JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Transkrypt

1 TOM 6 NUMER 5 PAŹDZIERNIK 2008 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY PRACA ORYGINALNA Odpowiedź oceniona w badaniu komputerową tomografią, ale nie w badaniu pozytonową tomografią emisyjną, ma prognostyczne znaczenie w przypadku możliwego do wycięcia niedrobnokomórkowego raka płuca po neoadiuwantowej chemioterapii Tawee Tanvetyanon, Edward A. Eikman, Eric Sommers, Lary Robinson, David Boulware i Gerold Bepler Division of Thoracic Oncology, H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute, Tampa, FL. Otrzymano 27 lutego 2008 roku; zaakceptowano 10 czerwca 2008 roku. Oświadczenia autorów na temat potencjalnych konfliktów interesów zamieszczono na końcu artykułu. Prośby o przedruki należy adresować: Tawee Tanvetyanon, MD, Magnolia Dr, Tampa, FL 33612; tanvett@moffitt.org by American Society of Clinical Oncology X/08/ /USD20.00 DOI: /JCO S T R E S Z C Z E N I E Cel Odpowiedź nowotworu jest uważana za zastępczy wskaźnik czasu przeżycia. Podjęliśmy próbę oceny prognostycznego znaczenia odpowiedzi ocenionej w badaniu komputerowej tomografii (computed tomography, CT) lub badaniu pozytonowej tomografii emisyjnej całego ciała (positron emission tomography, PET) z deoksyglukozą znakowaną izotopem F-18 ( 18 F) u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca (non small-cell lung cancer, NSCLC) w stadium możliwym do wycięcia po zakończeniu chemioterapii neoadiuwantowej. Chorzy i metody Analizie poddano łącznie dane z dwóch kolejnych badań klinicznych II fazy. Przed rozpoczęciem chemioterapii neoadiuwantowej i po jej zakończeniu u chorych uczestniczących w tych badaniach zostały wykonane badania CT i PET. Następnie przeprowadzono leczenie chirurgiczne. Wyniki Do badania włączono 89 chorych. U chorych z odpowiedzią częściową lub całkowitą, ustaloną na podstawie kryteriów Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) (n = 33), uzyskano wydłużenie całkowitego czasu przeżycia w porównaniu z podgrupą, u której stwierdzono stabilizację lub progresję (n = 56) mediana czasu przeżycia w pierwszej grupie nie została osiągnięta, a w drugiej grupie wyniosła 36 miesięcy (P = 0,04). Wśród wszystkich chorych, w grupie z odpowiedzią mieszczącą się w najwyższym kwartylu uzyskano odpowiednio 100% i 81% przeżycie po roku i 2 latach, a u chorych z odpowiedzią w najniższym kwartylu odpowiednio 77% i 61%. Natomiast na podstawie oceny wzrokowej wyników badań PET, u chorych z odpowiedzią metaboliczną (n = 28) nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w czasie przeżycia w porównaniu z grupą, w której nie uzyskano odpowiedzi (n = 61) mediana czasu przeżycia w pierwszej z tych grup wyniosła 35,6 miesiąca, a w drugiej nie została osiągnięta (P = 0,94). Także analiza półilościowa wyników badań PET, przy przyjęciu za kryterium odpowiedzi przynajmniej 30% zmniejszenia metabolizmu (n = 59), nie wykazała statystycznie istotnych różnic w czasie przeżycia pomiędzy grupą, w której stwierdzono odpowiedź i grupą, w której nie udało się uzyskać odpowiedzi. Wnioski U chorych na NSCLC w stadium resekcyjnym, poddawanych chemioterapii neoadiuwantowej, odpowiedź w badaniu PET po chemioterapii nie jest wskaźnikiem prognostycznym czasu przeżycia, natomiast odpowiedź w badaniu CT związana jest z wydłużonym czasem przeżycia. J Clin Oncol 26: przez Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej WSTĘP Odpowiedź nowotworu na chemioterapię cytostatykami jest zastępczym wskaźnikiem przeżycia. Odpowiedź obiektywna w postaci zmniejszenia wymiarów guza, stwierdzona w badaniu komputerową tomografią (computed tomography, CT), odpowiada zmniejszeniu jego masy i zwykle przekłada się na uzyskane korzyści w zakresie czasu przeżycia. 1 We wcześniejszych badaniach, prowadzonych wśród chorych na zaawansowanego lub rozsianego niedrobnokomórkowego raka płuca (non small-cell lung cancer, NSCLC), wykazano, że odpowiedź na chemioterapię stwierdzona w badaniu CT przeprowadzonym 8 tygodni po leczeniu jest ważnym wskaźnikiem przeżycia. 2 Ponadto, u chorych na nowotwór zaawansowany miejscowo, wczesna odpowiedź ułatwia zwykle wybór skutecznego leczenia, czego konsekwencją jest także wydłużenie czasu przeżycia

