środowisku zasadowym tworzy łatwo rozpuszczalne moczany łatwo ulega tautomerii keto-enolowej 17

18 Zasady purynowe i ich pochodne (4) teofilina kofeina teobromina (1,3-dimetyloksantyna) (1,3,7-trimetyloksantyna) (3,7-dimetyloksantyna) Metylowane puryny są obecne u roślin jako tzw. zasady roślinne (alkaloidy): kofeina występuje w ziarnach kawy teofilina w liściach herbaty teobromina w owocach kakaowych Wszystkie mają zastosowanie farmakologiczne 18

19 Pierścienie skondensowane z heteroatomami izoalloksazyna (flawina) rybitol Ryboflawina - Witamina B2: jest zbudowana z reszty rybitolu, którego grupa hydroksylowa w pozycji 1 została zastąpiona izoalloksazyną (policykliczny heterocykl) uczestniczy w: procesach utleniania i redukcji, w prawidłowym funkcjonowaniu nerwowego, narządu wzroku układu prawidłowym funkcjonowaniu błon śluzowych, dróg oddechowych, śluzówki przewodu pokarmowego, nabłonka naczyń krwionośnych i skóry (z witaminą A), przemianach aminokwasów i lipidów. 19

20 Aktywnymi postaciami ryboflawiny są: ortofosforan AMP adenina D-ryboza D-rybitol pirofosforan flawina mononukleotyd ryboflawiny (FMN) - powstały wskutek ATP-zależnej fosforylacji ryboflawiny dinukleotyd flawinoadeninowy (FAD) - powstały wskutek reakcji FMN z ATP: FMN + ATP FAD + PPi (pirofosforan) - stanowią związane z apoenzymem grupy prostetyczne flawoprotein enzymów z klasy oksyreduktaz (np. uczestniczącej w cyklu Krebsa dehydrogenazy bursztynianowej, czy też reduktaz łańcucha oddechowego) - uczestniczą w przenoszeniu elektronów i jonów H+ (formy zredukowane zapisywane są jako FADH2 i FMNH2) 20

21 Przyczyny modyfikacji DNA działania czynników fizycznych np.: promieniowania jonizującego UV działania kancerogennych substancji chemicznych zmiany w metabolizmie komórek utleniania zasad azotowych przez rodniki: hydroksylowy i tlen singletowy 21

22 Utlenianie zasad azotowych przez RFT Kwasy nukleinowe spośród innych makrocząsteczek są bardziej odporne na działanie RFT niż tłuszcze i białka Nadtlenek wodoru i anionorodnik ponadtlenkowy nie uszkadzają DNA OH. i 1 O 2 ulegają addycji do wiązań podwójnych zasad azotowych zmieniając ich strukturę 22

23 Uszkodzenia DNA przez rodnik hydroksylowy i tlen singletowy modyfikacja zasad azotowych A,G,C,T rozerwanie wiązania glikozydowego przemiany reszty cukrowej rozerwanie wiązań fosfodiestrowych 23

24 Modyfikacje zasad azotowych w reakcji addycji rodnika hydroksylowego Adenina Atak OH. na N 7 i C 8 w adeninie i guaninie prowadzi do rozerwania pierścienia imidazolowego Guanina 24

25 Produkty reakcji tyminy z RFT w warunkach tlenowych 25

26 Zasady pirymidynowe cytozyna i uracyl wykazują wysoką wrażliwość na działanie rodnika hydroksylowego uracyl 5-hydroksyuracyl 5-hydroksymetylouracyl 5,6-dihydroksyuracyl cytozyna 5,6-dihydroksycytozyna 5-hydroksycytozyna 26

27 Wysoki poziom uszkodzeń oksydacyjnych w DNA może być przyczyną: kancerogenezy, bloku lub spowolnienia replikacji Działające mechanizmy naprawcze prowadzą do utrzymania, w warunkach fizjologicznych, oksydacyjnie zmodyfikowanych zasad na stałym dla danego osobnika poziomie Oksydacyjne produkty usuwane są przez: wycinanie zmodyfikowanych zasad azotowych DNA przy udziale N- glikolaz: glikolazy formamidopirymidynowej, glikolazy uracylowej, endonukleaz usuwanie fragmentów polinukleotydów działaniem m.in. pirofosfatazy 8-oksydGTP pęknięcia nici zszywane przy udziale ligaz 27

28 LITERATURA Żak I. Chemia medyczna. SLAM, html 28