Leki działające na układ inkretynowy w leczeniu cukrzycy typu 2

Transkrypt

1 Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Analityki Medycznej Studium Szkolenia Podyplomowego mgr Aleksandra Faruga Praca poglądowa w ramach specjalizacji z farmacji aptecznej Leki działające na układ inkretynowy w leczeniu cukrzycy typu 2 Kierownik specjalizacji mgr Zbigniew Dziadosz Wrocław 2019

2 Spis treści I. Wstęp Patogeneza i etiologia cukrzycy typu II Objawy i rozpoznanie cukrzycy typu II... 4 II. Leczenie cukrzycy typu II... 6 III. Leki działające na układ inkretynowy Efekt inkretynowy Skuteczność leków inkretynowych Bezpieczeństwo leków inkretynowych Podział leków inkretynowych Agoniści receptora peptydu glukagonopodobnego 1 (GLP-1) Inhibitory peptydazy dipeptydylowej IV (DPP-4) tzw. gliptyny IV. Podsumowanie V. Bibliografia

3 I. Wstęp Cukrzyca to grupa zaburzeń metabolicznych charakteryzująca się zaburzeniami w wydzielaniu lub działaniu insuliny albo występowaniu obu tych nieprawidłowości jednocześnie [1]. Cukrzyca jest jednym z najważniejszych problemów zdrowotnych współczesnej medycyny. Ocenia się, że w Polsce liczba chorych na cukrzycę przekracza 1 mln, przy czym u ponad 90% osób rozpoznaje się cukrzycę typu 2 [2]. Choroba ta stanowi istotny problem nie tylko ze względu na jej przewlekły charakter, ale przede wszystkim z powodu występowania w jej przebiegu wielu powikłań, często groźnych dla życia chorego. W wyniku długotrwałej hiperglikemii może dojść do uszkodzenia różnych narządów, w tym oczu, nerek, układu nerwowego i sercowonaczyniowego. [1]. Rozpoznanie choroby również wpływa na dotychczasowy tryb życia oraz może prowadzić do zmian emocjonalnych, w rezultacie powodując pogorszenie jakości życia chorego [3]. Obniżanie hiperglikemii odbywa się poprzez korektę obu mechanizmów patogenetycznych cukrzycy typu 2, czyli insulinooporności i upośledzenia wydzielania insuliny. Leczenie powinno być progresywne i dostosowane do aktualnego stanu zdrowia pacjenta. Jeżeli terapia przestaje być skuteczna i nie są osiągane docelowe wartości wyników hemoglobiny glikowanej należy przejść do kolejnych etapów leczenia [4]. 1. Patogeneza i etiologia cukrzycy typu II W etiopatogenezie cukrzycy typu II główną rolę odgrywają: interakcja między czynnikami genetycznymi, a czynnikami środowiskowymi upośledzenie wydzielania insuliny w różnym nasileniu i obwodowa insulinooporność Rolę w rozwoju cukrzycy typu II może odgrywać dziedziczenie wielogenowe, jednak do tej pory nie udało się ustalić genów odpowiedzialnych za zachorowanie. 3

4 Do środowiskowych czynników ryzyka należą: otyłość, zwłaszcza brzuszna, zwiększony wskaźnik masy ciała (BMI), zwiększony stosunek talii i bioder (WHR) mała aktywność fizyczna wiek rasa choroby układu sercowo-naczyniowego w tym nadciśnienie i zaburzenia gospodarki lipidowej stosowane leki: β-blokery, kortykosteroidy, tiazydy w dużych dawkach, diuretyki pętlowe, kwas nikotynowy, hormony tarczycy, fenytoina [5]. 2. Objawy i rozpoznanie cukrzycy typu II Cukrzyca typu II z uwagi na brak wyraźnych, klasycznych objawów, takich jak: zwiększone pragnienie i oddawanie moczu, zamazane widzenie i chudnięcie, przez długi okres czasu może mieć charakter utajony lub przebiegać jako stan przedcukrzycowy. Często choroba rozpoznawana jest przypadkowo podczas badań profilaktycznych lub wykonywanych z powodu wystąpienia innej choroby. Utajony, bezobjawowy przebieg choroby powoduje opóźnienie wdrożenia farmakoterapii, która mogłaby zapobiec powikłaniom. Najważniejsze cechy i objawy kliniczne cukrzycy typu II to: wiek pacjenta w chwili wykrycia choroby powyżej 40 lat powolna dynamika powstawania objawów wielomocz występuje rzadko nadmierne pragnienie występuje rzadko nadmierne łaknienie występuje dość często otyłość stłuszczenie wątroby bakteryjne i grzybicze zakażenie skóry i/lub błon śluzowych [6]. 4

