Rak płuca - na co zwrócić uwagę

Transkrypt

1 Rak płuca - na co zwrócić uwagę Halina Batura-Gabryel Katedra i Klinika Pulmonologii, Alergologii i Onkologii Pulmonologicznej Uniwersytet Medyczny Poznań Kraków

2 Rak płuca świat 1,6 mln/rok zgonów na świecie Brambilla E, Travis WD. Lung cancer. In: World Cancer Report, Stewart BW, Wild CP (Eds), World Health Organization, Lyon ,61 mln/rok nowych rozpoznań 12,7% wszystkich nowotworów przeżycia 5-letnie 11,2% M i 13,9% K

3 Rak płuca Polska 2013 Płeć Zachorowania Zgony Kobiety Mężczyźni Razem

4 Struktura (%) zgonów na nowotwory złośliwe w Polsce w roku 2013 u mężczyzn u kobiet Przełyk 2,6 Białaczki 2,9 Mózg 2,8 Trzon macicy 3 Białaczki 2,9 Mózg 3,3 Nerka 3,1 Szyjka macicy 4 Trzustka 4,5 Żołądek 4,5 Pęcherz moczowy 5,1 Trzustka 5,6 Żołądek 6,4 Jajniki 6,2 Gruczoł krokowy 8,2 Jelito grube 12,1 Jelito grube 11,9 Pierś 13,9 Płuco 30,7 Płuco 15, Didkowska J., Wojciechowska U. Nowotwory Złośliwe w Polsce

5 Rak płuca - epidemiologia Mediana wieku dla zachorowań 67 lat Krajowy Rejestr Nowotworów Dostęp: styczeń 2017 r.

6 Rak płuca - przeżycia Krajowy Rejestr Nowotworów Dostęp: styczeń 2017 r.

7

8 Podejrzenie raka płuca RAK PŁUCA - ŚCIEŻKA POSTĘPOWANIA Rozpoznanie Plan leczenia i leczenie CZY PACJENT MA RAKA? i badanie przedmiotowe RTG, TK, bad. lab. FBR, ew. EBUS, inne Histopat, cytol, immunohistochewy wiadmia, mutacje EGFR, ALK CZY CHORY MOŻE I CHCE BYĆ LECZONY PRZECIW - NOWOTWOROWO? Stopień zaawansowania Stan ogólny chorego (PS) Choroby współistniejące Preferencje chorego KONSYLIUM Ustal: 1. Rodzaj 2. Plan leczenia LECZ KONTROLUJ

9 Punkty wyjścia do diagnostyki w kierunku raka płuca Niepokojące objawy Zmiany w RTG lub TK wykonanym z innych powodów, badanie okresowe, wykrycie przypadkowe Nieprawidłowości wykryte w badaniach przesiewowych raka płuca Inne 9

10 RP rola pulmonologa - ocena H.Batura-Gabryel, J. Goździk-Spychalska: Rozpoznawanie raka płuca [w] Praktyczny przewodnik po diagnostyce i terapii chorób nowotworowych Poznań 2017, ISBN: Wstępna POZ Pogłębiona pulmonolog Inne czynniki wpływające na terapię RP wywiad, odchylenia w badaniu przedmiotowym, RTG klatki piersiowej kliniczna ekspansja, PS, optymalne miejsce i techniki pobrania pierwszego materiału tkankowego, FBR z biopsją przezoskrzelową,ebus, EUS Typ, i podtyp histopat. RP. U części chorych z NDRP bad. genet. i immunol. współchorobowość, wtórne komplikacje, zespoły paranowotworowe, stan czynnościowy ukł. odd., serc.-naczyn stan psychiczny, wyniki badań preferencje chorego

11 Opieka personalizowana i holistyczna PS wiek Stopień zaawans Typ podtyp histol. GUZ Bad. czynnośc DIAGNOZA PS Bad molekul. PACJENT Choroby inne Preferencje chorego

12 Badania patomorfologiczne i molekularne

13 Cele oceny patomorfologicznej definitywne potwierdzenie rozpoznania RP, różnicowanie zmian pierwotnych od przerzutów, określenie typu i podtypu histologicznego, badania IHC, molekularne, po resekcji miąższu płucnego ocena stanu tzw. marginesu chirurgicznego, ew. biopsja powtórna.

