Rola amyliny w utrzymaniu homeostazy glukozy i perspektywy jej zastosowania w terapii cukrzycy

Transkrypt

1 PRACE POGL DOWE Ewa OTTO-BUCZKOWSKA Urszula MAZUR-DWORZECKA Tomasz DWORZECKI Rola amyliny w utrzymaniu homeostazy glukozy i perspektywy jej zastosowania w terapii cukrzycy Role of amylin in glucose homeostasis and its`perspective use in diabetes management Górnoœl¹skie Centrum Zdrowia Dziecka Poradnia Diabetologiczna w Katowicach Dodatkowe s³owa kluczowe: destrukcja komorek ß poposilkowa produkcja glukozy hiperglikemia homeostaza glukozy pramlintydyna - syntetyczny analog amyliny efekt inkretynowy glukagono-podobny peptyd 1 (GLP-1) Additional key words: ß-cell destruction postprandial hepatic glucose production hyperglycemia glucose homeostasis pramlintide - synthetic amylin analog incretin effect glucagon-like peptide 1(GLP-1) W odpowiedzi na hiperglikemiê komórki ß wydzielaj¹ insulinê i peptyd C oraz trzustkowy polipeptyd amylinê. U chorych na cukrzycê destrukcja komórek ß prowadzi do deficytu sekrecji nie tylko insuliny i peptydu C ale tak e amyliny. Amylina bierze udzia³ w utrzymaniu homeostazy glukozy poprzez hamowanie opró niania o³¹dka i hamowanie w¹trobowej produkcji glukozy w okresie poposi³kowym. Ostatnio wykazano korzystne dzia³anie syntetycznego analogu amyliny pramlintydyny w kontroli glikemii u chorych na cukrzycê. Amylina stosowana jako dodatek do insulinoterapii pozwala na drodze fizjologicznej poprawiæ kontrolê glikemii oraz kontrolê masy cia³a u chorych z cukrzyc¹ typu 1 i typu 2. In response to hyperglycemia, ß- cells release insulin and C-peptide, as well as islet amyloid pancreatic polypeptide - amylin. In diabetgic patients ß-cell destruction does not only result in deficiency of insulin, but also a deficiency of C-peptide and amylin. Amylin is clearly involved in glucose homeostasis through the inhibition of gastric emptying and postprandial hepatic glucose production, eventually reducing postprandial glucose excursions. Most recently, the synthetic amylin analog pramlintide was shown to improve glycemic control in diabetic patients. Amylin replacement with pramlintide as an adjunct to insulin therapy is a novel physiological approach toward improved long-term glycemic and weight control in patients with type 1 and type 2 diabetes. Adres do korespondencji: Prof. dr hab. med. Ewa Otto-Buczkowska Gliwice, ul. Jasnogórska 16/21 em.buczkowski@pro.onet.pl W warunkach fizjologicznych homeostaza glukozy w organizmie utrzymywana jest przez szereg mechanizmów. Zasadnicze znaczenie odgrywaj¹ w tych regulacjach hormony osi trzustkowo-jelitowej [2,16,28]. Przez wiele lat uwa ano, e utrzymanie euglikemii jest wynikiem dzi³ania g³ównie dwóch hormonów trzustkowych insuliny oraz jej g³ównego antagonisty glukagonu (rycina 1). W póÿniejszym okresie zwrócono uwagê na rolê hormonów inkretynowych a wœród nich na glukagonopodobny peptyd 1 (GLP-1: glucagon-like peptide-1) oraz glukozozale ny peptyd insulinotropowy (GIP: glucose-dependent insulinotropic polypeptide lub gastric inhibitory polypeptide) (rycina 2, 3). Prekursorem GIP jest 153 aminokwasowy polipeptyd, którego aktywna biologicznie czêœæ sk³ada siê z 42 aminokwasów. Syntetyzowany jest przez komórki K b³ony œluzowej dwunastnicy i jelita cienkiego, jego receptory znajduj¹ siê w komórkach ß wysp trzustkowych. Kodowany jest na chromosomie 17 q21.3-q22. Odgrywa on rolê zarówno w stymulacji sekrecji insuliny jak i w neutralizacji kwasów o³¹dkowych, wp³ywa na motorykê przewodu pokarmowego. Bierze równie udzia³ w regulacji metabolizmu kwasów t³uszczowych poprzez stymulacjê aktywnoœci lipazy lipoproteinowej w adipocytach. GLP-1 jest najsilniejszym glukozo-inkretynowym peptydem, jego stymulacyjne dzia- ³anie wymaga obecnoœci specyficznego b³onowego receptora i normalnego lub podwy - szonego stê enia glukozy we krwi. GLP-1 jest syntetyzowany przez procesy potranslacyjne w komórkach L zlokalizowanych w œcianie jelita a w niewielkich iloœciach tak e w komórkach a wysp trzustkowych. Wydzielany jest g³ównie jako GLP-1 (7-36 aminokwasów) w