2 Tanvetyanon i wsp. Ostatnio opublikowane dane wskazują, że nie tylko odpowiedź w badaniu CT, ale także w badaniu pozytonową tomografią emisyjną całego ciała (positron emission tomography, PET) z deoksyglukozą znakowaną izotopem F-18 ([ 18 F]fluorodeoxyglucose, FDG) po chemioterapii może w istotnym stopniu korelować z czasem przeżycia w NSCLC. 4 Stwierdzono, że u chorych na nierozsianego NSCLC w stadium nieoperacyjnym, poddanych radykalnej radioterapii lub chemioradioterapii, odpowiedź oceniona w badaniu PET jest lepszym wskaźnikiem przeżycia niż odpowiedź w badaniu CT. 5 Także u chorych na NSCLC w postaci zaawansowanej lub rozsianej odpowiedź w badaniu PET, zdefiniowana jako 20% zmniejszenie aktywności metabolicznej guza po pierwszym cyklu chemioterapii, okazała się wskaźnikiem wydłużonego czasu przeżycia. 6 Zarówno w badaniu CT, jak i PET, odpowiedź wydaje się mieć wartość prognostyczną u chorych na zaawansowanego NSCLC, jednak w grupie chorych z niższym zaawansowaniem nowotworu, poddawanych chemioterapii neoadiuwantowej, wspomniana zależność nadal pozostaje nieustalona. Większość dostępnych danych pochodzi z badań prowadzonych u chorych na NSCLC w III stopniu zaawansowania, u których zastosowanie chemioterapii przedoperacyjnej z następowym wycięciem sprawia, że mediana czasu przeżycia całkowitego jest niemal czterokrotnie dłuższa w grupie bez znaczącej pozostałej aktywności metabolicznej niż w grupie, w której utrzymywała się aktywność hipermetaboliczna. 7 U chorych na NSCLC w stopniu III zmniejszenie aktywności metabolicznej guza o ponad 50%, stwierdzane w badaniu PET po trzech cyklach chemioterapii indukcyjnej, związane było z wydłużeniem czasu przeżycia. 8 Istnieje niewiele danych dotyczących wartości prognostycznej odpowiedzi w badaniach obrazowych u chorych na wczesnego NSCLC w stadium możliwym do wycięcia (tzn. stopień IB, II oraz III resekcyjny). W jednym badaniu sugerowano, że odpowiedź po neoadiuwantowej chemioterapii, stwierdzona w CT, jest wskaźnikiem prognostycznym, 9 natomiast niewiele dowodów świadczy o wartości prognostycznej odpowiedzi w PET. W obecnej pracy ocenialiśmy wartość prognostyczną odpowiedzi w CT i PET u chorych na NSCLC po zakończeniu chemioterapii neoadiuwantowej. CHORZY I METODY Chorzy i leczenie Do badania włączono chorych poddanych chemioterapii neoadiuwantowej, a następnie leczeniu chirurgicznemu, obserwowanych w ramach dwóch prospektywnych badań klinicznych. W obu badaniach warunkiem uczestnictwa było potwierdzone w ocenie histologicznej rozpoznanie NSCLC w stadium operacyjnym, w stopniu IB, II, IIIA lub IIIB (T4 z dwoma ogniskami w jednym płacie). 10,11 Chorzy z cechą N2 mogli zostać włączeni pod warunkiem stwierdzenia resekcyjności zmian węzłowych bez zajęcia wielu grup węzłowych i bez masywnego zajęcia śródpiersia. Procedury oceny zaawansowania u wszystkich chorych wymagały przeprowadzenia mediastinoskopii. W ramach chemioterapii przedoperacyjnej chorzy otrzymywali gemcytabinę w dawce 1000 mg/m 2 i winorelbinę w dawce 25 mg/m 2 podawane w dniu 1., 8., 22. i 29. lub gemcytabinę w dawce 1500 mg/m 2 i pemetreksed w dawce 500 mg/m 2 podawane w dniu 1., 15., 29. i 43. U chorych uczestniczących w pierwszym badaniu torakotomię przeprowadzono pomiędzy 50. a 70. dniem, natomiast u chorych uczestniczących w drugim badaniu pomiędzy 64. a 77. dniem. Badania obrazowe Badania CT i PET zostały przeprowadzone przed rozpoczęciem neoadiuwantowej chemioterapii i po jej zakończeniu. Aby potwierdzić, że chorzy spełniają warunki uczestnictwa, pierwszy komplet badań został wykonany przed włączeniem do programów. Celem kolejnych badań było potwierdzenie resekcyjności zmian po chemioterapii. W pierwszym protokole klinicznym oba badania obrazowe po neoadiuwantowym leczeniu zostały wykonywane pomiędzy 43. a 50. dniem, natomiast w drugim protokole pomiędzy 50. a 63. dniem. U chorych, u których PET przeprowadzono w naszym ośrodku, ponowną analizę półilościową obrazów przeprowadził niezależny specjalista medycyny nuklearnej (E.A.E.), który nie znał wcześniejszych wyników badań PET. Badania PET zostały wykonane aparatem Siemens Biograph PET-CT, który daje obraz PET połączony z CT dla ustalenia lokalizacji zmian (Model CTI ; Siemens Medical Solution, Malvern, PA). Chorzy otrzymywali FDG na czczo, a badanie rozpoczynano około 90 minut po jego podaniu. U wszystkich chorych przeprowadzono badania fuzyjne PET-CT. Podstawą oceny półilościowej była standardowa