14 Typy histopatologiczne raka płuca 10% 15% 40% 30% rak gruczołowy rak płaskonabłonkowy rak drobnokomórkowy rak wielkokomórkowy pozostałe Dokładne rozpoznanie typu histologicznego raka płuca ukierunkowuje dalszą diagnostykę molekularną i u części chorych umożliwia wybór metody systemowego leczenia. Krzakowski M. i wsp. Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2013 r.

15 NDRP Badanie mikroskopowe NSCLC 85% SCLC 15% RAK GRUCZOŁOWY (ADC) RAK PŁASKONABŁONKOWY (SQSCLC) NSCLC-NOS

16 BADANIE IMMUNOHISTOCHEMICZNE Typ guza Rak płuca Barwienie Gruczolakorak Rak płaskonabłonkowy Rak drobnokomórkowy Rak neuroendokrynny Dodatni: TTF-1, napsin A, CK7, mucicarmine, PAS-D Dodatni: p 40, p 63, CK 5/6, desmoglein ujemne CK 7 (zazwyczaj) Dodatni: TTF-1, synaptophysin Zmiennie: Chromogranin Dodatni: Chromogranin, synaptophysin, epithelial stains CK: cytokeratin TTF-1: thyroid transcription factor PAS-D: Periodic acid Schiff with diastase predigestion

17 NSCLC-NOS Rola patomorfologa w diagnostyce raka płuca TTF-1 (+), p40/63 (-) NSCLC, prawdopodobnie ADC TTF-1 (-), p40/63 (+) NSCLC, prawdopodobnie SQCLC TTF-1 (-), p40/63 (-) NSCLC-NOS + ADC Badania molekularne

18 Kiedy wykonujemy badanie molekularne? rak gruczołowy płuca postać mieszana NDRP z obecnością utkania gruczołowego brak możliwości wykluczenia obecności komórek gruczołowych NDRP w materiale skąpym (NOS) BADAŃ GENETYCZNYCH NIE WYKONUJE SIĘ gdy w materiale badanym są tylko komórki raka płaskonabłonkowego, drobnokomórkowego lub rakowiaka

19 Cele diagnostyki molekularnej NDRP Mutacje aktywujące genu EGFR Brak mutacji oporności genu EGFR Rearanżacja genu ALK Identyfikacja chorych potencjalnie wrażliwych na leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej/kinazy ALK

20 Stopień zaawansowania Stan sprawności PS

21 Stopień zaawansowania Ogólne założenia Stopień Zaawansowanie 0 rak in situ (rak utajony) I i II III nowotwór ograniczony do narządu pierwotnego rozległe zmiany lokalne, często obejmujące regionalne węzły chłonne IV obecne przerzuty odległe

22 Niedrobnokomórkowy rak płuca stopnie zaawansowania 30% 30% 40% IV IIIA*-IIIB I-IIIA U około 40% chorych na NDRP stwierdza się pierwotne uogólnienie * Stopień IIIA: bez możliwości przeprowadzenia pierwotnego leczenia chirurgicznego Krzakowski M. i wsp. Onkologia Kliniczna t. II, 2015, Via Medica Wydawnictwo Gdańsk 2015, wyd.3

23 Rak płuca. Najczęstsze lokalizacje przerzutów Mózg Regionalne węzły chłonne Wątroba Nadnercza Kości

24 Skala oceny sprawności chorego wg ECOG Skala ECOG (skala sprawności ECOG, skala sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group) skala, pozwalająca określić stan ogólny i jakość życia pacjenta z chorobą nowotworową załącznik nr 8 do zarządzenia nr 80/2014/DGL Prezesa NFZ z dnia 5 grudnia 2014 roku 24

25 Leczenie

26 KONSYLIUM RP Torakochirurg LECZENIE Patolog Pulmonolog DIAGNOZA PLAN DZIAŁANIA Radiolog Onkolog Radioterapeuta LIDER KOORDYNATOR

27 Strategia leczenia raka płuca Decyzje terapeutyczne podejmuje zespół interdyscyplinarny najlepiej w wyspecjalizowanym centrum diagnostyki i leczenia RP. Każdy pacjent powinien przerwać palenie tytoniu Leczenie przeciwnowotworowe systemowe powinniśmy indywidualnie zaoferować każdemu pacjentowi, jeśli nie ma przeciwskazań. Pacjent powinien być objęty wczesną opieką paliatywną.