odpowiedzi na przyjmowane po ywienie. GLP-1 stymuluje biosyntezê proinsuliny, sekrecjê insuliny w czasie hiperglikemii, hamuje sekrecjê glukagonu, hamuje sekrecjê kwasów o³¹dkowych i opró - nianie o³¹dka [6,27]. Obecnie coraz wiêcej uwagi poœwiêca siê jednemu z mniej znanych hormonów trzustkowych tzn. amylinie (islet amyloid polypeptide IAPP). Ju oko³o 100 lat temu stwierdzono w trzustce obecnoœæ substancji, okreœlonej jako amyloid. Jednak dopiero w roku 1987 Garth Cooper, pracuj¹cy w Wielkiej Brytanii Nowozelandczyk, opublikowa³ pracê poœwiêcon¹ wyekstrahowanemu z amyloidu peptydowi, który nazwa³ amylin¹ [3,4,35]. Hormon amylina jest produkowany przez komórki ß trzustki wraz z insulin¹ i peptydem C, w niewielkich iloœciach syntetyzowana jest równie w o³¹dku oraz w zwojach tylnych rdzenia krêgowego. Sk³ada siê z on z 37 aminokwasów. Amylina jest uzyskana przez proteolizê 89 aminokwasowej cz¹steczki prekursorowej proamyliny, jej gen zlokalizowany jest na chromosomie 135

2 12 [35]. Sekrecja jej stymulowana jest przez sk³adniki po ywienia takie jak glukoza i arginina. Rola amyliny w utrzymaniu homeostazy nie zosta³a jeszcze do koñca wyjaœniona, jednak prowadzone badania pozwoli³y na szereg ustaleñ [2,7,9,16,20,24,36,38]. W warunkach fizjologicznych na czczo stê enie glukozy we krwi waha siê zwykle w granicach mg/dl (3,9-5,6 mmol/l). Stê enie takie jest wynikiem bilansu pomiêdzy zu yciem glukozy, g³ównie przez oœrodkowy uk³ad nerwowy, a jej w¹trobow¹ produkcj¹. W czasie pierwszych 8-12 godzin g³odu glukoza jest produkowana w w¹trobie w procesie glikogenolizy. Przy przed³u- aniu siê okresu g³odzenia uruchamiany jest w w¹trobie i nerkach proces glukoneogenezy tzn. tworzenie glukozy z nieglukozowych substratów (aminokwasów, glicerolu i mleczanu) [26]. Proces glukoneogenezy regulowany jest g³ównie przez glukagon. Insulina wydzielana jest wówczas przez komórki ß jedynie dla pokrycia podstawowego zapotrzebowania dla prewencji nadmiernego wyrzutu glukozy. Amylina jest wydzielana wspólnie z insulin¹ przez komórki ß wysp trzustki. Rola hormonów inkretynowych takich jak GLP-1 i GIP w regulacji stê- enia glukozy na czczo jest stosunkowo niewielka. W okresie oko³oposi³kowym g³ównym Ÿród³em glukozy w kr¹ eniu jest przyjêty pokarm. W czasie posi³ku, w warunkach fizjologicznych, obecnoœæ pokarmu w przewodzie pokarmowym prowadzi do wzrostu sekrecji insuliny, amyliny i GLP-1 (rycina 2 ). Kiedy pokarm dostaje siê do o³¹dka i jelita glukoza i aminokwasy przechodz¹ do kr¹ enia. W odpowiedzi na to z komórek ß wydzielana jest insulina i amylina. Amylina ogranicza pojawianie siê glukozy, podczas gdy insulina promuje znikanie glukozy z kr¹- enia. Insulina redukuje poposi³kowy wzrost stê enia glukozy poprzez 4 mechanizmy: (1) stymuluje zu ycie glukozy w tkankach obwodowych takich jak np. miêœnie szkieletowe; (2) stymuluje spichrzanie glukozy w postaci glikogenu w w¹trobie i nerkach w procesie glikogenogenezy; (3) hamuje sekrecjê glukagonu a poprzez to hamuje proces glikogenolizy i glukoneogenezy i na tej drodze zmniejsza produkcjê glukozy w w¹trobie i nerkach; (4) insulina dostaje siê do w¹troby poprzez y³ê wrotna dlatego te bezpoœrednio hamuje produkcjê glukozy. Sekrecja insuliny i amyliny zale na jest od stê enia glukozy i zostaje zahamowana, kiedy stê enie glukozy w surowicy obni a siê do poziomu 60 mg/dl (3,3 mmol/l). Amylina jest modulatorem syntezy glikogenu i zu ycia glukozy w miêœniach szkieletowych i ma wp³yw na wywo³ywanie stanu insulinoopornoœci w tej tkance, a prawdopodobnie tak e w w¹trobie. W normalnym metabolizmie amylina mo e dzia³aæ w zgodzie z insulin¹ jako sygna³ do prze³¹czenia miejsca dostêpnoœci wêglowodanów z glikogenu do magazynów w tkance t³uszczowej przez uczynienie miêœni szkieletowych relatywnie insulinoopornymi. W tym samym czasie dawka insuliny potrzebnej dla stymulacji metabolizmu wêglowodanów w tkance t³uszczowej pozostaje niezmieniona. Jak ju wspomniano amylina wp³ywa na Rycina 1 Rola insuliny i jej g³ównego antagonisty glukagonu w utrzymaniu homeostazy glukozy. Na czczo dochodzi