Aktualne zalecenia i trudności w leczeniu raka płuca. Jerzy Kozielski Klinika Chorób Płuc SUM w Zabrzu

Transkrypt

1 Aktualne zalecenia i trudności w leczeniu raka płuca Jerzy Kozielski Klinika Chorób Płuc SUM w Zabrzu

2 Rak Płuca Pierwotny rak płuca - I miejsce w zachorowalności i umieralności na nowotwory złośliwe wśród mężczyzn Pierwotny rak płuca - II miejsce w zachorowalności i pierwsze umieralności na nowotwory złośliwe wśród kobiet Ponad 22 tys. nowych zachorowań rocznie 20 tys. zgonów rocznie

3 W zaawansowanym stadium choroby leczenie nie jest efektywne Stadium I Stadium II 10% 9% 21% Stadium III 60% Stadium IV Pacjenci z rozsianym rakiem płuca, u których zastosowano leczenie wspomagające mają: Medianę przeżycia wynoszącą od 4 do 5 miesięcy Jednoroczne przeżycia ok. 10% Laskin JJ and Sandler AB. (Nov, 2005) First-line treatment for advanced non-small-cell lung cancer. Oncology 19(13):

4 Nowoczesne leczenie raka płuca

5 Zaawansowany NDRP powolna ale realna poprawa lata 80-te 90-te linia Ma miejsce Ma miejsce Stosowano 2 linia Nie Stosowano Tak 3 linia Nie Nie u wybr. chorych Odpowiedź 25% 35% Śr. Przeżycia 25 tyg. 35 tyg. Przeżycie 1 rok 25% 35%

6 Cele leczenia raka płuca Wyleczenie Przedłużenie życia Lepsza kontrola objawów choroby Lepsza jakość życia

7 WSKAŹNIKI 5-LETNICH PRZEŻYĆ POLSKA ROZPOZNANIE ,9 MĘŻCZYŹNI Obserwowany skumulowany Względny 1 0,9 KOBIETY Obserwowany skumulowany Względny 0,8 0,8 0,7 0,7 0,6 0,6 0,5 0,5 0,4 0,4 0,3 0,3 0,2 0,2 14.7% 9.6% 0,1 0,1 13.6% 8.7% * Wojciechowska i wsp. Nowotwory złośliwe w Polsce 2006 roku. Warszawa 2008

8 Wybór leczenia zależy od ; Stanu klinicznego /PS/ Stopnia zaawansowania/ TNM/ Typu histologicznego Czynności narzadowej

9 Leczenie raka płuca PYTANIA Jakie leki zastosowac? Ile leków stosować w cyklu? Czy podawanie platyny jest potrzebne? Cisplatyna czy karboplatyna? Jak długo leczyć chorego? Terapia drugorzutowa Czy stosować terapie III linii Terapia podtrzymujaca

10 Aktualne zalecenia leczenia raka płuca Aktualne zalecenia leczenia raka płuca

11 Aktualne zalecenia leczenia raka płuca Leczenie niedrobnokomorkowego raka płuca leczenie chirurgiczne /I i II stopien TNM, wybrani chorzy z IIIa/ Leczenie przedoperacyjne w grupie IIIA Radioterapia pooperacyjna / II,w ciągu 6 tyg/, chemioterapia pooperacyjna /II,IIIA/

12 Aktualne zalecenia leczenia raka płuca Leczenie niedrobnokomorkowego raka płuca Leczenie w stopniu IIIA i IIIB RTH/RCTH/ Leczenie w stopniu IV

13 Terapia w I linii NDRP Preparaty platyny Leki trzeciej generacji Pemetrekset /rak niepłaskonabłonkowy/ Gefitynib,erlotynib /potwierdzona mutacja/

14 Zastosowanie IKT EGFR w leczeniu pierwszej linii chorych na NDRP było przedmiotem kilku zakończonych badań klinicznych porównujących skuteczność tego leczenia w wyselekcjonowanej klinicznie lub molekularnie grupie chorych. Wyniki tych badań są zbieżne i wskazują na wysoką skuteczność IKT EGFR w pierwszej linii leczenia u chorych, u których stwierdza się mutację genu EGFR w komórkach nowotworu (odestek odpowiedzi ok. 60% - 70%; mediana czasu do progresji ok miesięcy).