28

29 NDRP WYBÓR LECZENIA Stadium miejscowego zaawansowania Stadium nawrotu / rozsiewu Stadium oporności Chirurgia +/- CTH +/- RTH RTH CTH RTH CTH Leki molek. RTH Leczenie objawowe

30 Leczenie NDRP Torakochirurgia Radioterapia Radiochemioterapia Chemioterapia Leczenie ukierunkowane molekularnie BSC 15% 5% 15% 40% 15% 10%

31 Inhibitory kinaz tyrozynowych w NDRP EGFR erlotynib gefitynib icotinib afatynib dakomitynib neratynib ozymertynib 1 generacja 2 generacja 3 generacja ALK kryzotynib 1 generacja cerytynib, alectinib, brygatynib 2 generacja lorlatynib 3 generacja

32 Mediana PFS [miesiące] NDRP LECZENIE TKI IKT EGFR mut (+) PFS ,7 p<0, ,4 9,5 8,0 8,4 10,8 11,1 11,0 5,1 4,6 6,3 6,3 5,3 5,4 6,9 5,6 2 0 EURTAC OPTIMAL IPASS First- SIGNAL WJTOG 3405 NEJSG 002 LUX- LUNG 3 LUX- LUNG 6 EURTAC OPTIMAL IPASS First- SIGNAL WJTOG 3405 NEJSG 002 LUX- LUNG 3 LUX- LUNG 6 erlotynib gefitynib afatynib Costa, et al. Clin Cancer Res 2014; Chen i wsp. Ann Oncol 2013, 00: 1-7; Han i wsp. J Clin Oncol 2012, 30: ; Mitsudomi i wsp. Lancet Oncol 2010; Maemondo i wsp. N Engl J Med 2010; 362: ; Sequist i wsp. J Clin Oncol 2013, 31: ; Wu i wsp J Clin Oncol, 2013 ASCO Annual Meeting Abstr dwulekowa chemioterapia na bazie związków platyny

33 Leki immunokompetentne anty PD-1 Niwolumab marzec 2015 rejestracja w USA II linia w NDRP-SCC lipiec 2015 rejestracja w EU II linia w NDRP-SCC kwiecień 2016 rejestracja w USA II linia w NDRP - nie SCC sierpień 2016 rejestracja w EU II linia w NDRP - nie SCC Pembrolizumab grudzień 2015 rejestracja w USA II linia w NDRP lipiec 2016 rejestracja w EU II linia w NDRP październik 2016 rejestracja w USA I i II linia w NDRP

34 Blokada punktów kontrolnych (niwolumab) Receptor zaprogramowanej śmierci-1 (PD-1) jest ujemnym regulatorem aktywności limfocytów T. Przyłączenie się do receptora PD-1 ligandów PD-L1 i PD-L2, które są obecne na komórkach prezentujących antygen, komórkach nowotworowych lub innych w mikrośrodowisku guza, powoduje zahamowanie proliferacji limfocytów T oraz wydzielania cytokin. Charakterystyka Produktu Leczniczego Opdivo, styczeń 2017 Niwolumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym z klasy IgG4, które wiąże się z receptorem PD-1 i blokuje jego oddziaływanie z ligandami PD-L1 i PD-L2.

35 STOPIEŃ IIIB - IV RAK PŁUCA Z REARANŻACJĄ ALK Kryzotynib OLIGOPROGRESJA PROGRESJA CHOROBY TERAPIA MIEJSCOWA (CHIRURGIA LUB RADIOTERAPIA) + TERAPIA CELOWANA (KONTYNUACJA) UOGÓLNIONA POWTÓRNA BIOPSJA (rekomendowana) Cerytynib Alektynib