wartość wychwytu (standardized uptake value, SUV), która jest obliczana jako stosunek stwierdzonej w pomiarze aktywności metabolicznej do homogennego rozkładu radioaktywności całego ciała. Maksymalną wartość SUV w guzie (SUV max ) mierzono techniką wolumetryczną dla obszaru zainteresowania (region of interest), przy zastosowaniu standardowego oprogramowania do analizy obrazu (SynGo VX49b- Leonardo VD30B; Siemens AG, Berlin, Niemcy). Odpowiedź Odpowiedź radiologiczna była oceniana na podstawie kryteriów Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), według których warunkiem odpowiedzi jest przynajmniej 30% zmniejszenie sumy największych wymiarów guzów (w ocenie jednowymiarowej). 12 Odpowiedź metaboliczna była oceniana na podstawie analizy wzrokowej u wszystkich chorych. W przypadku zmian mnogich, za zmianę wskaźnikową uznawano ognisko o największej aktywności metabolicznej. Odpowiedź w badaniu PET była definiowana jako stwierdzenie przez specjalistę medycyny nuklearnej znaczącego zmniejszenia metabolizmu zmiany wskaźnikowej poprzez bezpośrednie porównanie obrazów przed chemioterapią i po niej lub jako zniknięcie obszarów hipermetabolicznych niektórych lub wszystkich ognisk nowotworu. W grupie chorych, u których wyniki SUV max były dostępne, odpowiedź w badaniu PET była oceniana również za pomocą analizy półilościowej. W tym przypadku odpowiedź była definiowana jako przynajmniej 30% zmniejszenie SUV max tak, aby odpowiadało kryteriom odpowiedzi radiologicznej. Ponadto przeprowadzono analizę eksploracyjną, w której jako kryterium odpowiedzi przyjęto zmniejszenie SUV max o co najmniej 50%. 344 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

3 Odpowiedzi w CT wobec odpowiedzi w PET w niedrobnokomórkowym raku płuca Analiza statystyczna Ocenę czasu przeżycia przeprowadzono metodą Kaplana Meiera, a utworzone krzywe przeżycia stratyfikowano według kryterium odpowiedzi w PET i w CT. Całkowity czas przeżycia mierzono od daty podania pierwszego cyklu chemioterapii do daty zgonu lub ostatniej obserwacji. Do zbadania różnic w czasie przeżycia pomiędzy grupami został wykorzystany uogólniony test Wilcoxona. Ocenę przeżycia na podstawie odpowiedzi w badaniu PET przeprowadzono za pomocą krokowej wielozmiennej analizy w modelu regresyjnym proporcjonalnego ryzyka Coxa, wykorzystującej eliminację wsteczną (przy poziomie istotności P = 0,15). W analizie korelacji wykorzystano współczynnik korelacji Kendalla i Spearmana. Wszystkie analizy statystyczne zostały przeprowadzone przy użyciu oprogramowania SAS (wersja 9.1; SAS Institute, Cary, NC). WYNIKI Charakterystyka chorych i leczenie Do analizy włączono 114 chorych: 62 leczonych gemcytabiną z winorelbiną i 52 leczonych gemcytabiną i pemetreksedem. W tej grupie, u 89 chorych (78%) przeprowadzono CT i PET przed chemoterapią i po jej zakończeniu (Tabela 1). Wszystkie badania CT zostały wykonane po podaniu dożylnym niejonowego środka cieniującego. Mediana grubości warstwy w badaniu CT przed chemioterapią i po niej wynosiła 5 mm (zakres odpowiednio: od 4 do 8 mm i od 5 do 8 mm). W badaniu PET mediana dawki FDG wynosiła 12,7 i 12,0 \Ci w ocenie odpowiednio: przed i po chemioterapii (zakres odpowiednio: 7 do 30 \Ci i 8,7 do 14,9 \Ci). Mediana stężenia glukozy w surowicy bezpośrednio przed wykonaniem badania PET przed włączeniem chemioterapii i po jej zakończeniu wynosiła odpowiednio: 116 i 107 mg/dl (zakres odpowiednio: 85 do 208 mg/dl i 79 do 214 mg/dl). Chemioterapia była dobrze tolerowana, a jej profil toksyczności przedstawiono we wcześniejszych publikacjach. 10,11 U chorych, poza ośmioma pacjentami, przeprowadzono resekcję raka płuca. W grupie chorych leczonych chirurgicznie, u 71 z 81 osób udało się wykonać całkowitą resekcję. Dotychczas 34 chorych zmarło. Mediana czasu przeżycia całkowitego nie została osiągnięta. Odsetek chorych żyjących po roku i 2 latach wynosi odpowiednio: 85% (95% CI, od 76% do 91%) i 71% (95% CI, od 60% do 79%). Czas przeżycia na podstawie odpowiedzi w badaniu CT Mediana zmiany sumy największych wymiarów guza (w ocenie jednowymiarowej) zmniejszyła się o 18% (zakres od 100% zmniejszenia do 95% zwiększenia wymiarów). Wykres kaskadowy pokazujący odpowiedź uzyskaną u 89 chorych przedstawiono na Rycinie 1A. Całkowitą remisję, na podstawie kryteriów RECIST, stwierdzono u jednego pacjenta (1%), odpowiedź częściową u 32 (36%), stabilizację u 50 (56%), a progresję u 6 chorych (7%). Czas przeżycia chorych z całkowitą lub częściową odpowiedzią w badaniu CT (n = 33) okazał się dłuższy niż w grupie, w której nie uzyskano odpowiedzi (n = 56, mediana czasu Tabela 1. Charakterystyka chorych Wszyscy chorzy (n = 89) Chorzy, u których przeprowadzono półilościową ocenę PET (n = 59) Charakterystyka Liczba % Liczba % Płeć Mężczyźni Kobiety Typ histologiczny Rak gruczołowy Rak płaskonabłonkowy Rak wielkokomórkowy lub neuroendokrynny Rak niedrobnokomórkowy z nieokreślonym typem histologicznym Stopień zaawansowania klinicznego I II III Średnica największej zmiany, cm cm Rodzaj resekcji Segmentektomia Lobektomia Pneumonektomia Bilobektomia Nie przeprowadzono resekcji Skrót: PET pozytonowa tomografia emisyjna. przeżycia w pierwszej grupie nie została osiągnięta, w drugiej grupie wyniosła 36 miesięcy, P = 0,04; Ryc. 2). Oszacowane prawdopodobieństwo przeżycia roku i 2 lat wśród chorych, u których uzyskano odpowiedź i chorych, którzy nie odpowiedzieli na leczenie, wynosiła odpowiednio: 100% wobec 77% i 80% wobec 65%. Ponadto wydaje się, że lepsza odpowiedź w badaniu CT koreluje z dłuższym czasem przeżycia. W grupie z odpowiedzią w badaniu CT mieszczącą się w najwyższym kwartylu uzyskano przeżycia po roku i 2 latach wynoszące odpowiednio: 100% i 81% wobec odpowiednio 77% i 61% u chorych z odpowiedzią w najniższym kwartylu. Czas przeżycia na podstawie odpowiedzi w badaniu PET W pierwszej kolejności oceniliśmy wartość prognostyczną odpowiedzi w badaniu PET na podstawie oceny wzrokowej i występowanie odpowiedzi stwierdziliśmy u 28 chorych (31%). Nie wykazano statystycznie istotnych 345

4 Tanvetyanon i wsp. Ryc. 1. Krzywe przedstawiające odpowiedź w badaniu komputerową tomografią (CT) i pozytonową tomografią emisyjną (PET) u każdego chorego. różnic w czasie przeżycia w porównaniu z grupą, u której nie uzyskano odpowiedzi (mediana czasu przeżycia wyniosła 35,6 miesiąca w pierwszej grupie i nie została osiągnięta w drugiej, P = 0,93; Ryc. 3A). Następnie oceniliśmy wartość prognostyczną odpowiedzi w badaniu PET na podstawie analizy półilościowej. Ryc. 3. (A) Czas przeżycia stratyfikowany według kryterium odpowiedzi w badaniu pozytonową tomografią emisyjną (PET), na podstawie oceny wzrokowej (chorzy z odpowiedzią częściową lub całkowitą wobec chorych niewykazujących odpowiedzi). (B) Czas przeżycia stratyfikowany według kryterium odpowiedzi w badaniu techniką PET, na podstawie oceny półilościowej, z wartością odcięcia 30% zmniejszenia aktywności metabolicznej (chorzy z odpowiedzią częściową lub całkowitą wobec chorych nieodpowiadających na leczenie). Ryc. 2. Czas przeżycia całkowitego stratyfikowany według kryteriów Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) (chorzy z odpowiedzią częściową lub całkowitą wobec chorych ze stabilizacją lub progresją). CT tomografia komputerowa. U 59 chorych przeprowadzono dwa badania PET, przed chemioterapią i po jej zakończeniu. Wszystkie badania, z wyjątkiem 23 przed chemioterapią, zostały przeprowadzone w naszym ośrodku. Mediana czasu pomiędzy wykonaniem badania przed chemioterapią i po niej wynosiła 70 dni (zakres od 48 do 115 dni). Charakterystyka chorych była porównywalna do charakterystyki całej grupy (Tabela 1). Wykres przedstawiający odpowiedź w badaniu PET u poszczególnych chorych, w takiej samej kolejności jak na Rycinie 1A, został przedstawiony na Rycinie 1B. Mediana zmiany w SUV max przed chemioterapią neoadiuwantową i po jej zakończeniu wynosiła 20,5% (zmniejszenie aktywności metabolicznej, zakres od zmniejszenia o 86% do zwiększenia o 117%). Aby porównać kryteria radiologiczne, początkowo przyjęliśmy jako definicję odpowiedzi przynajmniej 30% zmniejszenie SUV max. Nie stwierdziliśmy statystycznie 346 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