15 Diagnosis and management of Lung Cancer 3rd ed.evidence-based clinical Practice Guidelines, Chest 5,2013, suppl. U chorych z mutacja EGFR i IV stopn. zaawansowania choroby rekomenduje sie w I linii zastosowanie w leczeniu inhibitorow kinazy tyrozynowej (gefitynib, erlotynib) z uwagi na lepszy odsetek obiektywnych odpowiedzi,,dluzszego czasu wolnego od progresji i mniejszego profilu toksycznego w porownaniu do dubletow bazujacych na platynie ( IA)

16

17 Inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR Podawane równocześnie z chemioterapią w leczeniu 1 szej linii Lek Rodzaj badania Badanie Leczenie Rezultaty gefitynib erlotynib III fazy III fazy III fazy III fazy INTACT 1 INTACT 2 2 TALENT 3 TRIBUTE 4 Gem/cis +/- gefitynib Pac/carbo +/- gefitynib Gem/cis +/- erlotynib Pac/carbo +/- erlotynib Nie uzyskano wydłużenia czasu przeżycia w porównaniu z wyłączną chemioterapią. 1. Giaccone G i wsp., J Clin Oncol 2004; 22: , 2. Herbst RS i wsp., J Clin Oncol 2004; 22: , 3. Gatzemeier U i wsp., J Clin Oncol 2007; 25: , 4. Herbst RS i wsp., J Clin Oncol 2005; 23:

18 OS (%) PFS (%) NDRP LECZENIE ANTYANGIOGENNE BEWACYZUMAB ECOG 4599 PXL + CBDCA + BEV 15 mg/m 2 vs PXL + CBDCA BPC (305 zdarzeń u 417 chorych) HR, 0.79 p=0.003 BPC (374 zdarzeń u 417 chorych) HR, 0.66 p<0.001 PC (344 zdarzeń u 433 chorych) BPC (405 zdarzeń u 433 chorych) m-ce m-ce 18 * Sandler i wsp. NEJM 2006; 355:

19 Prawdopodobieństwo OS E4599 czas całkowitego przeżycia w raku gruczołowym 1.0n % zmniejszenie ryzyka zgonu (HR=0.69) 0.6 Avastin + CP (n=300) CP (n=302) Czas OS (miesiące) Sandler, et al. IASLC-ASTRO-ASCO 2008

20 ASCO 2007 NDRP PALIATYWNE LECZENIE BEWACYZUMAB BADANIE AVAIL DDP + GCB + BEV 7.5 mg/kg lub 15 mg/kg vs DDP + GCB Zdarzenia Czas (m-ce) Zdarzenia Czas (m-ce) Czas (m-ce) 20 * Manegold i wsp. J Clin Oncol 2007; 25 (supl 18): 388 (a 7514)

21 DOBÓR CHEMIOTERAPII W ZALEŻNOSCI OD PODTYPU HISTOLOGICZNEGO Avastin Nie-płaskonabłonkowy Pemetrexed płaskonabłonkowy Najdłuższy czas przeżycia Nie-płaskonabłonkowy: 13.6 msc 2 Rak gruczołowy: 14.2msc 3 Selekcja chorych *All histologies Programy dwulekowe z poch. platyny DDP+Pem nie gorsze niż DDP+GCB* (OS 10.3 msc) 4 Nie-płaskonabłonkowy: 11.8 msc Rak gruczołowy: 12.6msc Większość chorych się kwalifikuje 1 Sandler, et al. NEJM 2006; 2 Manegold, et al. ESMO Sandler, et al. IASLC-ASTRO-ASCO 2008; 4 Scagliotti, et al. JCO 2008

22 Problemy CHT II-go rzutu w NSCLC Kogo leczyć? Kiedy? Jaki schemat CHT? Jak długo?

23 Niedrobnokomórkowy rak płuca: Chemioterapia II linii w NDRP zalecenia: Kryteria kwalifikacji do leczenia: Chorzy z progresją choroby po wcześniejszym leczeniu I linii z udziałem platyn, którego wynikiem była obiektywna odpowiedź trwająca przynajmniej 3 miesiące. Dobry stan ogólny, Brak utrwalonych niepożądanych następstw wcześniejszego leczenia, W ramach chemioterapii II linii największe uzasadnienie ma stosowanie docetakselu lub pemetreksedu, ale w przypadku długotrwałej remisji po leczeniu I linii można powtórzyć poprzedni schemat leczenia.