do zmniejszenia sekrecji insuliny i zwiêkszenia sekrecji glukagonu, prowadzi to do wzrostu w¹trobowej produkcji glukozy, pocz¹tkowo na drodze glikogenolizy a nastêpnie glukoneogenezy. W okresie poposi³kowym nastêpuje zwiêkszenie sekrecji insuliny i zmniejszenie sekrecji glukagonu, zmniejsza siê w¹trobowa produkcja glukozy, g³ównym Ÿró³lem glukozy we krwi staje siê po ywienie. The role of insulin and its main antagonist glucagon in glucose homeostasis regulation. Rycina 2 Udzia³ amyliny i hormonów inkretynowych (GLP-1 i GIP) w utrzymaniu homeostazy glukozy. W okresie poposi³kowym obecnoœæ pokarmu w o³¹dku i jelicie prowadzi do wzrostu sekrecji insuliny, amyliny i GLP-1. Insulina powoduje wzrost zu ycia glukozy w tkankach obwodowych, supresjê sekrecji glukagonu i w¹trobowej produkcji glukozy. Amylina zwalnia opró nianie o³¹dka i prawdopodobnie na drodze dzia³ania oœrodkowego powoduje supresjê poposilkowej sekrecji glukagonu. Na modelach zwierzêcych stwierdzono równie jej wp³yw na redukcjê przyjmowania po ywienia. GLP-1 spowalnia opró nianie o³¹dka a tak e na drodze dzia³ania oœrodkowego tak e wp³ywa na redukcje apetytu. The role of amylin and incretin hormones (GLP-1 and GIP) in glucose homeostasis regulation. sekrecjê glukagon, hamuje jego sekrecjê stymulowan¹ aminokwasami i wp³ywa redukuj¹co na produkcje endogennej glukozy w okresie poposi³kowym [47]. Przy tej okazji przypomnieæ nale y o ró nicach w zachowaniu siê sekrecji glukagonu w zale noœci od rodzaju dzia³aj¹cego bodÿca, potwierdzaj¹ to badania eksperymentalne [40]. St¹d wynikaj¹ ró nice w zachowaniu siê tej sekrecji u chorych na cukrzycê z towarzysz¹c¹ dysfunkcj¹ komórek ß. O ile sekrecja glukagonu w odpowiedzi na hipoglikemiê u tych 136 E. Otto-Buczkowska i wsp.

3 Glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) Enteroglukagon (oksyntomodulina) o³¹dkowy peptyd hamuj¹cy (GIP) Wazoaktywny peptyd jelitowy (VIP) Enkefalina Cholecystokinina (CCK-8) Somatostatyna Amylina Rycina 3 Inkretynowy wp³yw hormonów na sekrecjê insuliny i glukagonu. Incretion influence of hormones on secretion of insulin and glucagon. chorych jest zwykle zachowana a czasem zmniejszona, to odpowiedÿ na stymulacjê aminokwasami mo e byæ spotêgowana. Jest to skutkiem braku fizjologicznej supresji komórek a w nastêpstwie deficytu funkcji komórek ß [9]. Amylina hamuje poposi³kow¹ sekrecjê glukagonu równie na drodze dzia³ania poprzez oun. Wydzielanie insuliny i amyliny jest regulowane nie tylko przez stê enie glukozy we krwi lecz tak e powiêkszane przez efekt inkretynowy (rycina 3). Efekt inkretynowy po raz pierwszy opisany zosta³ przez Perleya i Kipnisa w latach 60-tych ubieg³ego stulecia a nastêpnie przez innych autorów, którzy obserwowali, e sekrecja insuliny jest wiêksza jeœli glukoza podana zostaje drog¹ doustn¹ ni po jej podaniu do ylnym. Te obserwacje sugerowa³y e sygna³y hormonalne pochodz¹ce z jelit s¹ wa ne w regulacji stê enia glukozy we krwi [28,34]. W okresie oko³oposilkowym, obok hormonów trzustkowych takich jak insulina, glukagon a tak e amylina, wa n¹ rolê w homeostazie glukozy odgrywaj¹ równie hormony jelitowe, g³ównie GLP-1 i GIP. Inkretynowe hormony GLP-1 i GIP s¹ wydzielane przez komórki L i komórki K znajduj¹ce siê w œcianie jelita w odpowiedzi na obecnoœæ po ywienia w jelicie. S¹ one wa nymi regulatorami glikemii. GIP potêguje glukozo-zale - n¹ sekrecjê insuliny i wp³ywa na metabolizm t³uszczów. GLP-1 równie zwiêksza glukozo-zale n¹ sekrecjê insuliny i hamuje poposi³kow¹ sekrecjê glukagonu, to dzia³anie ukazuje siê wówczas, gdy stê enie glukozy jest podwy szone, GLP-1 nie stêpia jednak protekcyjnej odpowiedzi glukagonu na hipoglikemiê. Badania wskazuj¹ na rolê GLP-1 w poprawie wra liwoœci na dzia³anie insuliny a przez to na metabolizm glukozy [6]. Pobudzenie sprzê onego z bia³kiem G receptora GLP-1, podobnie jak pobudzenie receptora GIP, powoduje aktywacjê cyklazy adenylanowej odpowiedzialnej za wzrost wewn¹trzkomórkowego stê enia cyklicznego camp aktywnoœæ kinazy bia³kowej sekrecja glukagonu glikoliza glukoneogeneza glukagon insulina