Halina Matsumoto Medical University of Warsaw Chair and Department of Psychiatry Laboratory of Psychopharmacology Granada, LLP ERASMUS, June 5, 2013

Wielkość: px

Rozpocząć pokaz od strony:

Download "Halina Matsumoto Medical University of Warsaw Chair and Department of Psychiatry Laboratory of Psychopharmacology Granada, LLP ERASMUS, June 5, 2013"

Sławomir Orzechowski
8 lat temu
Przeglądów:

Halina Matsumoto Medical University of Warsaw Chair and Department of

1 Seminar 2 : Biochemical and genetical biomarkers as predictors of therapeutic response topsychotropic drugs in Personalized Medicine Halina Matsumoto Medical University of Warsaw Chair and Department of Psychiatry Laboratory of Psychopharmacology Granada, LLP ERASMUS, June 5, 2013

2 The World noninfectious diseases DALY - disability-adjusted life year - a measure of overall disease burden, expressed as the number of years lost due to ill-health, disability or early death. Figure 1. Contribution by different non-communicable diseases to disability-adjusted life-years worldwide in 2005 Data adapted from WHO, with permission. 3 Prince et al., 2007, The Lancet Global Mental Health1. No health without mental health

Contribution by different non-communicable diseases to disability-adjusted life-years worldwide in 2005 Data

3 According to WHO, the main causes of disability globally are depression and anxiety disorders Scientific American, 1997 By 2020, depression will be the second leading cause of world disability (WHO, 2001)

Scientific American, 1997 By 2020, depression will

4 Brain diseases Total morbidity in Europe 1. Anxiety disorders (>40 mln cases) 2. Migraine (40 mln) 3. Affective disorders (20 mln) 4. Substance dependence (10 mln) 5. Dementia (5 mln) Andlin-Sobecki et al., 2005

5 The effect of pharmacokinetic, pharmacodynamic and environmental factors on efficiency and safety of treatment

6 Robert Burton Anatomy of melancholy 1621 Rybakowski, 2008

7 ROBERT BURTON ANATOMY OF MELANCHOLY 1621 When I go musing all alone Thinking of divers things fore-known. When I build castles in the air, Void of sorrow and void of fear, Pleasing myself with phantasms sweet, Methinks the time runs very fleet. All my joys to this are folly, Naught so sweet as melancholy. When I lie waking all alone, Recounting what I have ill done, My thoughts on me then tyrannise, Fear and sorrow me surprise, Whether I tarry still or go, Methinks the time moves very slow. All my griefs to this are jolly, Naught so mad as melancholy.

All my joys to this are folly, Naught so sweet as melancholy.

8 Depression treatment XVI century: Reinhardus Lorichus of Hadamar Psychopharmacon, hoc est:medicina animae 1546r. XVIII century : Albrecht von Haller- antidepressant effect of poppy compounds. XIX century : 1845r. Moreau de Tour : Hashish and Mental Illness 1883r. Kreapelin : On the influence of drugs on simple psychic processes Freud: Cocaine as an antidepressant. XX century: 30s amphetamine in depression treatment

XIX century : 1845r. Moreau de Tour : Hashish and Mental Illness 1883r.

9 Antidepressant Pharmacy Stahl,2009

10 PROBLEMY ZWIĄZANE Z LECZENIEM DEPRESJI Wzrost kosztów społecznych na skutek zaburzeń w funkcjonowaniu pacjentów Dramatyczny wzrost liczby przepisywanych leków przeciwdepresyjnych Wzrost ryzyka samobójstw Dobry efekt terapeutyczny u 40-70% leczonych Ocena skuteczności klinicznej po 6-8 tygodniach farmakoterapii

leków przeciwdepresyjnych Wzrost ryzyka samobójstw Dobry efekt terapeutyczny

11 Melencolia I, a 1514 engraving by the German Renaissance master Albrecht Dürer.

12 NMDA receptor complex ( W. Danysz)

15 Hamilton Depression Rating Score * # # #,* * Imipramine + Placebo in ressistant Imipramine + Placebo in non-ressistant Imipramine + Zinc in ressistant Imipramine + Zinc in non-ressistant B Weeks * P<0.05 vs Imipramine + Placebo in ressistant at a given time point # P<0.05 vs given groups' previous week score

Imipramine + Zinc in non-ressistant B 2 6 12 Weeks * P<0.

16 Zinc Zinc concentration [mg/l] Control level #,* #,* Imipramine + Zinc in non-resistant 0.95 * #,* #,* #,* Imipramine Zinc in non-resistant * Imipramine + Placebo in non-resistant 0.85 #,* # Imipramine Placebo in non-resistant 0.85 * # # Imipramine + Zinc in resistant 0.75 * # Imipramine Zinc in resistant 0.75 Imipramine + Placebo in resistant Imipramine + Placebo in resistant B B 2 Weeks 6 12 Weeks # P<0.05 vs given group baseline # P<0.05 vs given group baseline * P<0.05 vs Imipramine + Placebo in treatment resistant patients at a given time point * P<0.05 vs Imipramine + Placebo in treatment resistant patients at a given time point

85 * # # Imipramine + Zinc in resistant 0.75 * # Imipramine Zinc in resistant 0.75 Imipramine + Placebo in resistant Imipramine + Placebo in resistant 0.65 0.65 0.55 0.