5 Odpowiedzi w CT wobec odpowiedzi w PET w niedrobnokomórkowym raku płuca istotnych różnic w czasie przeżycia pomiędzy grupą, u której wystąpiła odpowiedź (n = 24) i grupą, w której nie uzyskano odpowiedzi (n = 35; mediana czasu przeżycia nie została osiągnięta w żadnej z grup, P = 0,7; Ryc. 3B). Następnie przyjęliśmy jako kryterium odpowiedzi metabolicznej przynajmniej 50% zmniejszenie SUV max. Ponownie nie udało się stwierdzić statystycznie istotnych różnic w czasie przeżycia pomiędzy grupą, u której stwierdzono odpowiedź (n = 10) i grupą, która nie odpowiedziała na leczenie (n = 49; mediana czasu przeżycia odpowiednio: 26,9 miesiąca wobec nieosiągniętej, P = 0,57). Wpływ stopnia zaawansowania klinicznego, wielkości guza oraz stopnia chirurgicznej resekcji na czas przeżycia Przeprowadziliśmy analizę wpływu stopnia zaawansowania klinicznego, wielkości guza oraz zakresu resekcji na czas przeżycia chorych. Stwierdziliśmy istotne statystycznie różnice pomiędzy podgrupami wydzielonymi na podstawie stopnia zaawansowania klinicznego, ale nie udało się wykazać różnic odpowiedzi w ocenie na podstawie badania CT lub PET pomiędzy tymi podgrupami. Mediana czasu przeżycia całkowitego nie została osiągnięta u chorych w I i II stopniu zaawansowania i wynosiła 27 miesięcy w podgrupie w III stopniu zaawansowania (P = 0,005). Zaobserwowaliśmy także różnice pomiędzy grupą chorych, u których udało się przeprowadzić całkowitą resekcję zmian, a grupą z niecałkowitą resekcją (mediana czasu przeżycia odpowiednio: nieosiągnięta wobec 14 miesięcy; P = 0,03). Ponieważ ocena w badaniu CT jest niewiarygodna w przypadku obecności niewielkich zmian, 13 aby dostosować analizę do czynników wikłających, wzięliśmy pod uwagę także rozmiar guza i przeprowadziliśmy analizę wielozmienną w modelu regresji Coxa. W pierwszym modelu analitycznym uwzględniliśmy: stopień zaawansowania, wielkość guza, stopień resekcji oraz odpowiedź według kryteriów RECIST. Odpowiedź w CT pozostała istotnym wskaźnikiem czasu przeżycia takżepodostosowaniudostopniazaawansowaniaistopnia resekcji (iloraz hazardu = 0,25, 95% CI, od 0,07 do 0,94, P = 0,04). W tym modelu stopień zaawansowania także okazał się istotnym statystycznie wskaźnikiem przeżycia (P = 0,05). Wymiary guza miały graniczną nieistotność (P = 0,07), natomiast zakres resekcji nie miał znaczenia prognostycznego (P = 0,14). Stwierdziliśmy również, że wpływ odpowiedzi w badaniu CT na czas przeżycia był najbardziej wyraźny w grupie chorych w III stopniu zaawansowania. U chorych, u których uzyskano odpowiedź w badaniu CT (n = 11), mediana czasu przeżycia wynosiła 35,6 miesiąca, a u chorych bez odpowiedzi osiągnęła tylko 15,5 miesiąca (n = 25, P = 0,02; Ryc. 4C). Jednak w podgrupie chorych w I i II stopniu zaawansowania wartość prognostyczna odpowiedzi w badaniu CT była niejasna. Mediany czasu przeżycia nie osiągnięto Ryc. 4. Wpływ stopnia zaawansowania nowotworu na czas przeżycia według stratyfikacji na podstawie kryteriów Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST). Czas przeżycia u chorych (A) w I stopniu zaawansowania, (B) w II stopniu zaawansowania i (C) w III stopniu zaawansowania. CT tomografia komputerowa. ani u chorych z odpowiedzią w CT, ani bez odpowiedzi obiektywnej. W sumie nie udało się wykazać istnienia statystycznie istotnych różnic pomiędzy chorymi w I i II 347

6 Tanvetyanon i wsp. stopniu zaawansowania, u których stwierdzono odpowiedź wobec podgrupy bez odpowiedzi w badaniu CT (odpowiednio: P = 0,74 i P = 0,27; Ryc. 4A i 4B). W drugim modelu analitycznym uwzględniliśmy stopień zaawansowania, wielkość guza, stopień resekcji oraz odpowiedź w PET w ocenie półilościowej. W analizie w tym modelu stwierdziliśmy, że stopień zaawansowania oraz zakres resekcji są istotnymi wskaźnikami czasu przeżycia (odpowiednio: iloraz hazardu = 4,58; 95% CI, od 1,24 do 16,73; P = 0,02 i iloraz hazardu = 3,76; 95% CI, od 1,29 do 10,92; P = 0,02). Wielkość guza miała graniczną nieistotność (P = 0,07). Jednak odpowiedź w badaniu PET w ocenie półilościowej także nie okazała się wartościowym parametrem w prognozowaniu czasu przeżycia (P = 0,38). Korelacja pomiędzy odpowiedzią w badaniu PET i CT Aby ustalić, czy istnieje bliski związek pomiędzy odpowiedzią w badaniach PET i w CT, początkowo wzięliśmy pod uwagę odpowiedź w PET w ocenie wzrokowej i odpowiedź w CT u 89 chorych. W tej grupie stwierdzono odpowiedź w PET u 28 chorych i odpowiedź obiektywną (częściową lub całkowitą) w badaniu CT u 33 chorych. Pomiędzy odpowiedzią w PET w ocenie wzrokowej a odpowiedzią w CT istnieje słaba, choć istotna korelacja. Na podstawie współczynnika korelacji, dla którego wartość 1,0 i 1,0 stanowiły najsilniejszą, a 0 najsłabszą korelację, współczynnik korelacji Kendalla wynosił 0,28 (P = 0,008). Następnie zbadaliśmy korelacje pomiędzy