Aneks I Wnioski naukowe i podstawy zmiany warunków pozwolenia (pozwoleń) na dopuszczenie do obrotu

Transkrypt

1 Aneks I Wnioski naukowe i podstawy zmiany warunków pozwolenia (pozwoleń) na dopuszczenie do obrotu 1

2 Wnioski naukowe Uwzględniając raport oceniający komitetu PRAC w sprawie okresowych raportów o bezpieczeństwie (PSUR) dotyczących substancji metotreksat, wnioski naukowe przyjęte przez komitet CHMP są następujące: Leczenie metotreksatem we wskazaniach nieonkologicznych przebiega zgodnie ze schematem podawania leku raz w tygodniu. Niezamierzone podawanie codziennie zamiast co tydzień może potencjalnie prowadzić do zgonu. Z tego powodu należy uaktualnić informację o produkcie. Ostrzeżenie dotyczące przyjmowania leku raz w tygodniu powinno być bardziej uwypuklone w informacji o produkcie (ChPL, PL oraz etykieta). Opublikowane w ostatnim czasie artykuły omawiające wpływ leczenia małymi dawkami metotreksatu na płodność mężczyzn oraz przebieg ciąży po ekspozycji ojca na lek nie wykazały zwiększonego ryzyka wad wrodzonych i poronień. ChPL została uaktualniona w celu lepszego odzwierciedlenia aktualnej wiedzy naukowej. Przeprowadzone niedawno duże badanie prospektywne badało ryzyko skumulowane samoistnych poronień oraz znaczących wad wrodzonych po ekspozycji na leczenie niskimi dawkami metotreksatu (<30 mg/tydzień). ChPL została uaktualniona w celu odzwierciedlenia najnowszych informacji dotyczących zagrożenia dla ciąży, zapobiegania ciąży, doradzania pacjentom, rodzaju obserwowanych wad oraz porady medycznej w razie zajścia w ciążę. Występujące obecnie stwierdzenie, że przeprowadzone ostatnio badania nie wykazało, że leczenie metotreksatem zwiększa częstość występowania chłoniaków należy usunąć, ponieważ może ono tworzyć wrażenie, że metotreksat nie jest związany z zaburzeniami limfoproliferacyjnym/chłoniakami. Kilka niedawnych artykułów piśmiennictwa zawierało doniesienia o związanej z metotreksatem martwicy kości szczęki lub zaburzeniach limfoproliferacyjnych u pacjentów z martwicą kości szczęki oraz silne dowody na związek przyczynowy metotreksatu z tym działaniem niepożądanym. ChPL produktów zawierających metotreksat wskazanych w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów została uaktualniona w celu odzwierciedlenia tych informacji. Metotreksat i tlenek azotu upośledzają metabolizm kwasu foliowego. Ze względu na prawdopodobieństwo biologiczne tych interakcji ChPL produktów zawierających metotreksat zostało uaktualnione w celu odzwierciedlenia tych informacji oraz wskazania, że należy unikać jednoczesnego stosowania. Komitet CHMP zgadza się z wnioskami naukowymi komitetu PRAC. Podstawy zmiany warunków pozwolenia (pozwoleń) na dopuszczenie do obrotu Na podstawie wniosków naukowych dotyczących substancji metotreksat komitet CHMP uznał, że bilans korzyści i ryzyka stosowania produktu leczniczego zawierającego (produktów leczniczych zawierających) substancję czynną metotreksat pozostaje niezmieniony, pod warunkiem wprowadzenia proponowanych zmian do druków informacyjnych. Komitet CHMP zaleca zmianę warunków pozwolenia (pozwoleń) na dopuszczenie do obrotu. 2

3 Aneks II Zmiany w drukach informacyjnych produktu leczniczego (produktów leczniczych) dopuszczonego (dopuszczonych) do obrotu w ramach procedur narodowych 3

4 Zmiany, które zostaną wprowadzone w odpowiednich punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego (nowy tekst jest pogrubiony i podkreślony, usunięty tekst jest przekreślony) - Charakterystyka Produktu Leczniczego Produkty do stosowania doustnego zawierające metotreksat z co najmniej jednym wskazaniem, w którym należy go podawać raz na tydzień [np. choroby reumatologiczne (dermatologiczne) lub choroba Crohna] We wszystkich ChPL należy umieścić następujące kluczowe sformułowania: Punkt 4.2 Ostrzeżenie należy dodać lub zmienić w następujący sposób: Dawkowanie <Wskazanie (wskazania), w którym (których) należy podawać raz na tydzień> Należy zmienić ostrzeżenie w ramce w następujący sposób (wymagana jest RAMKA): Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu leczniczego <nazwa własna> (metotreksat) W leczeniu <wskazanie (wskazania), w którym (których) podaje się raz na tydzień>, <nazwa własna> (metotreksat) należy przyjmować tylko raz na tydzień. Błędy dawkowania podczas stosowania produktu leczniczego <nazwa własna> (metotreksat) mogą spowodować wystąpienie ciężkich działań niepożądanych, w tym zgonu. Należy bardzo uważnie zapoznać się z treścią tego punktu Charakterystyki Produktu Leczniczego. [Uwaga wyjaśniająca. Nagłówek Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu leczniczego <nazwa własna> (metotreksat) i tekst należy podawać tylko raz na tydzień należy zapisać pogrubioną czcionką. <wskazania, w których należy podawać raz na tydzień>: w tym miejscu wymienić stosowne wskazania (np. reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczyca itd.)] Lekarz przepisujący lek powinien określić na recepcie dzień jego przyjmowania. Punkt 4.4 Zalecenie dotyczące przyjmowania leku należy dodać lub zmienić w następujący sposób: <Wskazanie (wskazania), w którym (których) należy podawać raz na tydzień> Lekarz przepisujący lek powinien określić na recepcie dzień jego przyjmowania. Lekarz przepisujący lek powinien się upewnić, że pacjent rozumie, że produkt leczniczy <nazwa własna> (metotreksat) należy przyjmować tylko raz w tygodniu. Pacjenta należy pouczyć, że bardzo ważne jest przestrzeganie zalecenia przyjmowania leku raz na tydzień. Punkt 4.9 Ostrzeżenie należy dodać lub zmienić w następujący sposób: 4

5 Notowano przypadki przedawkowania, w tym śmiertelne, w wyniku omyłkowego przyjmowania doustnie metotreksatu codziennie zamiast raz na tydzień. W tych przypadkach często zgłaszanymi objawami były reakcje hematologiczne i żołądkowo-jelitowe. Produkty zawierające metotreksat bez wskazań do stosowania w onkologii lub w przypadku ciąży pozamacicznej Przeciwwskazanie należy dodać lub zmienić w następujący sposób: Punkt Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6) Punkt 4.4 Ostrzeżenie należy dodać lub zmienić w następujący sposób: Płodność i czynności rozrodcze Płodność Informowano, że w czasie leczenia i przez krótki okres po jego zaprzestaniu metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki u ludzi oraz powoduje zaburzenia płodności, wpływając w okresie podawania na spermatogenezę i oogenezę wydaje się, że objawy te ustępują po zakończeniu leczenia. Działanie teratogenne - ryzyko zaburzeń rozrodczości U ludzi metotreksat jest embriotoksyczny, powoduje poronienia i wady rozwojowe płodu. Z tego względu z pacjentkami w wieku rozrodczym należy omówić możliwe ryzyko wpływu na rozrodczość, utraty ciąży i wad wrodzonych (patrz punkt 4.6). Przed zastosowaniem leku <NAZWA WŁASNA> należy potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży. Jeśli kobieta jest dojrzała płciowo, w czasie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu powinna bezwzględnie stosować skuteczną antykoncepcję. Porady dotyczące antykoncepcji u mężczyzn - patrz punkt 4.6. Punkt 4.5 Poniższy tekst dotyczący interakcji należy dodać lub zmienić w następujący sposób: Zastosowanie podtlenku azotu wzmacnia wpływ metotreksatu na foliany, zwiększając ich toksyczność i powodując np. ciężką nieprzewidywalną mielosupresję czy zapalenie jamy ustnej. Pomimo że działanie to można osłabić podając folinian wapnia, należy unikać ich jednoczesnego stosowania. Punkt 4.6 Poniższy tekst należy dodać lub zmienić w następujący sposób: Kobiety w wieku rozrodczym - antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Ważne jest, aby w okresie leczenia metotreksatem pacjentka nie zaszła w ciążę, więc konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie przyjmowania metotreksatu i 5

6 przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, należy przed rozpoczęciem leczenia poinformować ją o ryzyku wad rozwojowych związanych z metotreksatem i definitywnie potwierdzić, że nie jest ona w ciąży, podejmując odpowiednie działania, np. wykonując test ciążowy. W czasie leczenia należy powtarzać wykonywanie testów ciążowych, jeśli jest to uzasadnione klinicznie (np. po przerwie w stosowaniu antykoncepcji). Pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić w sprawie zapobiegania i planowania ciąży. Antykoncepcja u mężczyzn Nie wiadomo, czy metotreksat występuje w nasieniu. W badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat ma działanie genotoksyczne, a więc nie można całkowicie wykluczyć genotoksycznego działania na plemniki. Ograniczone dowody kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po narażeniu ojca na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień). W przypadku większych dawek nie ma wystarczających danych do oszacowania ryzyka wad rozwojowych lub poronienia po narażeniu ojca na lek. W ramach środków ostrożności zalecane jest, aby pacjenci aktywni seksualnie lub ich partnerki stosowali niezawodne metody antykoncepcji w czasie leczenia pacjenta i przez co najmniej 6 miesięcy od zakończenia przyjmowania metotreksatu. Mężczyzna nie powinien być dawcą nasienia w czasie przyjmowania metotreksatu i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Stosowanie metotreksatu w okresie ciąży we wskazaniach nieonkologicznych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia metotreksatem lub w ciągu sześciu miesięcy po jego zakończeniu, należy udzielić jej porad medycznych dotyczących ryzyka szkodliwego wpływu leczenia na dziecko i wykonywać badania ultrasonograficzne w celu potwierdzenia prawidłowego rozwoju płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ metotreksatu na rozrodczość, zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 5.3). Wykazano, że metotreksat ma działanie teratogenne u ludzi; notowano przypadki śmierci płodu, poronień i (lub) wad wrodzonych (np. dotyczących twarzoczaszki, układu krążenia, ośrodkowego układu nerwowego lub kończyn). U ludzi metotreksat ma silne działanie teratogenne i narażenie na jego wpływ w czasie ciąży powoduje zwiększenie ryzyka poronień samoistnych, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu i wad wrodzonych. Poronienia samoistne notowano u 42,5% kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu ze wskaźnikiem 22,5%, notowanym u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Poważne wady wrodzone występowały u 6,6% żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu z około 4% żywych urodzeń u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Nie ma wystarczających danych dotyczących narażenia w okresie ciąży na metotreksat w dawkach powyżej 30 mg/tydzień, ale przewiduje się większy wskaźnik poronień samoistnych i wad wrodzonych. 6

7 Notowano przypadki prawidłowej ciąży, jeśli zaprzestano stosowania metotreksatu przed zapłodnieniem. Płodność Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może zmniejszać płodność. Informowano, że u ludzi metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. Wydaje się, że w większości przypadków objawy te ustępują po przerwaniu leczenia. Punkt 4.8 Następujące działanie niepożądane należy dodać w kategorii Zaburzenia krwi i układu chłonnego klasyfikacji układów i narządów (SOC) z częstością określoną jako bardzo rzadko : zaburzenia limfoproliferacyjne (patrz poniżej Opis wybranych działań niepożądanych ) Następujące działanie niepożądane należy dodać w kategorii Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej klasyfikacji układów i narządów (SOC) z częstością określoną jako częstość nieznana : martwica kości szczęki (w przebiegu zaburzeń limfoproliferacyjnych) Poniższy opis należy dodać lub zmienić pod nagłówkiem Opis wybranych działań niepożądanych : Opis wybranych działań niepożądanych Chłoniak i zaburzenia limfoproliferacyjne: notowano pojedyncze przypadki chłoniaka i innych zaburzeń limfoproliferacyjnych, które w kilku przypadkach ustąpiły po zaprzestaniu leczenia metotreksatem. Produkty zawierające metotreksat z co najmniej jednym wskazaniem do stosowania w onkologii Należy dodać lub zmienić następujące przeciwwskazanie: Punkt Karmienie piersią (patrz punkt 4.6) Dodatkowo, we wskazaniach nieonkologicznych - Ciąża (patrz punkt 4.6) Punkt 4.4 Należy dodać lub zmienić następujące ostrzeżenie: Płodność Informowano, że u ludzi w czasie leczenia i przez krótki czas po jego zakończeniu metotreksat powoduje zaburzenie płodności, oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki, wpływając na spermatogenezę i oogenezę w okresie podawania wydaje się, że objawy te ustępują po przerwaniu leczenia. Działanie teratogenne - ryzyko zaburzeń rozrodczości 7

8 U ludzi metotreksat jest embriotoksyczny, powoduje poronienia i wady rozwojowe płodu. Z tego względu z pacjentkami w wieku rozrodczym należy omówić możliwy wpływ na rozrodczość, utratę ciąży i wady wrodzone (patrz punkt 4.6). Przed zastosowaniem leku <NAZWA WŁASNA> we wskazaniach nieonkologicznych należy potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży. Jeśli kobieta jest dojrzała płciowo, w czasie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu powinna bezwzględnie stosować skuteczną antykoncepcję. Porady dotyczące antykoncepcji dla mężczyzn - patrz punkt 4.6. Punkt 4.5 Poniższy tekst dotyczący interakcji należy dodać lub zmienić w następujący sposób: Zastosowanie podtlenku azotu wzmacnia wpływ metotreksatu na metabolizm folianów, zwiększając jego toksyczność i powodując np. ciężką nieprzewidywalną mielosupresję, zapalenie jamy ustnej czy neurotoksyczność po podaniu dooponowym. Pomimo że działanie to można osłabić podając folinian wapnia, należy unikać ich jednoczesnego stosowania. Punkt 4.6 Poniższy tekst należy dodać lub zmienić w następujący sposób: Kobiety w wieku rozrodczym - antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Ważne jest, aby w okresie leczenia metotreksatem pacjentka nie zaszła w ciążę, więc konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie przyjmowania metotreksatu i co najmniej przez 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, należy przed rozpoczęciem leczenia poinformować ją o ryzyku wad rozwojowych związanych z metotreksatem i definitywnie potwierdzić, że nie jest ona w ciąży, podejmując odpowiednie działania, np. wykonując test ciążowy. W czasie leczenia należy powtarzać wykonywanie testów ciążowych, jeśli jest to uzasadnione klinicznie (np. po przerwie w stosowaniu antykoncepcji). Pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić w sprawie zapobiegania i planowania ciąży. Antykoncepcja u mężczyzn Nie wiadomo, czy metotreksat występuje w nasieniu. W badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat ma działanie genotoksyczne, a więc nie można całkowicie wykluczyć genotoksycznego działania na plemniki. Ograniczone dowody kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po narażeniu ojca na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień). W przypadku większych dawek nie ma wystarczających danych do oszacowania ryzyka wad rozwojowych lub poronienia po narażeniu ojca na lek. W ramach środków ostrożności zalecane jest, aby pacjenci aktywni seksualnie lub ich partnerki stosowali niezawodne metody antykoncepcji w czasie leczenia pacjenta i przez co najmniej 6 miesięcy od zakończenia przyjmowania metotreksatu. Mężczyzna nie powinien być dawcą nasienia w czasie przyjmowania metotreksatu i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża 8

9 Stosowanie metotreksatu w okresie ciąży we wskazaniach nieonkologicznych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia metotreksatem lub w ciągu sześciu miesięcy po jego zakończeniu, należy udzielić jej porad medycznych dotyczących ryzyka szkodliwego wpływu leczenia na dziecko i wykonywać badania ultrasonograficzne w celu potwierdzenia prawidłowego rozwoju płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ metotreksatu na rozrodczość, zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 5.3). Wykazano, że metotreksat ma działanie teratogenne u ludzi; notowano przypadki śmierci płodu, poronień i (lub) wad wrodzonych (np. dotyczących twarzoczaszki, układu krążenia, ośrodkowego układu nerwowego lub kończyn). U ludzi metotreksat ma silne działanie teratogenne i narażenie na jego wpływ w czasie ciąży powoduje zwiększenie ryzyka poronień samoistnych, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu i wad wrodzonych. Poronienia samoistne notowano u 42,5% kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu ze wskaźnikiem 22,5%, notowanym u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Poważne wady wrodzone występowały u 6,6% żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu z około 4% żywych urodzeń u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Nie ma wystarczających danych dotyczących narażenia w okresie ciąży na metotreksat w dawkach powyżej 30 mg/tydzień, ale przewiduje się większy wskaźnik poronień samoistnych i wad wrodzonych, zwłaszcza w przypadku typowych dawek stosowanych we wskazaniach onkologicznych. Notowano przypadki prawidłowej ciąży, jeśli zaprzestano stosowania metotreksatu przed zapłodnieniem. Jeśli metotreksat stosuje się we wskazaniach onkologicznych, nie należy go podawać w okresie ciąży, zwłaszcza w czasie pierwszego trymestru. W każdym przypadku należy rozważyć stosunek korzyści z leczenia do możliwego ryzyka dla płodu. Jeżeli lek jest stosowany w okresie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania metotreksatu, należy poinformować pacjentkę o możliwym ryzyku dla płodu. Płodność Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może zmniejszać płodność. Informowano, że u ludzi metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. Wydaje się, że w większości przypadków objawy te ustępują po przerwaniu leczenia. Przed zastosowaniem we wskazaniach onkologicznych kobietom planującym zajście w ciążę zaleca się w miarę możliwości zgłoszenie się przed rozpoczęciem leczenia na konsultację do poradni genetycznej, a mężczyźni powinni skorzystać z porady dotyczącej możliwości przechowania nasienia pobranego przed rozpoczęciem terapii, ponieważ metotreksat w większych dawkach może mieć działanie genotoksyczne (patrz punkt 4.4). Punkt 4.8 Następujące działanie niepożądane należy dodać w kategorii Zaburzenia krwi i układu chłonnego 9

10 klasyfikacji układów i narządów (SOC) z częstością określoną jako bardzo rzadko : zaburzenia limfoproliferacyjne Następujące działanie niepożądane należy dodać w kategorii Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej klasyfikacji układów i narządów (SOC) z częstością określoną jako częstość nieznana : martwica kości szczęki (w przebiegu zaburzeń limfoproliferacyjnych) Zmiany, które zostaną wprowadzone w odpowiednich punktach Ulotki dla pacjenta (nowy tekst jest pogrubiony i podkreślony, usunięty tekst jest przekreślony) Ulotka dla pacjenta Produkty do stosowania doustnego zawierające metotreksat z co najmniej jednym wskazaniem, w którym należy go podawać raz na tydzień [np. choroby reumatologiczne (dermatologiczne) lub choroba Crohna]: We wszystkich Ulotkach dla pacjenta należy umieścić następujące kluczowe sformułowania: 2. Informacje ważne przed przyjęciem leku <nazwa własna> Ostrzeżenie w ramce należy dodać lub zmienić w następujący sposób: Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania leku <nazwa własna> (metotreksat) Ten roztwór doustny zawiera 2 mg metotreksatu w 1 mililitrze, a podziałka na strzykawce dozującej odmierza dawkę w mililitrach, a nie w miligramach. W leczeniu <wskazanie (wskazania), w którym (których) podaje się raz na tydzień>, <nazwa własna> należy przyjmować tylko raz na tydzień. Przyjęcie zbyt dużej dawki <nazwa własna> (metotreksat) może mieć skutek śmiertelny. Należy bardzo uważnie zapoznać się z treścią punktu 3 tej ulotki. W razie jakichkolwiek pytań, należy przed przyjęciem tego leku zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. [Uwaga wyjaśniająca. Nagłówek Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu leczniczego <nazwa własna> (metotreksat) i tekst tylko raz na tydzień należy zapisać pogrubioną czcionką. Tekst Ten roztwór doustny zawiera 2 mg metotreksatu w 1 mililitrze, a podziałka na strzykawce dozującej odmierza dawkę w mililitrach, a nie w miligramach dotyczy wyłącznie roztworów doustnych metotreksatu i należy go zapisać pogrubioną czcionką. <wskazania, w których należy podawać raz na tydzień>: w tym miejscu wymienić stosowne wskazania w języku potocznym (np. reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczyca itd.)] 3. Jak przyjmować lek <nazwa własna> Zalecana dawka Dawka w <wskazania, w których należy podawać raz na tydzień>: Przyjmować lek <nazwa własna> tylko raz na tydzień. 10

11 Produkty zawierające metotreksat bez wskazań do stosowania w onkologii lub w przypadku ciąży pozamacicznej 2. Informacje ważne przed przyjęciem leku [NAZWA WŁASNA] Przeciwwskazanie należy dodać lub zmienić w następujący sposób: Kiedy nie należy stosować leku [NAZWA WŁASNA] - Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią (patrz punkt Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność ) Ostrzeżenie należy dodać lub zmienić w następujący sposób: Ostrzeżenia i środki ostrożności Specjalne środki ostrożności dotyczące stosowania leku [NAZWA WŁASNA] Metotreksat na pewien czas zaburza wytwarzanie plemników i komórek jajowych; w większości przypadków działanie to ustępuje. Metotreksat może spowodować poronienie i ciężkie wady wrodzone. Pacjentka powinna unikać zajścia w ciążę w czasie przyjmowania metotreksatu i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Patrz także punkt Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność. Ciąża Nie stosować leku [NAZWA WŁASNA], jeśli pacjentka jest w ciąży lub próbuje zajść w ciążę. Metotreksat może spowodować wady wrodzone, działać szkodliwie na nienarodzone dziecko lub wywołać poronienie. Jest to związane z wadami rozwojowymi czaszki, twarzy, serca i naczyń krwionośnych, mózgu i kończyn. Dlatego bardzo ważne jest, aby pacjentki będące w ciąży lub planujące ciążę nie przyjmowały metotreksatu. Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, należy przed rozpoczęciem leczenia definitywnie potwierdzić, że nie jest ona w ciąży, podejmując odpowiednie działania, np. wykonując test ciążowy. Pacjentka powinna unikać zajścia w ciążę w czasie leczenia metotreksatem i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu, stosując przez cały ten czas niezawodne metody antykoncepcji (patrz także punkt Ostrzeżenia i środki ostrożności ). Jeśli pacjentka w czasie leczenia zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że może być w ciąży, powinna jak najszybciej skonsultować się z lekarzem. Pacjentka powinna uzyskać poradę dotyczącą możliwego szkodliwego wpływu leczenia na dziecko. Jeżeli pacjentka planuje zajść w ciążę, powinna skonsultować się z lekarzem prowadzącym, który może skierować pacjentkę do specjalisty, w celu uzyskania porady przed planowanym rozpoczęciem leczenia. Płodność mężczyzn 11

12 Dostępne dowody nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po przyjęciu przez ojca metotreksatu w dawce poniżej 30 mg/tydzień. Nie można jednak całkowicie wykluczyć ryzyka. Metotreksat może działać genotoksycznie. Oznacza to, że lek może powodować mutacje genetyczne. Metotreksat może mieć wpływ na plemniki i wywoływać wady wrodzone. Dlatego pacjent musi powinien unikać zapłodnienia partnerki i nie może być dawcą nasienia w czasie przyjmowania metotreksatu i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. 4. Możliwe działania niepożądane Należy dodać następujące możliwe działania niepożądane: Bardzo rzadko: zaburzenia limfoproliferacyjne (nadprodukcja krwinek białych) Częstość nieznana: uszkodzenia kości szczęki (w wyniku nadprodukcji krwinek białych) Produkty zawierające metotreksat z co najmniej jednym wskazaniem do stosowania w onkologii 2. Informacje ważne przed przyjęciem leku [NAZWA WŁASNA] Przeciwwskazanie należy dodać lub zmienić w następujący sposób: Kiedy nie należy stosować leku [NAZWA WŁASNA] - Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią (patrz punkt Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność ) Ostrzeżenie należy dodać lub zmienić w następujący sposób: Ostrzeżenia i środki ostrożności Metotreksat na pewien czas zaburza wytwarzanie plemników i komórek jajowych. Metotreksat może spowodować poronienie i ciężkie wady wrodzone. Pacjenci (pacjentki) i ich partnerki (partnerzy) powinni unikać poczęcia dziecka (zapłodnienia) w czasie przyjmowania metotreksatu i co najmniej przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Patrz także punkt Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność. Ciąża Nie stosować leku [NAZWA WŁASNA] w okresie ciąży, chyba że lekarz zalecił go we wskazaniu onkologicznym. Metotreksat może spowodować wady wrodzone, działać szkodliwie na nienarodzone dziecko lub wywołać poronienie. Jest to związane z wadami rozwojowymi czaszki, twarzy, serca i naczyń krwionośnych, mózgu i kończyn. Dlatego bardzo ważne jest, aby pacjentki będące w ciąży lub planujące ciążę nie przyjmowały metotreksatu, chyba że ze wskazań onkologicznych. Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, przed rozpoczęciem leczenia ze wskazań nieonkologicznych należy potwierdzić, że nie jest ona w ciąży, np. wykonując test ciążowy. Nie stosować leku [NAZWA LEKU], jeśli pacjentka jest w ciąży lub próbuje zajść w ciążę. Pacjentka powinna bezwzględnie unikać zajścia w ciążę w czasie leczenia metotreksatem i 12

13 przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Przez cały ten czas konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji (patrz także punkt Ostrzeżenia i środki ostrożności ). Jeśli pacjentka w czasie leczenia zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że może być w ciąży, powinna jak najszybciej skonsultować się z lekarzem. Jeśli pacjentka w czasie leczenia zajdzie w ciążę, powinna uzyskać poradę dotyczącą możliwego szkodliwego wpływu leczenia na dziecko. Jeżeli pacjentka planuje zajść w ciążę, powinna skonsultować się z lekarzem prowadzącym, który może skierować pacjentkę do specjalisty, w celu uzyskania porady przed planowanym rozpoczęciem leczenia. Płodność mężczyzn Dostępne dowody nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po przyjęciu przez ojca metotreksatu w dawce poniżej 30 mg/tydzień. Nie można jednak całkowicie wykluczyć ryzyka; nie ma również informacji dotyczących większych dawek metotreksatu. Metotreksat może działać genotoksycznie. Oznacza to, że lek może powodować mutacje genetyczne. Metotreksat może wpływać na wytwarzanie plemników, co wiąże się z możliwością wystąpienia wad wrodzonych. Pacjent powinien unikać zapłodnienia partnerki i oddawania nasienia w czasie leczenia metotreksatem i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Z uwagi na to, że leczenie większymi dawkami metotreksatu stosowanymi typowo w leczeniu nowotworów może spowodować niepłodność i mutacje genetyczne, w przypadku mężczyzn leczonych metotreksatem w dawkach powyżej 30 mg/tydzień zalecane może być przechowanie nasienia pobranego przed rozpoczęciem leczenia (patrz także punkt Ostrzeżenia i środki ostrożności ). 4. Możliwe działania niepożądane Należy dodać następujące możliwe działania niepożądane: Bardzo rzadko: zaburzenia limfoproliferacyjne (nadprodukcja krwinek białych) Częstość nieznana: uszkodzenia kości szczęki (w wyniku nadprodukcji krwinek białych) 13

14 Aneks III Warunki pozwolenia (pozwoleń) na dopuszczenie do obrotu 14

15 Warunek (Warunki) przyznania pozwoleń na dopuszczenie do obrotu dla leków dopuszczonych do obrotu w ramach procedur narodowych Podmioty odpowiedzialne: - produktów do stosowania doustnego zawierających metotreksat z co najmniej jednym wskazaniem, w którym konieczne jest podawanie raz na tydzień [np. produkty doustne stosowane wyłącznie w chorobach reumatologicznych (dermatologicznych) lub w chorobie Crohna]: i - produktów do stosowania doustnego zawierających metotreksat z co najmniej jednym wskazaniem, w którym konieczne jest podawanie raz na tydzień i co najmniej jednym wskazaniem, w którym stosuje się inny schemat leczenia [np. produkty doustne stosowane wyłącznie w chorobach reumatologicznych (dermatologicznych) lub chorobie Crohna i w onkologii] powinny spełnić poniższe warunki w określonym terminie, a właściwe organy dopilnują, by zostało spełnione, co następuje: Należy wprowadzić widoczne przypomnienie na oznakowaniu opakowania zewnętrznego i bezpośredniego z kluczowym zapisem upominającym pacjentów o przyjmowaniu produktu raz na tydzień w przypadku stosowania we wskazaniach, w których konieczne jest podawanie raz na tydzień. Szczegóły widocznego przypomnienia należy uzgodnić na poziomie narodowym. Należy go przedłożyć właściwym organom narodowym: w ciągu 1 miesiąca od decyzji Komisji. 15