glukagon aktywnoœæ syntazy glikogenowej aktywnoœæ fosforylazy glikogenowej uwalnianie mleczanu - resynteza do glukozy i glikogenu AMP. Syntetyzowany w komórkach ß camp moduluje z kolei aktywnoœæ kinazy bia³kowej A, stymuluj¹cej glukozozale n¹ sekrecjê insuliny, a nastêpnie podlega szybkiej degradacji pod wp³ywem swoistych fosfodiesteraz. Kiedy stê enie glukozy we krwi wzrasta spowolnieniu ulega opró nianie o³¹dka. Dodatkowo opró nianie o³¹dka regulowane jest przez amylinê i hormony inkretynowe, (rycina 2). Kontrola opró niania o³¹dka jest wa na, wp³ywa bowiem na absorpcjê jelitow¹ a tym samym na stê enie glukozy we krwi. GLP-1 przyczynia siê do zwolnienia opró niania o³¹dka i redukcji przyjmowanego po ywienia. Amylina spowalnia tak e opró nianie o³¹dka. Te mechanizmy przyczyniaj¹ siê do regulacji stê enia glukozy i utrzymania jej stê enia we krwi w okresie poposi³kowym poni ej 140 mg/dl (7,8 mmol/l). Amylina jest uwa ana za hormon anorektyczny, gdy hamuje pojawianie siê uczucia g³odu, to dzia³anie mo e mieæ tak e wp³yw na regulacjê homeostazy glukozy [46,48]. Podstaw¹ leczenia cukrzycy jest stymulacja sekrecji insuliny b¹dÿ substytucja insulinowa, zmniejszanie insulinoopornoœci w tkankach obwodowych oraz modulacja absorpcji glukozy z przewodu pokarmowego. Wiadomo jednak, e dotychczas stosowanymi lekami nie zawsze udaje siê uzyskaæ zadawalaj¹c¹ kontrolê metaboliczn¹ [2,15, 18,39]. W cukrzycy typu 1 sekrecja zarówno insuliny jak i amyliny jest prawie nieobecna. U chorych z cukrzyc¹ typu 2 sytuacja jest odmienna, zale y to od okresu choroby i od stopnia destrukcji komorek ß. W cukrzycy typu 2 aktywnoœæ komórek ß stopniowo siê pogarsza, jakkolwiek we wczesnym okresie choroby hiperinsulinemia kompensuje insulinoopornoœæ tkanek obwodowych. W miarê czasu trwania choroby dochodzi do postêpuj¹cej dysfunkcji komórek ß i zwi¹zanego z tym zmniejszenia sekrecji insulinowej a tak e sekrecji amyliny. Poposi³kowe wydzielanie amyliny zale ne jest tak e od fazy sekrecji. Jak wiadomo u chorych z cukrzyc¹ typu 2 ju od pocz¹tku trwania choroby, wystêpuje zaburzenie rytmu sekrecji insuliny w odpowiedzi na bodziec stymuluj¹cy. W fazie pierwszej mamy do czynienia z wyraÿnym obni eniem szczytu sekrecji, nastêpnie czêsto wystêpuje zwiêkszona i przed³u ona sekrecja w odpowiedzi na wyraÿn¹ u tych chorych insulinoopornoœæ tkanek obwodowych. Tym zaburzeniom rytmu sekrecji insuliny towarzysz¹ zwykle podobne zmiany w wydzielaniu amyliny. Sekrecja hormonu inkretynowego GLP- 1 jest tak e redukowana w okresie posi³kowym u chorych z cukrzyc¹ typu 2. Deficyt sekrecji insuliny, amyliny i GLP- 1 jest uwa any za klucz prowadz¹cy do hiperglikemii poposi³kowej stwierdzanej u chorych na cukrzycê. Deficyt amyliny i GLP-1 prowadzi do akceleracji opró niania o³¹dka a w rezultacie wzrasta absorpcja glukozy do kr¹ enia z nastêpowym wzrostem poposi³kowej glikemii. Ponadto wzrasta sekrecja glukagonu prowadz¹c do zwiêkszenia w¹trobowej produkcji glukozy. W normalnych warunkach z chwil¹ rozpoczêcia przyjmowania po ywienia zwiêksza siê sekrecja insuliny, co hamuje sekrecjê glukagonu. W cukrzycy typu 2 zaburzona jest pierwsza faza sekrecji insuliny, czemu towarzyszy deficyt sekrecji amyliny te mechanizmy s¹ przyczyn¹ braku hamowania sekrecji glukagonu. Wynikiem tego jest stymulacja w¹trobowej produkcji glukozy i w efekcie dochodzi do narastania poposi³kowej hiperglikemii. Jak wczeœniej wspomniano, w cukrzycy typu 1 o pod³o u autoimmunologicznym mamy do czynienia z równolegle wystêpuj¹cym deficytem insuliny i amyliny [5,18,21]. Poniewa amylina mo e modulowaæ procesy metaboliczne w wielu tkankach, jej deficyt mo e wp³ywaæ na przebieg choroby u osób z autoimmunologiczn¹ postaci¹ cukrzycy. Deficyt amyliny mo e zwiêkszaæ ryzyko wystêpowania ciê kich hipoglikemii poinsulinowych [5]. Te rozleg³e dzia³ania amyliny w regulacji homeostazy glikemii i nie tylko, sk³oni³y do podjêcia prób jej zastosowania w terapii cukrzycy jako leczenia wspomagaj¹cego. W 2005 zosta³ zarejestrowany do leczenia cukrzycy syntetyczny analog amyliny o nazwie pramlintydyna. Zastosowany