odpowiedzią w badaniu PET w ocenie półilościowej i odpowiedzią w badaniu CT u 59 chorych. Ponownie stwierdzono słabą, choć istotną korelację pomiędzy odpowiedzią w PET i CT. Współczynnik korelacji Spearmana wynosił 0,34 (P = 0,008). Na końcu podjęliśmy próbę ustalenia, czy wykorzystanie jedynie SUV max po samej chemioterapii przedoperacyjnej okaże się wskaźnikiem czasu przeżycia. W analizie w modelu regresji Coxa, skorygowany względem stopnia zaawansowania i stopnia resekcji, SUV max po chemioterapii przedoperacyjnej nie miał wartości prognostycznej (P = 0,44). DYSKUSJA Na podstawie danych z przeprowadzonych przez nas dwóch prospektywnych badań z chemioterapią neoadiuwantową i następowym leczeniem chirurgicznym u chorych na NSCLC w stadium możliwym do wycięcia stwierdziliśmy, że odpowiedź w badaniu CT koreluje z czasem przeżycia, zwłaszcza u chorych w III stopniu zaawansowania. Okazało się także, że odpowiedź w badaniu PET nie ma wartości prognostycznej nawet po uwzględnieniu zakresu resekcji, wielkości guza oraz stopnia zaawansowania choroby. Ponieważ potwierdzono, że chemioterapia przedoperacyjna z następowym leczeniem chirurgicznym wydłuża czas przeżycia w porównaniu do samego leczenia chirurgicznego, 14 a przed zabiegiem zalecane jest wykonanie badań obrazowych CT i PET, klinicyści będą najprawdopodobniej zmuszeni do podjęcia prób interpretacji odpowiedzi w PET i CT w tej grupie chorych. 15 Nie zaskakuje obserwacja, że chorzy z odpowiedzią w badaniu CT odnoszą z leczenia większe korzyści w postaci wydłużenia czasu przeżycia. Zmniejszenie masy guza może ułatwić całkowitą resekcję i przez to dać korzyści Tabela 2. Odpowiedź w badaniu PET po neoadiuwantowej chemioterapii z następowym leczeniem chirurgicznym i prognozowanie czasu przeżycia u chorych na NSCLC Badanie Rok publikacji Liczba chorych Stopień zaawansowania Definicja odpowiedzi w badaniu PET Chorzy, u których uzyskano odpowiedź w badaniu PET (Liczba/całkowita liczba chorych) % Predykcja przeżycia Tylko chemioterapia Vansteenkiste i wsp III 50% zmniejszenie SUV max 9/15 60 Tak (P = 0,03) Port i wsp I-III 50% zmniejszenie SUV max 14/25 56 NR Hoekstra i wsp III 50% zmniejszenie SUV BSAG NR Y50 Tak (P = 0,007) Obecne badanie 89 I-III Ocena wzrokowa (n = 89) i 30% 28/89; 24/59 31; 41 Nie zmniejszenie SUV max (n = 59) Chemioradioterapia Ryu i wsp III SUV max po chemioterapii! 3 6/23 26 NR Hellwig i wsp III SUV max po chemioterapii! 4 12/37 32 Tak (P! 0,01) Pöttgen i wsp III Mediana zmian SUV max 25/50 50 Nie Eschmann i wsp III 75% zmniejszenie SUV max NR Tak (P = 0,02) Badania mieszane (chemioterapia i chemioradioterapia) Akhurst i wsp III ocena wzrokowa 7/52 13 NR Cerfolio i wsp I-III 80% zmniejszenie SUV 17/56 30 NR Skróty: PET pozytonowa tomografia emisyjna; NSCLC niedrobnokomórkowy rak płuca; SUV max maksymalna standardowa wartość wychwytu; NR nie podano; SUV BSAG standardowa wartość wychwytu skorygowana dla powierzchni ciała i stężenia glukozy w surowicy. 348 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

7 Odpowiedzi w CT wobec odpowiedzi w PET w niedrobnokomórkowym raku płuca dotyczące przeżycia. Natomiast niespodziewanym wynikiem jest to, że chorzy z odpowiedzią w PET nie odnoszą korzyści z leczenia w postaci wydłużenia czasu przeżycia. Jakie czynniki mogły wpłynąć na taki wynik? Po pierwsze, w interpretacji tych obserwacji pomocny może okazać się kontekst, tzn. opublikowane badania dotyczące odpowiedzi na leczenie w PET i czasu przeżycia chorych na NSCLC w postaci nierozsianej. W bazie danych MEDLINE znaleźliśmy 9 badań dotyczących tego zagadnienia: w trzech stosowano chemioterapię indukcyjną, w czterech chemioradioterapię, a w dwóch obie te metody (Tabela 2). W badaniach z chemioterapią indukcyjną odsetek odpowiedzi w badaniu PET był bardzo wysoki, rzędu 50 60%. W dwóch z tych protokołów, w których kryterium odpowiedzi stanowiło 50% zmniejszenie SUV max, stwierdzono, że uzyskana w ocenie PET odpowiedź była istotnym wskaźnikiem czasu przeżycia. W naszym badaniu, przyjmującym za kryterium odpowiedzi 50% zmniejszenie SUV max, częstość odpowiedzi była relatywnie niska i wynosiła zaledwie 17%. Wydaje się zatem, że stosowane przez nas schematy chemioterapii miały niższą aktywność. Możliwe, że ten fakt może maskować potencjalną wartość prognostyczną odpowiedzi w PET. Po drugie, w przeciwieństwie do wcześniejszych badań z chemioterapią neoadiuwantową, obejmujących wyłącznie chorych na NSCLC w III stopniu zaawansowania, w których potwierdzono wartość prognostyczną odpowiedzi w badaniu PET, do naszego badania została włączona duża grupa chorych w I i II stopniu zaawansowania. 