5 Zasady rozpoznania cukrzycy przedstawia poniższa tabela 1 [4]. Tab.1 5

6 II. Leczenie cukrzycy typu II Leczenie cukrzycy powinno być kompleksowe i wymaga stosowania wielu metod: Edukacja terapeutyczna Leczenie dietetyczne Wysiłek fizyczny Leczenie farmakologiczne o Doustnymi lekami hipoglikemizującymi o Lekami działającymi na układ inkretynowy o Insuliną Zwalczanie czynników ryzyka choroby sercowo-naczyniowej, zwłaszcza nadciśnienia tętniczego i zaburzeń gospodarki lipidowej Leczenie powikłań cukrzycy Postępowanie niefarmakologiczne ma takie samo znaczenie jak farmakoterapia i jest niezbędne w procesie leczenia. Podstawową rolę w leczeniu farmakologicznym odgrywają doustne leki przeciwcukrzycowe. Stosuje się je w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym łącząc ze sobą leki doustne z różnych grup, leki doustne z lekami inkretynowymi, albo leki doustne z insuliną. Pierwszym zalecanym lekiem doustnym jest metformina, o ile nie jest przeciwwskazana lub źle tolerowana. Z uwagi na fakt, że cukrzyca typu 2 jest chorobą postępującą, leczenie należy modyfikować z upływem czasu. Nowoczesne podejście do leczenia cukrzycy nakazuje indywidualne podejście do każdego chorego [5]. 6

7 Schemat postępowania w cukrzycy typu II przedstawia poniższa rycina 1 [4]. Ryc.1 7

8 III. Leki działające na układ inkretynowy Pomimo dużej dostępności doustnych leków hipoglikemizujących, stosowanych w monoterapii oraz terapii skojarzonej, kontrola glikemii u wielu pacjentów jest nadal niezadowalająca. Wynika z tego konieczność prowadzenia badań w celu poszukiwania nowych leków skutecznych w leczeniu cukrzycy. W ciągu ostatnich lat wprowadzono 2 grupy leków działających na układ inkretynowy naśladujące procesy fizjologiczne zachodzące w ludzkim organizmie. Należą do nich agoniści receptora peptydu glukagonopodobnego 1 (GLP-1) oraz inhibitory peptydazy dipeptydylowej IV (DPP-4; gliptyny) [7]. Leki te mają działanie plejotropowe poza działaniem na gospodarkę węglowodanową wykazują również korzystne działanie na układ sercowo-naczyniowy, ośrodkowy układ nerwowy oraz powodują obniżenie masy ciała. Ponadto są to leki dobrze tolerowane przez pacjentów i nie powodują poważnych działań niepożądanych [8]. 1. Efekt inkretynowy Efekt inkretynowy to zjawisko w którym ilość wydzielanej insuliny w reakcji na glukozę przyjętą doustnie jest większa niż w przypadku glukozy podanej we wlewie dożylnym przy podobnym stężeniu glukozy we krwi w obu przypadkach [9,10]. Odpowiadają za to hormony inkretynowe: glukozozależny peptyd insulinowy (GIP) i glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1). Glukozozależny peptyd insulinowy jest wydzielany przez komórki ściany dwunastnicy, natomiast GLP-1 przez komórki dalszego odcinka jelita cienkiego i okrężnicy. Stężenia obu hormonów wzrastają 15 minut od spożycia posiłku, osiąga maksymalną wartość w ciągu minut i powraca do wartości wyjściowych w ciągu 2 3 godzin [11]. GIP oraz GLP-1 wiążą się ze swoistymi receptorami na powierzchni komórki β i pobudzają wydzielanie insuliny. Wpływ na wydzielanie insuliny jest skorelowany ze stężeniem glukozy we krwi im większe, tym wyższe wydzielanie insuliny i zahamowanie wydzielania glukagonu. Gdy stężenie glukozy zbliża się do wyjściowego, wpływ GLP-1 i GIP zanika. Hormony te powodują nasilone wydzielanie insuliny, kiedy stężenie glukozy w surowicy wzrośnie, ale nie pobudzają wydzielania insuliny i nie hamują wydzielania glukagonu, kiedy stężenie glukozy normalizuje się lub zbliża do zakresu hipoglikemicznego. Ponadto GLP-1 spowalnia opróżnianie żołądkowe, co opóźnia trawienie oraz wchłanianie glukozy do krwioobiegu, a tym samym przyczynia się do złagodzenia 8