u chorych na cukrzycê typu 1 i typu 2 leczonych nieskutecznie insulin¹, poprawia stopieñ kontroli metabolicznej, wp³ywa na obni enie poposi³kowej glikemii miêdzy innymi poprzez wp³yw na stymulowan¹ aminokwasami sekrecjê glukagon a tak e poprzez spowalnianie wch³aniania glukozy z przewodu pokarmowego [2,7,8,15,24,38,43]. Lek eliminowany jest przez nerki. Wprowadzenie intensywnej insulinoterapii i utrzymywanie stanu prawie-normoglikemii: u chorych z cukrzyc¹ typu 1 wi¹ e siê czêsto ze wzrostem zagro enia wystêpowaniem stanów hipoglikemicznych a tak e przyrostem masy cia³a. Terapia insulinowa wp³ywa supresyjnie na sekrecjê glukagonu a tym samym zmniejsza endogenn¹ produkcjê glukozy. W³¹czenie preparatu amyliny jako leczenia wspomagaj¹cego u³atwia unikanie tych za- 137

4 gro eñ. Po³¹czenie terapii insulin¹ z równoczesnym zastosowaniem pramlintydyny pozwala na bardziej fizjologiczne leczenie cukrzycy [30,44]. Niektórzy autorzy uwa aj¹ wprawdzie, e pramlintydyna w po³¹czeniu z insulin¹ wp³ywa na poprawê kontroli glikemii u pacjentów z cukrzyc¹ lecz zwiêksza ryzyko wystêpowania hipoglikemii i jej stosowanie musi byæ bardzo starannie monitorowane [23,38]. Nie wszyscy jednak podzielaj¹ te obawy [33,45]. Kruger i Gloster [17] zwracaj¹ uwagê na korzystne dzia³anie pramlintydyny w regulacji nap³ywu glukozy do krwi, zarówno na drodze hamowania sekrecji glukagonu w okresie oko³oposi³kowym jak i poprzez wp³yw na motorykê przewodu pokarmowego. Autorzy ci uwa aj¹ e stosowanie pramlintydyny jako leczenia wspomagaj¹cego insulinoterapiê, zarówno w cukrzycy typu 1 jak i typu 2, wp³ywa na obni enie poziomu hemoglobiny glikowanej a nie zwiêksza ryzyka wystêpowania hipoglikemii. Marrero i wsp. [22] poddali analizie ankietowej wyniki 29 tygodniowej obserwacji chorych z cukrzyc¹ typu 1 leczonych insulina metod¹ wielokrotnych wstrzykniêæ b¹dÿ te ci¹g³ego podskórnego wlewu insuliny. U 130 pacjentów, jako leczenie wspomagaj¹ce insulinoterapiê zastosowano pramlintydynê a 136 chorych otrzymywa³o placebo. W grupie otrzymuj¹cej analog amyliny stwierdzono znamienne obni enie siê masy cia³a oraz obni enie zapotrzebowania na insulinê. Stopieñ wyrównania metabolicznego ilustrowany poziomem HbA1c w obu grupach by³ podobny. Whiethouse i wsp. [45] przeprowadzili wielooœrodkowe randomizowane badania w grupie 480 pacjentów z cukrzyc¹ typu 2 z zastosowaniem pramlintydyny jako leczenia wspomagaj¹cego insulinoterapiê. W grupie otrzymuj¹cej analog amyliny stwierdzono znamienne obni enie poziomu HbA1c w porównaniu z grup¹ otrzymuj¹c¹ placebo. Autorzy podkreœlaj¹ dobr¹ tolerancjê leku. Ratner i wsp. [32] przedstawili wyniki wielooœrodkowych badañ 651 pacjentów z cukrzyc¹ typu 1, u których zastosowano pramlintydynê jako leczenie wspomagaj¹ce insulinoterapiê, stwierdzili korzystny wp³yw terapii na stopieñ wyrównania cukrzycy. Levetan i wsp. [19] u chorych z cukrzyc¹ typu 1 leczonych metod¹ ci¹g³ego podskórnego wlewu insuliny stwierdzili, i dodatek pramlintydyny jako leczenia wspomagaj¹cego pozwoli³ na wyraÿn¹ poprawê dobowego profilu glikemii a tak e obni enie stê enia glukagon i triacylogliceroli. Podobnie korzystne efekty stosowania pramlintydyny na wyrównanie glikemii u chorych z cukrzyc¹ typu 1 opisuj¹ inni autorzy [7,10]. Interesuj¹ce badania przeprowadzili Stadler i wsp. [41], którzy u 11 chorych z cukrzyc¹ typu 1 oceniali funkcjê komórek ß po przeprowadzonej z sukcesem transplantacji trzustki i nerek. Autorzy ci stwierdzili, e wzrostowi sekrecji insuliny towarzyszy wzrost sekrecji amyliny, stwierdzili, e oznaczanie amyliny mo e byæ wskaÿnikiem oceny funkcji komórek ß u chorych po transplantacji. W cukrzycy typu 2 z czasem trwania choroby dochodzi do niewydolnoœci komórek ß i konieczne staje siê w³¹czenie terapii insulinowej, towarzyszy temu czêsto przyrost masy cia³a. Suplementacja amylin¹ u chorych z cukrzyc¹ typu 2 wymagaj¹cych stosowania insuliny pozwala na opanowanie poposi³kowej hiperglikemii. Amylina bowiem nie tylko bierze udzia³ w supresji sekrecji glukagon ale równie hamuje absorpcjê glukozy z jelit oraz ³aknienie, w rezultacie u wielu pacjentów sprzyja redukcji masy cia³a a w ka - dym razie pozwala na zahamowanie przyrostu masy cia³a, czêsto towarzysz¹cego w³¹czeniu terapii insulinowej [11,29]. Jako czynnik wspomagaj¹cy insulinoterapiê, obok amyliny stosowany jest równie insulinopodobny peptyd 1 (GLP-1), który ró nymi drogami sprzyja poprawie wyrównania cukrzycy [18,27]. Baron i wsp. [1] zwracaj¹ uwagê na szczególnie korzystne zastosowanie, obok analogu amyliny równie insulinopodobnego czynnika 1 (GLP- 1: glucagon-like peptide-1) jako leków wspomagaj¹cych terapiê insulin¹. Syntetyczne analogi tych hormonów s¹ teraz dostêpne do klinicznego u ytku [14], w Polsce na razie nie s¹ one stosowane. Hollander i wsp. [12] przeprowadzili analizê wyników zastosowania pramlintydyny w grupie 656 pacjentów z cukrzyc¹ typu 2 trwaj¹c¹ 12 ± 7 lat, leczonych sam¹ insulin¹ b¹dÿ w po³¹czeniu z lekami doustnymi (pochodnymi sulfonylomocznika lub/i metformin¹). By³y to badania randomizowane z zastosowaniem pramlintydyny lub placebo. W grupie chorych otrzymuj¹cych pramlintydynê uzyskano, w stosunku do grupy otrzymuj¹cej placebo, poprawê kontroli glikemii (p<0,05) oraz obni enie masy cia³a (p<0,05). Tak e badania Hollander i wsp. opublikowane w roku 2004 [13] przeprowadzone w grupie chorych z cukrzyc¹ typu 2 i oty³oœci¹ wykaza³y znamienn¹ redukcje masy cia³a a tak e zapotrzebowania na insulinê w grupie chorych otrzymuj¹cych pramlintydynê jako lek wspomagaj¹cy w porównaniu z grup¹ otrzymuj¹c¹ placebo. Podobne wyniki uzyskali Ratner i wsp. [31], którzy 52 tygodnie trwaj¹ce badanie przeprowadzili w grupie 538 leczonych insulina chorych z cukrzyc¹ typu 2. Nie bez znaczenia w podejmowaniu prób terapeutycznego zastosowania analogu amyliny u chorych na cukrzycê jest jej wp³yw na lipidogram wyra aj¹cy siê popraw¹ wskaÿnika LDL/HDL cholesterolu, sugeruje to udzia³ amyliny w redukcji ryzyka choroby wieñcowej u chorych na cukrzycê [22,37,42]. Interesuj¹ca jest rola amyliny w oty³oœci. Jak wspomniano stê enie amyliny we krwi chorych z cukrzyc¹ typu 1 jest niskie, natomiast u chorych z cukrzyc¹ typu 2, zw³aszcza skojarzon¹ z oty³oœci¹, znacznie wzrasta, wielokrotnie przekraczaj¹c wartoœci obserwowane u ludzi zdrowych, dotyczy to okresu choroby, kiedy zachowana jest funkcja komorek ß. U osób oty³ych stwierdza siê zwykle hiperamylinemiê, czêsto równie hiperglikemiê i zwiêkszon¹ sekrecjê kortykosteroidów. Tej hiperamylinemii towarzyszy zwiêkszona opornoœæ na jej dzia³anie, st¹d te zastosowanie terapii amylin¹ mo e prowadziæ do prze³amania tej opornoœci i jak wykazuj¹ badania podawanie amyliny u osób oty³ych mo e prowadziæ zarówno do normalizacji glikemii jak i do obni enia masy cia³a [25]. Poza wp³ywem na metabolizm wêglowodanów i homeostazê glukozy amylina wykazuje równie inne dzia³ania, w tym wp³ywa na procesy metaboliczne w tkance kostnej. Hamuje aktywnoœæ osteoklastów pozwalaj¹c na normalny proces odbudowy koœci, czyli resorpcji osteocytów przez osteoklasty, a nastêpnie odbudowanie nowej tkanki przez osteoblasty. Znajduje wiêc zastosowanie w leczeniu osteoporozy, tak e u osób z cukrzyc¹ typu 1. Ostatnio pojawi³y siê doniesienia wskazuj¹ce na mo liw¹ rolê amyliny w uszkodzeniu œródb³onka naczyñ, ma to prawdopodobnie zwi¹zek z mutacj¹ genow¹. Novials i wsp. [25] przeprowadzili analizê w kierunku mutacji genu amyliny u 384 chorych na cukrzycê typu 2 z nadciœnieniem a tak e badania œródb³onka naczyñ u gryzoni. Stwierdzili znamiennie czêstsze wystêpowanie mutacji genowej u chorych z cukrzyc¹ ni w grupie kontrolnej (p< 0.001). Nadciœnienie czêœciej wystêpowa³o u chorych na cukrzycê z mutacjami genu amyliny ni u chorych bez takiej mutacji (p <0,05), chorzy z mutacj¹ genow¹ mieli znamiennie wy sze stê enie amyliny na czczo ni chorzy bez takiej mutacji (p<0,05). Te wielorakie dzia³ania amyliny wskazuj¹ na przydatnoœæ jej zastosowania jako leczenia wspomagaj¹cego terapiê insulinow¹ u chorych na cukrzycê tak typu 1 jak i typu 2. W cukrzycy mamy bowiem do czynienia z deficytem nie tylko insuliny ale tak e amyliny i GLP-1, co w rezultacie prowadzi do nadmiernej sekrecji glukagon w okresie poposi³kowym, akceleracji szybkoœci opró niania o³¹dka a to prowadzi do wzrostu glikemii poposi³kowej. Zastosowanie preparatów amyliny i GLP-1 mo e wiêc korzystnie wp³ywaæ na glukoregulacjê. Piœmiennictwo 1. Baron A.D, Kim D, Weyer C.: Novel peptides under development for the treatment of type 1 and type 2 diabetes mellitus. Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord. 2002, 2, Buse J.B, Weyer C., Maggs D.G.: Amylin replacement with pramlintide in type 1 and type 2 diabetes: a physiological approach to overcome barriers with insulin therapy. Clinical Diabetes 2002, 20, Clodi M., Thomaseth K., Pacini G., Hermann K. et al.: Distribution and kinetics of amylin in humans. Am. J. Physiol. 1998, 274, E Cooper G.J., Day A.J, Willis A.C., Roberts A.N. et al.: Amylin and the amylin gene: structure, function and relationship to islet amyloid and to diabetes mellitus. Biochim. Biophys. Acta 1989, 1014, Cooper G.J.: Amylin and insulin co-replacement therapy for insulin-dependent (type I) diabetes mellitus. Med Hypotheses. 1991, 36, Deacon C.F.: Therapeutic strategies based on glucagon-like peptide 1. Diabetes 2400, 53, Edelman S., Garg S., Frias J., Maggs D. et al.: A double-blind, placebo-controlled trial assessing pramlintide treatment in the setting of intensive insulin therapy in type 1 diabetes. Diabetes Care 2006, 29, Fineman M.S, Koda J.E., Shen L.Z., Strobel S.A. et al.: The human amylin analog, pramlintide, corrects postprandial hyperglucagonemia in patients with type 1 diabetes. Metabolism 2002, 51, Gedulin B.R., Rink T.J., Young A.A.: Dose-response for glucagonostatic effect of amylin in rats Metabolism 1997, 46, Guthrie R., Karl D.M., Wang Y., Lorenzi G.: In an open-label clinical study pramlintide lowered A1c, body weight, and insulin use in patients with type 1 diabetes failing to achieve glycemic targets with in- 138 E. Otto-Buczkowska i wsp.

5 sulin therapy. Diabetes 2005, 54 (Supl. 1), 478-P. 11. Hollander P., Ratner R., Fineman M. et al.: Addition of pramlintide to insulin therapy lowers HbA1c in conjunction with weight loss in patients with type 2 diabetes approaching glycaemic targets. Diabetes Obes. Metab. 2003, 5, Hollander P.A., Levy P., Fineman M.S. et al.: Pramlintide as an adjunct to insulin therapy improves long-term glycemic and weight control in patients with type 2 diabetes: a 1-year randomized controlled trial. Diabetes Care 2003, 26, Hollander P., Maggs D.G., Ruggles J.A. et al.: Effect of pramlintide on weight in overweight and obese insulin-treated type 2 diabetes patients. Obes. Res. 2004, 12, Hoogwerf B.J.: Exenatide and pramlintide: new glucose-lowering agents for treating diabetes mellitus. Cleve Clin. J. Med. 2006, 73, Kleppinger E.L., Vivian E.M.: Pramlintide for the treatment of diabetes mellitus. Ann. Pharmacother. 2003, 37, Kruger D.F., Gatcomb P.M., Owen S.K.: Clinical implications of amylin and amylin deficiency. Diabetes Educ. 1999, 25, Kruger D.F., Gloster M.A.: Pramlintide for the treatment of insulin-requiring diabetes mellitus: rationale and review of clinical data. Drugs 2004, 64, Kruger D.F., Martin C.L., Sadler C.E.: New insights into glucose regulation. Diabetes Educ. 2006, 32, Levetan C., Want L.L., Weyer C., Strobel S.A. et al.: Impact of pramlintide on glucose fluctuations and postprandial glucose, glucagon, and triglyceride excursions among patients with type 1 diabetes intensively treated with insulin pumps. Diabetes Care 2003, 26, Ludvik B., Kautzky-Willer A., Prager R. et al.: Amylin: history and overview. Diabet. Med. 1997, 14 (Suppl. 2), S Lutz T.A.: Amylinergic control of food intake. Physiol. Behav. 2006, 89, Marrero D.G., Crean J., Zhang B., Kellmeyer T. et al.: Effect of adjunctive pramlintide treatment on treatment satisfaction in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 2007, 30, McQueen J.: Pramlintide acetate. Am. J. Health Syst. Pharm. 2005, 62, Nogid A., Pham D.Q.: Adjunctive therapy with pramlintide in patients with type 1 or type 2 diabetes mellitus. Pharmacotherapy 2006, 26, Novials A., Rodriguez-Manas L., Chico A., El Assar M. et al.: Amylin and hypertension: association of an amylin -G132A gene mutation and hypertension in humans and amylin-induced endothelium dysfunction in rats. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007, 92, Otto-Buczkowska E.: Mechanizmy kontroli metabolicznej homeostazy organizmu. [W:] Cukrzy-ca, patogeneza, diagnostyka, leczenie. Otto-Buczkowska E. (red.), Borgis, Warszawa 2005, Otto Buczkowska E.: Glukagon i bia³ka glukagonopodobne i ich rola w utrzymaniu homeostazy glukozy. [W:] Cukrzyca - patogeneza, diagnostyka, leczenie. Otto-Buczkowska E. (red.) Borgis, Warszawa 2005, Otto-Buczkowska E.: Udzia³ glukozy w metabolicznej homeostazie organizmu. Hormony reguluj¹ce komórkowe wykorzystanie glukozy. [W:] Cukrzyca typu 1. Otto-Buczkowska E. (red.), Cornetis, Wroc³aw 2006, Owen S.K.: Amylin replacement therapy in patients with insulin-requiring type 2 diabetes. Diabetes Educ. 2006, 32 (Suppl. 3), 105S. 30. Pullman J., Darsow T., Frias J.P.: Pramlintide in the management of insulin-using patients with type 2 and type 1 diabetes. Vasc. Health Risk Manag. 2006, 2, Ratner R.E., Want L.L., Fineman M.S., Velte M.J. et al.: Adjunctive therapy with the amylin analogue pramlintide leads to a combined improvement in glycemic and weight control in insulin-treated subjects with type 2 diabetes. Diabetes Technol. Ther. 2002, 4, Ratner R.E, Dickey R, Fineman M, Maggs D.G. et al.: Related amylin replacement with pramlintide as an adjunct to insulin therapy improves long-term glycaemic and weight control in Type 1 diabetes mellitus: a 1-year, randomized controlled trial. Diabet. Med. 2004, 21, Ratner R., Whitehouse F., Fineman M.S. et al.: Adjunctive therapy with pramlintide lowers HbA1c without concomitant weight gain and increased risk of severe hypoglycemia in patients with type 1 diabetes approaching glycemic targets. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 2005, 113, Riddle M.C, Drucker D.J.: Emerging therapies mimicking the effects of amylin and glucagon-like peptide 1. Diabetes Care 2006, 29, Rinka T.R., Beaumontb K., Kodac J., Youngd A.: Structure and biology of amylin. Trends Pharmacol. Sci. 1993, 14, Roberts A.N., Leighton B., Todd J.A. et al.: Molecular and functional characterization of amylin, a peptide associated with type 2 diabetes mellitus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1989, 86, Rushing P.A, Hagan M.M, Seeley R.J. et al.: Amylin: A novel action in the brain to reduce body weight. Endocrinology 2000, 141, Ryan G.J., Jobe L.J., Martin R.: Pramlintide in the treatment of type 1 and type 2 diabetes mellitus. Clin. Ther. 2005, 27, Sicat B.L., Morgan L.A.: New therapeutic options for the management of diabetes. Consult. Pharm. 2007, 22, Silvestre R.A., Peiro E., Degano P. et al.: Inhibitory effect of rat amylin on the insulin responses to glucose and arginine in the perfused rat pancreas. Regul. Pept. 1990, 31, Stadler M., Anderwald C., Karer T., et al.: Increased plasma amylin in type 1 diabetic patients after kidney and pancreas transplantation: A sign of impaired beta-cell function? Diabetes Care 2006, 29, Thompson R.G., Pearson L., Schoenfeld S.L. et al.: Pramlintide, a synthetic analog of human amylin, improves the metabolic profile of patients with type 2 diabetes using insulin. The Pramlintide in Type 2 Diabetes Group. Diabetes Care 1998, 21, Want L.: Use of pramlintide: the patient's perspective. Diabetes Educ. 2006, 32 (Suppl. 3), 111S. 44. Want L.L, Ratner R.E.: Pramlintide: A new tool in diabetes management. Curr. Diab. Rep. 2006, 6, Whitehouse F., Kruger D.F., Fineman M. et al.: A randomized study and open-label extension evaluating the long-term efficacy of pramlintide as an adjunct to insulin therapy in type 1 diabetes. Diabetes Care 2002, 25, Young A.: Role of amylin in nutrient intake-animal studies. Diabet. Med. 1997, 14 (Suppl. 2), S Young A.: Inhibition of glucagon secretion. Adv Pharmacol. 2005, 52, Young A.: Clinical studies. Adv. Pharmacol. 2005,52,