24 Terapia II linii Docetaksel /rak płaskonabłonkowy/ Pemetreksed / rak niepłaskonabłonkowy/ Erlotynib /potwierdzona mutacja/

25 NDRP PALIATYWNE LECZENIE II LINIA LECZENIA ZAREJESTROWANE LEKI Lek Chorzy Mediana (miesiące) PFS TTP OS 1 rok (%) ORR (%) Autor Docetaksel 55 NR Shepherd, 2000 Docetaksel 125 NR Fossella, 2000 Docetaksel Hanna, 2004 Pemetreksed Hanna, 2004 Erlotynib NR Shepherd, 2005

26 W randomizowanym badaniu klinicznym III fazy INTEREST porównano skuteczność gefitynibu i docetakselu u chorych na zaawansowanego NDRP po niepowodzeniu pierwszej linii leczenia. Wyniki badania wskazują na podobną skuteczność obydwu leków i poprawę jakości życia w wyniku zastosowania gefitynibu

27 Schemat postępowania terapeutycznego w zaawansowanym NDRP (kwalifikacja na podstawie danych klinicznych i histopatologicznych) Mutacja w genie EGFR Można stosować bewacizumab niepłaskonabłonkowy NDRP Tak Nie Można zastosować chemioterapię Tak Nie (PS=3 lub 4) gefitynib? bewacizumab + dublety platyny dublety platyny lub CTH pojedynczym lekiem (starsi) Leczenie objawowe I linia leczenie podtrzymujące Monterapia erlotynibem lub docetakselem lub pemetreksed (niepłaskonbałonkowy) Monterapia erlotynibem lub leczenie paliatywne II linia III linia Leczenie objawowe *NCCN clinical practice guidelines in oncology. Non-small cell lung cancer, version Available at:

28 Aktualne zalecenia leczenia raka płuca Leczenie raka drobnokomorkowego Chemioterapia Radiochemioterapia Leczenie chirurgiczne

29 Leczenie drobnokomórkowego raka płuca /DRP/

30 Trudności w leczeniu raka płuca Możliwości oceny zaawansowania choroby /ocena guza pierwotnego,ocena węzłów chłonnych,ocena narządów odległych/ Badania patomorfologiczne określajace typ histologiczny raka płuca /NOS, histochemia/ Dawka/schemat leczenia /Należy unikać nieuzasadnionego zmniejszania dawek leków oraz wydłużania przerw miedzy cyklami./ Powiklania leczenia /Zastosowanie chemioterapii opartej na cisplatynie w raka płuca u około 30% chorych indukuje toksyczność 3 i 4 0, głównie pod postacią powikłań hematologicznych (14%), powikłań żołądkowo-jelitowych (4%), neuropatii obwodowej (2%) i uszkodzenia nerek (1%) wieku podeszłym Dostepnosc do radioterapii Terapia celowana /mozliwość określeniem mutacji / Leczenie osob w podeszłym wieku rehabilitacja

31 Rak płuca w wieku podeszłym > 50 % chorych jest zdiagnozowanych w wieku > 65 rż 30 40% - > 70 rż. Średnia wieku w momencie zdiagnozowania raka w USA 69 lat W USA 2/3 wszystkich chorych na raka > 65 rż umiera na raka płuca

32 Współczynnik na Zachorowalność na nowotwory złośliwe płuca wg płci i grup wieku Polska, Grupy wieku Mężczyźni Kobiety

33 Leczenie osób w wieku podeszłym Problemy terapeutyczne : Zmniejszony klirans leków Zmniejszona rezerwa szpikowa Choroby towarzyszące

34 Czynniki oceny geriatrycznej Stan funkcjonalny Aktywność w życiu codziennym Instrumentalna aktywność codzienna Choroby towarzyszące Stan odżywienia Stan mentalny Funkcja psychosocjalna Wielolekowość J.Szewieczek,Podstawy Geriatrii

35 Wielochorobowość starszego wieku POChP / astma zaburzenia endokrynne nowotwory choroba wrzodowa zakażenia niedokrwistośc i osteoporoz a otyłość niedożywienie niepełnosprawno ść zależność choroba zwyrodnieniowa kręgosłupa i stawów nadciśnienie cukrzyca choroba wieńcowa niewydolność serca niewydolność nerek udar mózgu choroba Parkinsona

36 Leczenie raka płuca w wieku podeszlym Stan kliniczny decyduje /PS/ Dublety Poj.leki trzeciej generacji />80 rż/ Leczenie celowane

37 Radioterapia paliatywna u chorych w podeszłym wieku alternatywa dla chorych z przeciwskazaniami do leczenia systemowego; leczenie przeciwbólowe przerzuty do kości; kontrola objawów towarzyszących procesowi nowotworowemu w obrębie płuc i klatki piersiowej;

38 Powikłania leczenia chemicznego Zastosowanie chemioterapii opartej na cisplatynie w raka płuca u około 30% chorych indukuje toksyczność 3 i 4 0, głównie pod postacią powikłań hematologicznych (14%), powikłań żołądkowo-jelitowych (4%), neuropatii obwodowej (2%) i uszkodzenia nerek (1%).