7,8 Chorzy na NSCLC w stopniu I i II rokują zazwyczaj lepiej niż chorzy w III stopniu. W grupie chorych z długim czasem przeżycia na odległe wyniki leczenia może wpływać szereg czynników. Chociaż w naszej analizie uwzględniliśmy potencjalny wpływ stopnia zaawansowania, inne czynniki wikłające (np. choroby współistniejące lub dalsze leczenie) również mogły wpływać na czas przeżycia. Ponadto w grupie chorych z wydłużonym czasem przeżycia konieczne może być prowadzenie dłuższej obserwacji, chociaż czas obserwacji w naszym badaniu wydaje się odpowiedni do ustalenia wartości prognostycznej odpowiedzi w badaniu CT. Po trzecie, brak wykazania prognostycznej wartości odpowiedzi w badaniu PET może być wynikiem wykorzystania w naszym badaniu oceny wzrokowej. Chociaż taką ocenę wykorzystywano również w poprzednich badaniach i jest ona prawdopodobnie najbardziej powszechna w praktyce klinicznej, to jednak wymaga interpretacji. 23 Ponadto, poza protokołami klinicznymi, problem ten może mieć o wiele większe znaczenie w przypadku badań wykonywanych w różnych pracowniach. Na dokładność odczytu i ich wartość prognostyczną mogą mieć wpływ różnice w technikach wykonania badań PET w różnych ośrodkach, w tym czas od podania glukozy radioaktywnej do przeprowadzenia badania. 24 Nasze badanie miało szereg ograniczeń. Po pierwsze, liczebność próby mogła być zbyt mała, aby stwierdzić niewielkie różnice pomiędzy grupami, chociaż przedstawiona analiza stanowi jedną z największych, jeśli chodzi o liczbę włączonych chorych z rozpoznaniem wczesnego NSCLC otrzymujących chemioterapię przedoperacyjną (Tabela 2). Po drugie, nie u wszystkich chorych dostępne były dane z analizy półilościowej PET, chociaż grupa z dostępnymi wynikami analiz wydaje się reprezentatywna dla całej kohorty, a uzyskane dane sugerują, że jest mało prawdopodobne, aby odpowiedź w PET miała znaczną wartość prognostyczną. I wreszcie, istnieje możliwość, że wyniki nie mogą zostać uogólnione, chociaż wyniki oceny wzrokowej PET w naszym badaniu pochodziły z różnych pracowni i wydaje nam się, że jest to sytuacja często spotykana przez klinicystów w codziennej praktyce. Podsumowując, wydaje się, że u chorych na NSCLC w stadium możliwym do wycięcia, poddawanych neoadiuwantowej chemioterapii, odpowiedź w badaniu CT ma wartość prognostyczną dla czasu przeżycia, natomiast odpowiedź w badaniu PET, niezależnie od tego, czy oceniana wzrokowo, czy w analizie półilościowej, niekoniecznie świadczy o korzystnym rokowaniu. Klinicyści powinni więc ostrożnie podchodzić do interpretacji odpowiedzi stwierdzonej w PET w tej grupie chorych. PIŚMIENNICTWO 1. Buyse M, Thirion P, Carlson RW, et al: Relation between tumour response to first-line chemotherapy and survival in advanced colorectal cancer: A metaanalysis Meta-Analysis Group in Cancer. Lancet 356: , Lara PN Jr, Redman MW, Kelly K, et al: Disease control rate at 8 weeks predicts clinical benefit in advanced non-small-cell lung cancer: Results from Southwest Oncology Group randomized trials. J Clin Oncol 26: , Posner MR, Hershock DM, Blajman CR, et al: Cisplatin and fluorouracil alone or with docetaxel in head and neck cancer. N Engl J Med 357: , de Geus-Oei LF, van der Heijden HF, Visser EP, et al: Chemotherapy response evaluation with 18F- FDG PET in patients with non-small cell lung cancer. J Nucl Med 48: , Mac Manus MP, Hicks RJ, Matthews JP, et al: Positron emission tomography is superior to computed tomography scanning for response-assessment after radical radiotherapy or chemoradiotherapy in patients with non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 21: , Weber WA, Petersen V, Schmidt B, et al: Positron emission tomography in non-small-cell lung cancer: Prediction of response to chemotherapy by quantitative assessment of glucose use. J Clin On-col 21: , Hoekstra CJ, Stroobants SG, Smit EF, et al: Prognostic relevance of response evaluation using [18F]-2-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography in patients with locally advanced nonsmall-cell lung cancer. J Clin Oncol 23: , Vansteenkiste JF, Stroobants SG, De Leyn PR, et al: Potential use of FDG-PET scan after induction chemotherapy in surgically staged IIIa-N2 non-smallcell lung cancer: A prospective pilot study. Ann Oncol 9: , Depierre A, Milleron B, Moro-Sibilot D, et al: Preoperative chemotherapy followed by surgery compared with primary surgery in resectable stage I (except T1N0), II and IIIa non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 20: , Ramnath N, Sommers E, Robinson L, et al: Phase II study of neoadjuvant chemotherapy with gemcitabine and vinorelbine in resectable non-small cell lung cancer. Chest 128: , Bepler G, Sommers KE, Cantor A, et al: Clinical efficacy and predictive molecular markers of neoadjuvant gemcitabine and pemetrexed in resectable non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol (in press) 12. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, et al: 349

8 Tanvetyanon i wsp. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. J Natl Cancer Inst 92: , Erasmus JJ, Gladish GW, Broemeling L, et al: Interobserver and intraobserver variability in measurement of non-small-cell carcinoma lung lesions: Implications for assessment of tumor response. J Clin Oncol 21: , Gilligan D, Nicolson M, Smith I, et al: Preoperative chemotherapy in patients with resectable nonsmall cell lung cancer: Results of the MRC LU22/NVALT2/EORTC08012 multicentre randomized trial and update 15. Podoloff DA, Advani RH, Allred C, et al: NCCN task force report: Positron emission tomography (PET)/computed tomography (CT) scanning in cancer. J Natl Compr Canc Netw 5:S1-S22, 2007 May (suppl 1) 16. Port JL, Kent MS, Korst RJ, et al: Positron emission tomography scanning poorly predicts response to preoperative chemotherapy in non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 77: , Ryu JS, Choi NC, Fischman AJ, et al: FDG-PET in staging and restaging non-small cell lung cancer after neoadjuvant chemoradiotherapy: Correlation with histopathology. Lung Cancer 35: , Hellwig D, Graeter TP, Ukena D, et al: Value of F-18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography after induction therapy of locally advanced bronchogenic carcinoma. J Thorac Cardiovasc Surg 128: , Pöttgen C, Levegrun S, Theegarten D, et al: Value of 18F-fluoro-2-deoxy-D-glucose-positron emission tomography/computed tomography in non-smallcell lung cancer for prediction of pathologic response and times to relapse after neoadjuvant chemoradiotherapy. Clin Cancer Res 12:97-106, Eschmann SM, Friedel G, Paulsen F, et al: Repeat 18F-FDG PET for monitoring neoadjuvant chemotherapy in patients with stage III non-small cell lung cancer. Lung Cancer 55: , Akhurst T, Downey RJ, Ginsberg MS, et al: An initial experience with FDG-PET in the imaging of residual disease after induction therapy for lung cancer. Ann Thorac Surg 73: , Cerfolio RJ, Bryant AS, Winokur TS, et al: Repeat FDG-PET after neoadjuvant therapy is a predictor of pathologic response in patients with non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 78: , Hara M, Shiraki N, Itoh M, et al: A problem in diagnosing N3 disease using FDG-PET in patients with lung cancer: High false positive rate with visual assessment. Ann Nucl Med 18: , Marom EM, Munden RF, Truong MT, et al: Interobserver and intraobserver variability of standardized uptake value measurements in non-small-cell lung cancer. J Thorac Imaging 21: , 2006 Oświadczenie autorów na temat potencjalnych konfliktów interesów Autorzy nie wskazali możliwości konfliktu interesów. Wkład poszczególnych autorów Pomysł i projekt badania: Tawee Tanvetyanon, Edward A. Eikman, Gerold Bepler Wsparcie finansowe: Gerold Bepler Wsparcie administracyjne: Gerold Bepler Dostarczenie próbek lub umożliwienie dostępu do chorych: Tawee Tanvetyanon, Edward A. Eikman, Eric Sommers, Lary Robinson, Gerold Bepler Zbieranie i gromadzenie danych: Tawee Tanvetyanon, Edward A. Eikman, Gerold Bepler Analiza i interpretacja danych: Tawee Tanvetyanon, Edward A. Eikman, Lary Robinson, David Boulware, Gerold Bepler Pisanie manuskryptu: Tawee Tanvetyanon, Edward A. Eikman, Lary Robinson, David Boulware, Gerold Bepler Ostateczna akceptacja manuskryptu: Tawee Tanvetyanon, Edward A. Eikman, Eric Sommers, Lary Robinson, David Boulware, Gerold Bepler 350 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY