Farmakoterapia w ciąży

Transkrypt

1 Środki farmakologiczne stosowane przez ciężarną mogą wywierać: Farmakoterapia w ciąży dr hab.med. Marzena Dworacka Katedra i Zakład Farmakologii UMP działanie korzystne polegające na: zmniejszeniu śmiertelności okołoporodowej płodów i noworodków poprawie jakości życia urodzonych dzieci działanie szkodliwe dotyczące zarodka, płodu, noworodka, niemowlęcia a także w późniejszych okresów życia dziecka Lek stosowany przez ciężarną może być przyczyną: działania mutagennego działania karcinogennego działania teratogennego wewnątrzmacicznego opóźnienia wzrostu poronień i porodów przedwczesnych odwracalnych zaburzeń poporodowych takich jak nadmierna sedacja, hipoglikemia, bradykardia, objawy odstawienia leku predyspozycji do zaburzeń w wieku dziecięcym takich jak opóźnienia rozwojowe, problemy z uczeniem się predyspozycji do niektórych schorzeń w wieku dziecięcym oraz dorosłym takich jak choroby ośrodkowego układu nerwowego (padaczka, schizofrenia), zaburzenia płodności, cukrzyca, schorzenia układu sercowo-naczyniowego Działanie teratogenne jest szczególnym przypadkiem embriotoksycznego i/lub fetotoksycznego działania leku. Dwa ostatnie pojęcia obejmują także wszystkie inne zaburzenia czynnościowe i biochemiczne spowodowane działaniem leku, ale nie związane z występowaniem wrodzonych wad polekowych obejmujących zmiany w budowie ciała (wrodzone malformacje). Ale współcześnie mianem działania teratogennego często określa się wszystkie efekty szkodliwego działania leku na zarodek lub płód. Ryzyko powstania wad wrodzonych jest uwarunkowane kilkoma czynnikami, z których najważniejszymi są: całkowita dawka leku i czas ekspozycji na lek. Istotne znaczenie mają też: fizyczne i chemiczne właściwości leku, droga podania leku oraz osobnicza, genetycznie uwarunkowana wrażliwość na lek zarówno matki, jak i dziecka efekt działania leku zależy od okresu ciąży, w którym lek działa 1

2 1-12 dzień po zapłodnieniu wszystko albo nic?? Częstość występowania wad wrodzonych związanych ze stosowaniem leków w czasie ciąży leki stosowane w ciąży są przyczyną 1 2% wrodzonych wad rozwojowych dzień okres krytyczny dla działania teratogennego po 10 tygodniu - zaburzenia czynnościowe narządów lub zahamowanie wzrostu płodu, lżejsze wady rozwojowe okres perinatalny - zmiany biochemiczne, czynnościowe - działanie depresyjne na ośrodek oddechowy, krwawienia, żółtaczka metotreksat cyklofosfamid ACE i ARB metimazol beta-blokery (bez VAS) karbamazepina kortykosteroidy leki cholinolityczne streptomycyna retinoidy Przykłady leków o udowodnionym działaniu teratogennym wady ośrodkowego układu nerwowego i kończyn wady ośrodkowego układu nerwowego, nowotwory niewydolność nerek, dysgenezja cewek nerkowych, niedostateczne kostnienie czaszki wole u płodu i noworodka, hipotyreoza, aplazja skóry zahamowanie wzrostu wewnątrzmacicznego wady cewy nerwowej, wady twarzoczaszki, hypoplazja paznokci rozszczepy podniebienia niedrożność jelit utrata słuchu Potencjał teratogenny leku wady ośrodkowego układu nerwowego, wady twarzoczaszki, układu sercowo-naczyniowego Mechanizmy działania teratogennego leków: działanie antagonistyczne w stosunku do kwasu foliowego (metotreksat) zaburzenia migracji i różnicowania się komórek grzebienia nerwowego (retinoidy) zaburzenia równowagi hormonalnej (estrogeny, androgeny) generowanie stresu oksydacyjnego (leki antyarytmiczne klasy III) zaburzenia o podłożu naczyniowym (kwas acetylosalicylowy), działanie blokujące aktywność enzymów i szlaki enzymatyczne (układ renina-angiotensyna-aldosteron - inhibitory konwertazy angiotensyny II, reduktaza hydroksymetyloglutarylo-coa statyny, deacetylaza histonowa kwas walproinowy, anhydraza węglanowa acetazolamid) wpływ na receptory (NMDA dekstrometorfan, 5-HT sumatryptan, GABA benzodiazepiny) Lek jako czynnik embrio/fetotoksyczny efekt zależy od dawki leku: krzywa dawka-efekt jest stroma istnieje dawka progowa przewlekłe podawanie bardziej ryzykowne niż pojedyncza dawka kate goria A B C D X czynniki ryzyka dla zarodka/płodu badania przeprowadzone u kobiet w ciąży nie wykazały szkodliwego działania leku badania na zwierzętach nie wykazały ryzyka dla zarodka/płodu, lecz nie potwierdzono tego u kobiet ciężarnych badania na zwierzętach wykazały działanie embriotoksyczne i/lub teratogenne, lecz brak jest badań kontrolnych u kobiet ciężarnych istnieje udokumentowane ryzyko dla zarodka/płodu, lecz korzyści wynikające z ich stosowania u kobiet w ciąży mogą usprawiedliwiać podanie leku badania na zwierzętach lub u ludzi wykazały szkodliwe działanie na zarodek/płód, ryzyko stosowania leku w ciąży przeważa wszelkie możliwe korzyści uwagi lek bezpieczny w okresie ciąży lek względnie bezpieczny w okresie ciąży leki te podaje się tylko wówczas, gdy korzyść wynikająca z ich stosowania usprawiedliwia ryzyko względem płodu stosowane w stanach zagrażających życiu matki lub w poważnych chorobach, w których inne bezpieczniejsze leki nie są skuteczne bezwzględnie przeciwwskazane u kobiety ciężarnej oraz dla kobiet w wieku reprodukcyjnym, które mogą zajść w ciążę 2

3 Czynniki, które mają wpływ na transport leku przez łożysko Czynniki, które mają wpływ na transport leku przez łożysko masa cząsteczkowa leku lipofilność leku stopień zjonizowania leku stopień wiązania leku z białkami nie przechodzą leki o masie > 1000 leki lipofilne szybciej przechodzą do płodu leki zjonizowane wolniej przechodzą do płodu leki silnie związane z białkami wolniej przechodzą do płodu PRZEPŁYW KRWI PRZEZ ŁOŻYSKO: w czasie trwania ciąży hipotonia u matki przepływ choroby matczyne nadciśnienie indukowane ciążą, erytroblastoza, cukrzyca - przepływ leki obkurczające naczynia - przepływ Które zatem leki przedostają się do zarodka/płodu? Prędzej czy później prawie wszystkie!!! narażenie płodu na działanie leku większość leków we krwi płodu osiąga % stężenia leku we krwi matki niekorzystne działanie leku na zarodek/płód występuje przy stężeniach niższych niż stężenia szkodliwe dla matki wielkość transportu leku przez łożysko <<< czas ekspozycji na lek lek szkodliwy dla zarodka/płodu nie musi być szkodliwy dla matki Stosowanie leków psychotropowych w ciąży Wpływ środków farmakologicznych stosowanych przez ciężarną na zarodek/płód - przykłady neuroleptyki (chloropromazyna, haloperidol, olanzapina,kwetiapina) kat.c I trymestr - wady wrodzone OUN upośledzenie rozwoju psychicznego okres okołoporodowy zespół parkinsonowski u noworodka większość leków psychotropowych ma właściwości lipofilne benzodiazepiny diazepam, lorazepam, oksazepam -kat.d estazolam, temazepam kat.x długotrwałe podawanie w dużych dawkach: floppy infant syndrome (apatia, zaburzenia ssania, hipotonia) zespół odstawienia I trymestr - wady twarzoczaszki, przewodu pokarmowego i układu krążenia 3

4 Stosowanie leków psychotropowych w ciąży Stosowanie leków przeciwbólowych w ciąży Leki przeciwdepresyjne nortryptylina -kat.d trójcykliczne leki p-depresyjne dezipramina kat. C są lekami z wyboru fluoksetyna - kat.c działanie hipotensyjne u matki zmniejszenie masy urodzeniowej poronienie/poród przedwczesny objawy odstawienia Sole litu kat.d I trymestr- anomalia Ebstaina zaburzenia rytmu serca nadciśnienie tętnicze i płucne niedoczynność tarczycy moczówka prosta floppy infant syndrome NLPZ III trymestr!!! śmiertelności trwania ciąży i porodu utraty krwi w czasie porodu ryzyko skazy krwotocznej u płodu niedobór płynu owodniowego uszkodzenie czynności nerek GFR nadciśnienie płucne u noworodków kwas acetylosalicylowy D-D-D ibuprofen B-B-D ketoprofen B-B-D naproksen B-B-D paracetamol B-B-B kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwpłytkowych może być stosowany, jeśli istnieją wskazania, przez cały okres ciąży Stosowanie leków przeciwbólowych w ciąży Stosowanie leków hamujących krzepnięcie w ciąży opioidy kat. C przyjmowane przewlekle: zwężenie naczyń łożyskowych dystrofia wewnątrzłonowa po porodzie - objawy odstawienia drżenia, pobudzenie, wyciek z nosa, drgawki, gorączka, przyspieszony oddech, wymioty, biegunka, odwodnienie podane w okresie okołoporodowym: depresja oddychania ryzyko zaburzeń polekowych morfina pentazocyna tramadol petydyna kodeina heparyny kat. B nie przechodzą przez łożysko ryzyko działania teratogennego lub krwawienia - minimalne leki przeciwzakrzepowe z wyboru w czasie ciąży trombolityki kat. C przechodzą przez łożysko w śladowych ilościach można stosować tylko w stanach zagrożenia życia ryzyko krwawienia matczynego, przedwczesnego odklejenia się łożyska VKA Stosowanie leków hamujących krzepnięcie w ciąży kat.d I trymestr tc niedorozwój kości nosa, kończyn, chrząstek stawowych wady słuchu i wzroku, wady serca, asplenia, agenezja nerek, hipoplazja płuc niedorozwój umyslowy embriopatia warfarynowa dopuszcza się stosowanie kumaryn w II trymestrze u kobiet ze sztucznymi zastawkami danaparoid, lepirudyna HIT? NOAC? kat.d II i III trymestr skaza krwotoczna płodu poronienia krwotok okołoporodowy zaburzenia neurologiczne - zespół Dandy-Walkera (zanik móżdżku, wodogłowie) penicyliny penicylina fenoksymetylowa, penicylina benzylowa - kat.b kloksacylina kat.b ampicylina, amoksycylina kat.b tikarcylina, piperacylina kat.b także w połączeniu z klawulanianem, tazobaktamem Najczęstsze niekorzystne działanie na płód antybiotyków betalaktamowych cefalosporyny - nadwrażliwość cefaleksyna, cefaklor, cefuroksym, ceftriakson- kat. B karbapenemy, monobaktamy kat. B lub C nierekomendowane zwłaszcza imipenem!!! 4

5 makrolidy Zalecane erytromycyna - kat. B wśród makrolidów lek 1-szego rzutu spiramycyna - kat. B leczenie toksoplazmozy w I trymestrze Leki alternatywne: roksytromycyna, azytromycyna kat.b klarytromycyna kat. C linkozamidy klindamycyna -kat.b lek 3-go wyboru leki p-gruźlicze izoniazyd, ryfampicyna kat.c leki 1-szego rzutu w ciąży leki p-grzybicze stosowanie miejscowe zalecane: nystatyna, klotrimazol, mykonazol ciężkie uogólnione grzybice amfoterycyna B kat.b flukonazol kat. D leki p-wirusowe acyklowir kat.c prewencja zakażeń wertykalnych Herpes genitalis, ciężkie zakażenia uogólnione zydowudyna, lamiwudyna, nelfinawir kat. C inhibitory neuraminidazy oseltamiwir kat.c rybawiryna Kat. X leki p-pasożytnicze leki p-robacze zalecana piperazyna, dopuszcza się: albendazol, mebendazol kat. C leki p-malaryczne chlorochina kat. C lek z wyboru tetracykliny aminoglikozydy kotrymoksazol doksycyklina kat. D między 15 tc a 12 rż przebarwienie szkliwa hipoplazja szkliwa dysplazja kości gentamycyna kat. C amikacyna kat. D uszkodzenie ucha wewnętrznego - głuchota nieteratogenne sufametoksazol i trimetoprym kat.c konieczna suplementacja kwasem foliowym kotrymoksazol bezwzględnie p-wskazy w III trymestrze kat. D - kernicterus Inne nitrofurantoina, furazydyna kat. B zalecane w leczeniu ZUM chinolony ciprofloksacyna kat.c uszkodzenie chrząstek stawowych metronidazol kat. B (ale poza I trymesterem - potencjalna teratogenność) Stosowanie leków hipotensyjnych w ciąży Stosowanie leków hipotensyjnych w ciąży metyldopa nieteratogenny kat. B lek I-rzutu możliwa bradykardia konieczna zamiana w połogu z uwagi na ryzyko depresji poporodowej antagoniści Ca nieteratogenne upośledzenie przepływu krwi przez łożysko rekomendowany werapamil kat. C beta-blokery nieteratogenne IUGR intrauterine growth retardation - długie leczenie, wysokie dawki ograniczenie stosowania do III trymestru w czasie porodu: bradykardia, hipotonia, hipoglikemia zalecane kat. C: labetalol, metoprolol leki moczopędne tiazydy zalecane hydrochlorotiazyd kat. B upośledzenie przepływu macicznołożyskowego, gdy stosowane dłużej przed porodem dyselektrolitemia i hipoglikemia pętlowe furosemid kat. C IUGR, dyselektrolitemia spironolakton kat.c u płodów męskich objawy feminizacji 5

6 Stosowanie leków hipotensyjnych w ciąży ACEI Kat. D teratogenne I trymestr wady wrodzone układu sercowo-naczyniowego wady wrodzone OUN II i III trymestr hipotonia zmniejszenie przepływu nerkowego- niewydolność nerek in utero małowodzie - w efekcie hipoplazja płuc, przykurcz kończyn, deformacje twarzoczaszki ARBS Jak ACEI Obie grupy stosować tylko w stanach zagrożenia życia! A w praktyce nigdy! Ogólne zasady stosowania leków w okresie ciąży stosowanie leków w ciąży, zwłaszcza w I trymestrze, powinno być uzasadnione właściwie postawionym rozpoznaniem, stosując leki u kobiet w okresie prokreacyjnym należy mieć na uwadze ich potencjalnie negatywny wpływ na wczesną nierozpoznaną ciążę, nie należy rezygnować z farmakoterapii w okresie ciąży, ponieważ nieskuteczne leczenie wielu schorzeń może mieć niekorzystny wpływ na przebieg i wynik ciąży, należy wziąć pod uwagę konieczność zmiany dawkowania niektórych leków z uwagi na zmiany ich farmakokinetyki u kobiet w ciąży, należy zalecać stosowanie pojedynczych dawek leków lub leczenie przerywane oraz leki krótko działające w miejsce długotrwałego, ciągłego leczenia i leków o długim czasie działania, jeśli to tylko możliwe i skuteczne, Ogólne zasady stosowania leków w okresie ciąży należy posługiwać się najniższymi terapeutycznymi dawkami leków, należy w pierwszej kolejności wybierać drogi podania leku alternatywne do układowej (np. wziewną, miejscową na skórę), należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie leku stosowanego przewlekle przed spodziewanym terminem rozwiązania, nie należy zapominać o potencjalnych zagrożeniach związanych ze stosowaniem przez kobiety w ciąży leków dostępnych bez recepty oraz leków pochodzenia roślinnego. Laktacja a leki Leki przyjmowane przez karmiącą przechodzą w większości do mleka, ale ich stężenie w mleku różni się znacznie. Współczynnik podziału mleko-osocze (M/P) Leki o współczynniku M/P > 1 w większym stopniu przenikają do mleka i organizmu karmionego dziecka Czynniki wpływające na M/P Czynniki, które wpływają na stężenie leku w mleku (zależne od matki) dawkowanie (wielkość pojedynczej dawki i schemat dawkowania) droga podawania leku klirens leku stopień wiązania z białkami Czynniki, które wpływają na stężenie leku w mleku (związane z transferem leku do mleka) przepływ krwi przez gruczoł stopień metabolizmu leku w gruczole rozmiar cząsteczki leku stopień jonizacji leku lipo/hydrofilność leku stosunek stopnia wiązania leku z albuminami/ stopnia wiązania z białkami mleka różnica pomiędzy ph osocza matki a ph mleka Czynniki, które wpływają na stężenie leku w mleku (zależne od dziecka) czas karmienia częstotliwość i czas spożywania pojedynczego posiłku objętość spożywanego mleka zdolność narządów dziecka do metabolizowania leku Przykłady leków, które są przeciwwskazane podczas karmienia piersią z uwagi na udokumentowane działania niepożądane u dziecka: lek ciprofloksacyna chloramfenikol doksepina cyklofosfamid leki zawierające jod amiodaron danazol środki przeczyszczające skutek artropatia zespół szarego dziecka depresja oddychania neutropenia zaburzenia czynności tarczycy zaburzenia czynności tarczycy efekty antyandrogenne biegunka 6

7 Leki hamujące laktację lewodopa pirydoksyna doustne środki antykoncepcyjne atropina bromokryptyna kalcytonina kodeina leki moczopędne Leki nasilające laktację metoklopramid cymetydyna teofilina amfetamina pochodne fenotiazyny haloperidol imipramina α-metyldopa 7