39 Terapie celowane Badania patomorfologiczne określajace typ histologiczny raka płuca /NOS, histochemia/ Powiklania leczenia

40 Leki ukierunkowane molekularnie w okresie badań u chorych na raka płuca Inhibitory EGFR Lapatinib Matuzumab Panitumumab Cetuximab Erlotynib HKI-272 Gefitinib Imatinib Faza I Faza II Vatalanib AZD2171 Sunitinib Inhibitory Angiogenezy Faza III VEGF TRAP Vandetanib Praktyka Bewacyzuma Motesanib Sorafenib PF Talabostat Celecoxib Tipifarnib Bortezomib AS1404 CP Bexarotene AZD6244 RAD001 ABT-751 Inne

41 Terapie celowane -częstość występowania mutacji genu EGFR w Polsce In 2450 diagnostic samples (where more than 10% of tumor cells were observed), the occurrence of EGFR gene mutations was 9% and it was significantly higher among women (13.9%) and adenocarcinoma patients (10%) especially with expression of TTF1 (13%).

42 Terapie celowane ; Częstoość występowania reanżacji ALK w Polsce Oznaczenie rearanżacji ALK przeprowadzono u 71 chorych (70 chorych z rakiem gruczołowym), w tym w 53 preparatach histologicznych i 18 preparatach cytologicznych z guza płuca. Ocena rearanżacji ALK możliwa była w 56 przypadkach (78.87%), istotnie częściej w materiałach histologicznych niż cytologicznych (8/53 w porównaniu do 7/18). Problemy z diagnostyką genu ALK metodą FISH wynikały m.in. z braku dostatecznej liczby komórek nowotworowych w preparatach cytologicznych, z silnej fluorescencji tła lub fragmentacji jąder komórkowych. Prawidłową liczbę kopii badanego regionu genu ALK i brak rearanżacji genu ALK stwierdzono u 26 (36.62%) chorych. U 25 (35.21%) chorych stwierdzono występowanie polisomii bez rearanżacji genu ALK, natomiast u 3 (4.23%) chorych stwierdzono występowanie amplifikacji badanego regionu genu ALK

43 Podsumowanie Każdy chory z rozpoznanym rakiem płuca gruczołowym powinien mieć oznaczona mutacje genu EGFR Stwierdzenie mutacji jest wskazaniem do leczenia celowanego Brak mutacji jest wskazaniem do badania rearanzacji genu ALK

44 Algorytm diagnostyczno-terapeutyczny w raku płuca Rozpoznanie histopatologiczne raka płuc Określenie typu histopatologicznego raka płuc rak drobnokomórkowy płuca (DRP) rak niedrobnokomórkowy płuca (NDRP) CHEMIOTERAPIA RADIOTERAPIA gruczolakorak, NOS (not otherwise specified) rak płaskonabłonkowy mutacja EGFR w eksonie (18,19,20,21) brak mutacji EGFR w eksonie (18,19,20,21) EGFR IKT BEWACYZUMAB/PEMETREKSED 1. Langfort R i wsp.. Polish Journal of Pathology 2010; 61 (4) (suplement 1):

45 Leczenie podtrzymujące: nowe podejście do leczenia zaawansowanego NDRP Podejście historyczne Leczenie 1. linii Doublety platyny (4 6 cykli) Czekać i obserwować 2. i dalsze linie leczenia Rozpoznanie CR/PR/SD PD PD Wydłużenie czasu do PD Nowe podejście Terapia podtrzymująca Rozpoznanie CR/PR/SD PD PD

46 Leczenie potrzymujące Erlotynib pemetreksed

47 Progression-free Probability Pemetrexed: terapia podtrzymujaca Maintenance (PFS) Double-blind, Placebo-controlled, Multicenter, Phase III Trial 1.0 HR=0.599 (95% CI: ) p < Pemetrexed: 4.04 mos (95% CI: ) Placebo: 1.97 mos (95% CI: ) Time (months) 24% censored Ciuleanu T. et al. Proc. ASCO 2008

48 Prawdopodobieństwo PFS Istotna statystycznie korzyść w zakresie PFS u pacjentów z SD po chemioterapii 1. linii 1,0 0,8 Tarceva Placebo 0,6 HR=0,68 (0,56 0,83) Log-rank p<0,0001 0,4 0, Czas (tygodnie) Charakterystyka Produktu Leczniczego Tarceva, 2010

49 prawdopodobieństwo OS Znamienna korzyść w zakresie OS u pacjentów z SD po chemioterapii 1. linii 1,0 0,8 Tarceva Placebo 0,6 HR=0,72 (0,59 0,89) Log-rank p=0,0019 0,4 0, Czas (miesiące) Charakterystyka Produktu Leczniczego Tarceva, 2010

50 Rehabilitacja

51 6 MWT After 8 weeks of pulmonary rehabilitation (PR) in the study group no significant improvement had been noticed in the 6 MWT test. The average distance before the programme was ± m and after 8 weeks of PR ± m In controls distance in 6 MWT was ± m in the begining and ± m after 8 weeks m in PR 6.63 m in controls

52 Dyspnoea MRC: 2.0 vs 1.0 (p<.05) after PR for study group 2.0 vs 2.2 (ns) after 8 weeks for controls OCD 2.0 vs 3.0 (ns) after PR for study group 1.5 vs 1.5 (ns) after 8 weeks for controls BDI (Fi+MT+ME) 9.0 vs 10.0 (ns) after PR for study group 11.0 vs 10.5 (ns) after 8 weeks for controls

53 SF 36 study group The evaluation of domains shows improvement in: Group of examined patients pain (BP): vs 46,30 (ns) vitality (VT): vs (ns) general health (GH): vs (ns) role-physical (RP): vs (ns) role-emotional (RE): vs (ns) social function (SF): vs (ns) mental health (MH): vs (ns) mental component summary (MCS): vs (ns) Control group Bodily pain Bp 51,18 vs 53,66 (ns) General health GH 43,95 vs 45,44 (ns)

54 NDRP * Późne rozpoznanie PRZYCZYNY ZŁYCH WYNIKÓW Pierwotne zaawansowanie - III o ~ 30% chorych - IV o ~ 50% chorych * Zły stan sprawności * Choroby współistniejące * Wiek - 65 ~ 50% chorych - > 70 ~ 25% chorych * Ograniczona dostępność RTH - niewielki udział leczenia skojarzonego

55 NDRP POPRAWA WYNIKÓW LECZENIA * Optymalizacja rozpoznawania i ustalania stopnia zaawansowania - histologia / cytologia - KT / MR / PET / USG - mediastinoskopia - wideotorakoskopia * Ewolucja leczenia chirurgicznego * Poprawa opieki okołooperacyjnej * Postępowanie skojarzone CHIRURGIA / RTH / CTH Leczenie celowane

56 LECZENIE RAKA PŁUCA JUTRO Chirurgia Radioterapia Chemioterapia Terapia indywidualna Terapia celowana

57 Dziekuję za uwagę

58 Trudności w leczeniu raka płuca Badania patomorfologiczne określajace typ histologiczny raka płuca /NOS, histochemia/ Możliwości oceny zaawansowania choroby Dawka/schemat leczenia /Należy unikać nieuzasadnionego zmniejszania dawek leków oraz wydłużania przerw miedzy cyklami./ Powiklania leczenia Leczenie osob w wieku podeszłym Dostepnosc do radioterapii Terapia celowana

59

60

61

62

63 Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji 1,0 0,8 gefitynib EGFR M+ (n=132) karboplatyna/paklitaksel EGFR M+ (n=129) HR (95% CI) = 0,48 (0,36; 0,64); p<0,001 0,6 Liczba zdarzeń gefitynib: 97 (73,5%) Liczba zdarzeń K/P: 111 (86,0%) 0,4 0,2 0, Czas od randomizacji (miesiące) HR <1 oznacza mniejsze ryzyko progresji w grupie leczonej gefitynibem. GEFITYNIB jest znamiennie skuteczniejszy w zakresie przeżycia bez progresji u chorych EGFR M+ w porównaniu z grupą chorych leczonych karboplatyną/paklitakselem. Mok TS i wsp. N Engl J Med