36 NDRPZ MUTACJĄ AKTYWUJĄCĄ EGFR PS 0 2 PS 3-4 gefitinib, erlotinib afatinib OLIGOPROGRESJA PROGRESJA CHOROBY TERAPIA MIEJSCOWA (CHIRURGIA, RADIOTERAPIA) I KONTYNUACJA SYSTEMOWEJ TERAPI CELOWANEJ PROGRESJA UOGÓLNIONA POWTÓRNA BIOPSJA, PŁYNNA Exon 20 T790M Mutacja + Exon 20 T790M Powtórna biopsja niemożliwa Chemioterapia oparta na cisplatynie ozymertynib

37 NDRPZ MUTACJĄ AKTYWUJĄCA EGFR ESMO 2016 PS 0 2 PS 3-4 gefitinib, erlotinib afatinib OLIGOPROGRESJA PROGRESJA CHOROBY TERAPIA MIEJSCOWA (CHIRURGIA, RADIOTERAPIA) I KONTYNUACJA SYSTEMOWEJ TERAPI CELOWANEJ PROGRESJA UOGÓLNIONA POWTÓRNA BIOPSJA, PŁYNNA Exon 20 T790M Mutacja + Exon 20 T790M Powtórna biopsja niemożliwa Chemioterapia oparta na cisplatynie ozymertynib

38 NDRP NIEPŁASKONABŁONKOWY ESMO 2016 REARANŻACJA ALK Kryzotynib [I, A] TESTY MOLEKULARNE NEGATYWNE MUTACJA EFGR gefitynib; erlotynib [+/- bewacyzumab; afatinib <70 r. ż. i PS 0-1 < 70 r. ż. i PS 2, lub > 70 r. ż. i PS 0-2 PS 3-4 CHT 2 leki 4-6 cykli : - Cisplatyna +: pemetrexed, - Karboplatyna +: paklitaxel CHT 4-6 cykli : 2 leki karboplatyna+ Monoterapia: winorelbina gemcytabina, docetaxel PS 0 1 Remisja częściowa lub stabilizacja BSC Terapia podtrzymująca: Pemetrexed (zmiana) lub (kontynuacja), Erlotynib (EGFR aktywacja mutacji) BSC PS 3-4 PROGRESJA PS 0-2 II LINIA KRYZOTYNIB

39 Mężczyzna lat 59 z uporczywym kaszlem, utratą masy ciała i krwiopluciem Pacjent lat 59 został przyjęty do Kliniki Pulmonologii z podejrzeniem rozsianego procesu nowotworowego wywodzącego się pierwotnie z płuca. Wcześniej nie chorował przewlekle. Wywiad nikotynowy: 20 paczkolat, od 20 lat nie pali. Dotyczasowy przebieg choroby: Od września 2016 uporczywy kaszel i osłabienie, początkowo rozpoznano infekcję dróg oddechowych, pacjent pobierał antybiotyk bez poprawy.

40 Przebieg diagnostyki 1. Październik 2016 utrata masy ciała, epizod krwioplucia. W szpitalu TK klatki piersiowej - w obu płucach liczne zmiany naciekowe (meta?) oraz liczne ogniska meta w wątrobie i w węzłach chłonnych górnego piętra jamy brzusznej podejrzenie ogniska pierwotnego nowotworu w trzustce / przewodzie pokarmowym Fiberobronchoskopia bez zmian. Pacjent został skierowany do Kliniki Gastroenterologii.

41 Przebieg diagnostyki 2. W Klinice Gastroenterologii: Endoskopia górnego i dolnego odcinka przewodu pokarmowego bez zmian TK jamy brzusznej - nie stwierdzono ogniska pierwotnego w przewodzie pokarmowym i narządach jamy brzusznej W dolnym lewym polu płucnym w TK jamy brzusznej zmiana mogąca być guzem pierwotnym Pacjent został skierowany do Kliniki Pulmonologii.

42 Przebieg diagnostyki 3. Dolegliwości przy przyjęciu: uporczywy kaszel, niewielkie krwioplucie występujące 1-2 x w tygodniu utrata masy ciała ok 10 kg w ciągu 6 mies. W badaniu przedmiotowym: Budowa szczupła Osłuchowo u podstawy płuc trzeszczenia Badalna powiększona, twarda, niebolesna wątroba wystająca spod łuku żebrowego na 3 palce i wypełniająca nadbrzusze

43 TK klatki piersiowej W segmentach podstawnych płuca prawego rozległe obszary pogrubienia przegród międzyzrazikowych i obszary matowego szkła limfangitis carcinomatosa. Zmiany naciekowe z komponentą niedodmową w płucu lewym. Płyn w lewej opłucnej.