9 nagłego poposiłkowego wzrostu glukozy we krwi. Opóźnione opróżnianie żołądkowe powoduje też wcześniejsze uczucie sytości, co może prowadzić do ogólnego zmniejszenia ilości przyjmowanego pokarmu. Glukozozależny peptyd insulinowy pobudza ponadto ekspresję genu kodującego proinsulinę [12,13]. 2. Skuteczność leków inkretynowych Skuteczność leków inkretynowych, zarówno w monoterapii, oraz jako element leczenia skojarzonego, wielokrotnie potwierdzono w badaniach klinicznych [14]. Początkowo leki te zalecane były w leczeniu skojarzonym z metforminą lub pochodną sulfonylomocznika. Obecnie niektóre z nich (linagliptyna, wildagliptyna i sitagliptyna) mogą być stosowane w monoterapii lub w połączeniu z insuliną. W przypadku nieuzyskania zadowalającego wyrównania cukrzycy przy stosowaniu metforminy lub pochodnej sulfonylomocznika bądź obu leków w skojarzeniu można dołączyć preparat poprawiający efekt inkretynowy, zanim zastosuje się insulinoterapię. [15] 3. Bezpieczeństwo leków inkretynowych Hipoglikemia stanowi ważny problem podczas leczenia pacjentów insuliną oraz doustnymi lekami hipoglikemizującymi [16]. Groźne jest nie tylko samo wystąpienie hipoglikemii, ale czas jej trwania, co przy doustnych lekach hipoglikemizujących podawanych raz dziennie i działających całą dobę nabiera szczególnego znaczenia [17]. Pobudzenie receptora GLP-1 na komórce beta trzustki przez agonistę lub naturalny GLP-1, który występuje w większej ilości w wyniku zadziałania inhibitora DPP-4, prowadzi do efektywnej sekrecji insuliny, ale tylko w obecności bodźca glikemicznego (spożycie pokarmu). Taki mechanizm działania hipoglikemizującego leków inkretynowych stanowi ich główną zaletę. Choroba sercowo-naczyniowa jest bardzo częstym powikłaniem cukrzycy i główną przyczyną zgonu w populacji chorych na cukrzycę. Korzystne działanie na układ sercowonaczyniowy przypisuje się jedynie metforminie. Receptory dla GLP-1 występują poza trzustką, także na komórkach mięśnia sercowego i śródbłonka [15]. 9