44 TK jamy brzusznej Wątroba powiększona z licznymi ogniskami meta do 41 mm średnicy

45 Bronchofiberoskopia Na ścianie oskrzela widoczny obszar zmienionej błony śluzowej pobrano wycinki

46 Przypadek - rozpoznanie Patomorfologia: Adenocarcinoma. IHC immunohistochemiczne TTF1 (+), CK7 (+), CDX2 (-), CK20 (-), CD10 (+/-), p40 (-) naciekający gruczolakorak pierwotny płuca. Mutacja aktywująca genu EGFR: ujemne Rearanżacja genu ALK: dodatni (met. FISH) Czas od pierwszych objawów do rozpoczęcia leczenia: 7 miesięcy.

47 Leczenie Chemioterapia: cisplatyna + pemetreksed Komentarz: I linia leczenia brak możliwości zastosowania inhibitorów kinaz tyrozynowych EGFR (-) II linia leczenia, leczenie celowane - kryzotynib dostępny w ramach programu lekowego od 2. linii leczenia)

48 Leczenie I linia leczenia od marca 2017: 4 cykle chemioterapii cisplatyna + pemetreksed; Po 2 cyklach częściowa remisja Po 4 cyklach: progresja II linia leczenia kryzotynib Po 2 miesiącach progresja III linia leczenia (PS1, dobra tolerancja wcześniejszego leczenia) docetaksel. Po 2 cyklach częściowa remisja. Pacjent kontynuuje III linię leczenia.

49 NDRP NIEPŁASKONABŁONKOWY ESMO 2016 REARANŻACJA ALK TESTY MOLEKULARNE MUTACJA EFGR Kryzotynib [I, A] NEGATYWNE gefitynib; erlotynib [+/- bewacyzumab; afatinib) <70 r. ż. i PS 0-1 < 70 r. ż. i PS 2, lub > 70 r. ż. i PS 0-2 PS 3-4 CHT 2 leki 4 cykle : Cisplatyna + pemetrexed, CHT 4-6 cykli : 2 leki karboplatyna+ Monoterapia: winorelbina gemcytabina, docetaxel PS 0 1 Remisja częściowa lub stabilizacja BSC Terapia podtrzymująca: Pemetrexed (zmiana) lub (kontynuacja), Erlotynib (EGFR aktywacja mutacji) BSC PS 3-4 PROGRESJA PS 0-2 II LINIA KRYZOTYNIB, III LINIA DOCETAXEL

50 Przebieg leczenia Maj 2017 nasilenie krwioplucia, masywny obrzęk kończyny dolnej lewej do wysokości pachwiny w USG Doppler masywna proksymalna zakrzepica żył głębokich kończyny dolnej lewej, w TK zatorowość płucna w obrębie tętnic segmentowych

51 Przebieg leczenia Czerwiec 2017 odma opłucnowa samoistna po stronie lewej (leczenie zachowawcze)

52 Komentarz 1. Trudności diagnostyczne długi czas do rozpoznania, wątpliwości co do ogniska pierwotnego 2. Badania molekularne (EGFR -, ALK +), leczenie celowane 3. Zespoły paranowotworowe masywna zakrzepica żył k. dolnej, zatorowość płucna

53 Przyczyny późnego wykrywania Długi okres bezobjawowy Niecharakterystyczne objawy Późne zgłaszanie się chorych do lekarza Niedostateczna edukacja chorych Radzikowska E.: Medycyna po Dyplomie 2008; 17, 6: , T. Orłowski, P.Rudziński:. Torakochir Pol 2005;2:

54 Leczenie raka płuca w Polsce - wnioski Przeżycie chorych na RP w Polsce jest niższe w porównaniu do większości krajów w Europie Leczenie RP mimo dużej społecznej wagi problemu, nie jest dostatecznie finansowane - pacjent z tego powodu nie otrzymał rekomendowanego leczenia. Mimo pojawienia się innowacyjnych leków o udowodnionej skuteczności, w Polsce do wielu z nich nie ma dostępu, gdyż nie są refundowane.

55 Dziękuję za uwagę...