10 Lecząc cukrzycę chorych w wieku podeszłym, powinno się mieć na względzie bezpieczeństwo terapii, czyli narażenie chorych w jak najmniejszym stopniu na hipoglikemię. Spośród dostępnych leków przeciwhiperglikemicznych inhibitory DPP-4 wydają się dobrą opcją terapeutyczną u osób starszych, ponieważ są dobrze tolerowane przez chorych i niosą za sobą niewielkie ryzyko hipoglikemii [18]. Cukrzyca jest jedną z głównych przyczyn niewydolności nerek. Mając na względzie fakt, że rozpoczęcie insulinoterapii znacznie pogarsza komfort życia, dobrym rozwiązaniem jest zastosowanie linagliptyny, która nie podlega eliminacji drogą nerek, więc nie wymaga redukcji dawki w przebiegu niewydolności nerek [19]. 4. Podział leków inkretynowych Do leków działających na układ inkretynowy (leków inkretynowych) należą: Agoniści receptora peptydu glukagonopodobnego 1 (GLP-1) o Eksenatyd o Liraglutyd o Liksysenatyd o Albiglutyd Inhibitory peptydazy dipeptydylowej IV (DPP-4) tzw. Gliptyny o Linagliptyna o Saksagliptyna o Sitagliptyna o Wildagliptyna [15] 5. Agoniści receptora peptydu glukagonopodobnego 1 (GLP-1) Mechanizm działania polega na zmniejszeniu stężenia glukozy we krwi poprzez aktywację receptora GLP-1, w wyniku czego zwiększa się wydzielanie insuliny zależne od glukozy. Agoniści GLP-1 hamują wydzielanie glukagonu, opóźniają opróżnianie żołądka i zmniejszają łaknienie, co redukuje masę ciała. Wymagają podania podskórnego. 10

11 Liraglutyd i eksenatyd są wskazane jako drugi lek w skojarzeniu z metforminą lub z pochodną sulfonylomocznika, lub jako trzeci lek w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika u chorych, u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli glikemii, stosując maksymalne tolerowane dawki doustnych leków przeciwcukrzycowych. Liksysenatyd może być stosowany w monoterapii, jeśli nie można stosować metforminy lub w skojarzeniu z metforminą i/lub pochodną sulfonylomocznika, a także z insuliną podstawową. Albiglutyd w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną może być konieczność redukcji dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny. Do działań nieporządanych należą: łagodna lub umiarkowana hipoglikemia podczas leczenia skojarzonego, nudności (zależne od dawki, ustępują w trakcie leczenia), ból brzucha, wzdęcia, wymioty, łagodne reakcje w miejscu wstrzyknięcia, ostre zapalenie trzustki (rzadko, odnotowano kilka przypadków), niewydolność nerek [5,20]. 6. Inhibitory peptydazy dipeptydylowej IV (DPP-4) tzw. gliptyny Mechanizm działania polega na szybkim i całkowitym hamowaniu DPP-4 po podaniu leku. Następuje zwiększenie stężenia endogennych inkretyn. Poprawia się wrażliwość komórek β wysp Langerhansa na glukozę i zwiększa zależne od glukozy wydzielanie insuliny. Poprawia się również wrażliwość komórek α na glukozę, co powoduje bardziej dostosowane do stężenia glukozy wydzielanie glukagonu. Leki te nie powodują przyrostu masy ciała. Linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna są wskazane w monoterapii u chorych, jeśli nie można stosować metforminy lub w skojarzeniu z metforminą. Istnieją preparaty skojarzone gliptyn z metforminą. Niektóre gliptyny stosowane są również jako drugi lek z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną oraz jako trzeci lek w skojarzeniu z innymi lekami. Linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna oraz wildagliptyna stosowane są doustnie z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Do działań niepożądanych należą: nudności, nadmierna senność, ból w nadbrzuszu, zaparcia lub biegunki (w leczeniu skojarzonym), reakcje nadwrażliwości (pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy), hipoglikemia (w leczeniu skojarzonym). U chorych przyjmujących saksagliptynę stwierdzono większą częstość hospitalizacji z powodu niewydolności serca [5]. 11

12 IV. Podsumowanie Cukrzyca wraz z powikłaniami upośledza jakość życia pacjentów oraz zwiększa śmiertelność, co skłania naukowców do poszukiwania nowych leków, które zatrzymałyby postęp choroby i pozwoliłyby na lepszą kontrolę glikemii. W przypadku chorych na cukrzycę ważne jest, aby pracownicy ochrony zdrowia rozumieli zasady prowadzenia terapii wyżej omówionymi lekami, a także wpływ tej terapii na bezpieczeństwo i jakość życia tych chorych. Idealny lek przeciwhiperglikemiczny dla osób z cukrzycą typu 2 powinien charakteryzować się: długotrwałą skutecznością niskim ryzykiem hipoglikemii korzystnym wpływem na układ sercowo-naczyniowy korzystnym wpływem na metabolizm lipidów powinien ułatwiać redukcję masy ciała być bezpieczny i dobrze tolerowany. Leki inkretynowe z uwagi na swoje mechanizmy działania oraz wynikające z niego efekty terapeutyczne wydają się być właściwe w leczeniu cukrzycy typu 2. Preparaty inkretynowe od kilku lat zajmują stałe miejsce w standardach leczenia chorych na cukrzycę typu 2. Ich skuteczność w obniżaniu glikemii została wielokrotnie potwierdzona w badaniach klinicznych zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym. 12

13 V. Bibliografia 1. Gil R., Opolski G. red. Kardiologia interwencyjna. Tom 1 wyd. I. 2009: Czyżyk A. Patofizjologia i klinika cukrzycy. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 1997: Joanna Pufal i wsp. Jakość życia chorych na cukrzycę typu 2. Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2004, tom 4, nr Gumprecht J. i wsp. Diabetologia Praktyczna. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę. 2018, tom 4, nr Gajewski P. Szczeklik A. red. Interna Szczeklika. Wyd. MP, Kraków 2017: Korzeniowska K., Jabłecka A. Cukrzyca część II. Farmacja Współczesna 2009; 2: Smolarek I., Jabłecka A. Leki działające na układ inkretynowy w terapii cukrzycy typu 2. Farm Współ 2016; 9: Brietzke SA. Oral antihyperglycemic treatment options for type 2 diabetes mellitus. Med Clin North Am. 2015;99: Nauck M., Stockmann F., Ebert R., Creutzfeld W. Reduced incretin effect in type 2 (noninsulin-de - pendent) diabetes. Deacon, 2007; 29: Gallwitz B. New therapeutic strategies for the treat - ment of type 2 diabetes mellitus based on incretins. Rev. Diabetic Stud. 2005; 2: Ranganath L.R. The entero-insular axis: implications for human metabolism. Clin. Chem. Lab. Med. 2008; 46: Drucker D.J. The biology of increatin hormones. Cell Metabolism. 2006; 3: Holst J.J., Vilsbøll T., Deacon C.F. The incretin system and its role in type 2 diabetes mellitus. Mol. Cell. En - docrinol. 2009; 297: Bosi E., Lucotti P., Setola E. i wsp. Incretin-based therapies in type 2 diabetes: a review of clinical results. Diabetes Res. Clin. Pract. 2008; 82 (supl. 2): S102-S Wróbel M. i wsp., Bezpieczeństwo doustnych leków inkretynowych, Diabetologia Kliniczna 2014, tom 3, nr Frier B.M. Hypoglycaemic valleys: an under-recognised problem in type 2 diabetes? Int. J. Clin. Pract. Suppl. 2002; 129: Pop-Busui R., Evans G.W., Gerstein H.C. i wsp. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of cardiac autonomic dysfunction on mortality risk in the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial. Diabetes Care 2010; 33:

14 18. Karagiannis T., Paschos P., Paletas K. i wsp. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for treatment of type 2 diabetes mellitus in the clinical setting: systematic review and metaanalysis. BMJ 2012; 344: Blech S., Ludwig-Schwellinger E. The metabolism and disposition of the oral dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, linagliptin, in humans. Drug Metab. Dispos. 2010; 38: Ratajczak A. i wsp. Forum Zaburzeń Metabolicznych 2014, tom 5, nr 4,