17 Zinc levels: effect of remissions (MADRS) at Week Zn level [mg/l] *,# * Healthy controls Placebo Zinc No Remission Remission * P<0.05 vs. Zn-supplemented patients in remission # P<0.05 vs. Healthy controls

625 *,# * Healthy controls Placebo Zinc 0.

19 Brain structures involved in emotional processes

20 Fluoxetine THE HAPPY PILL Mandriola et al., 2006

21 BDNF Duman hypothesis Protein kinase A Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase Transcription factor, camp responseelement binding protein

23 MARKERY EKSPRESJI GENÓW Ekspresja genów lub haplotypów zmienia się podczas leczenia przeciwdepresyjnego Badane są czynniki troficzne ( BDNF, GDNF, VEGF) i transkrypcyjne ( CREB), które wpływają na proliferację i wzrost neuronów, szlaki sygnałów komórek, szlaki transportu neuroprzekaźników oraz metabolizmu leków Ostatnio bada się ekspresję genów w obwodowych leukocytach- identyczny materiał genetyczny oraz zmiany ekspresji genów ( normalizacja) w odpowiedzi na leczenie przecidepresyjne ( Begenan i wsp.2008, Iga i wsp , Sun i wsp.2004)

24 MARKERY LABORATORYJNE MARKERY BIOCHEMICZNE tzw. markery stanu ( ang. state markers) Zmieniają się wraz z nasileniem objawów i procesów patofizjologicznych oraz podczas farmakoterapii MARKERY GENETYCZNE tzw. markery cechy ( ang. trait markers) Stanowią stałą, uwarunkowaną genetycznie cechę, która nie ulega zmianie w czasie życia osobniczego. Siwek i wsp. 2007

25 WCZESNE ZMIANY W NATĘŻENIU OBJAWÓW DEPRESJI ( Szegedi i wsp.j Clin Psychiatry 2009,70, ) Meta- analiza, n=6562 pacjentów leczonych głównie mirtazapianą, a także SSRI, TCA i wenlafaksyną Ponad 50% pacjentów uzyskiwało 20% redukcję punktacji HDRS pod koniec 2 tyg. leczenia Ci, którzy nie osiągneli w/w redukcji we wczesnym okresie obserwacji, tylko 11% i 4% osiągało później dobry efekt terapeutyczny lub remisję Wczesna poprawa była bardzo czułym predyktorem stabilnej odpowiedzi na leczenie ( 81-98%) lub remisji ( %). Ograniczenie użyteczności: słaba specyficzność dla trwałego efektu terapeutycznego ( 43-60%) lub przewidywanej remisji ( 19-28%)

27 Mechanism of antidepressive effects of magnesium Low red blood cell magnesium levels in depression 28-days treatment with amitryptyline, imipramine and sertraline significantly increases red blood cell magnesium levels, which correlates with clinical improvement. Nechifor, 2008

28 QEEG Changes in QEEG spectrum in the prefrontal region can be a predictive factof for positive response to antidepressant treatment within 48 hours- 7 days of therapy. BRITE-MD Study - Biomarkers for Rapid Identyfication of Treatment Effectivenes in Major Depression) prospective, randomised trial, 375 patients Leuchtner et al., Psychiatry Res., 2009

29 GENETYKA ODPOWIEDZI NA LECZENIE PRZECIWDEPRESYJNE ( LP) GENY UKŁADU SEROTONINOWEGO: Gen transportera serotoniny 5HTTLPR ( 17q ) Wariant L jest związany z lepszą odpowiedzią na LP w populacji kaukaskiej ( Seretti i wsp.2007, Drago i wsp.2009, Kato i Seretti, 2010) Badania GENDEP( Genome Based Therapeutic Drugs for Depression Studies) asocjacja z allelem L z lepszą odpowiedzią na escitalopram u mężczyzn ( Huezo- Diaz i wsp.,2009) Badanie STAR*D ( n=1659) nie stwierdzono asocjacji pomiędzy 5HTTLPR a skutecznością leczenia citalopramem ( Hu i wsp.2007) Stwierdzono asocjację pomiędzy allelem L, remisją w podgrupie białych pacjentów pochodzenia nie hiszpańskiego ( Mrazek i wsp.,2009) Wpływ różnic etnicznych: odwrotnie, niż w populacji kaukaskiej, w populacji azjatyckiej lepsza odpowiedź na LPD u osób z allelem S ( Kemp i wsp.2008, Drago i wsp.2009, Kato i Seretti, 2010) Asocjacja z działaniami niepożądanymi LPD: Mniejsza ilość objawów niepożądanych w populacji białej, pochodzenia nie hiszpańskiego ( allel LA, polimorfizm funkcjonalny A>G, badanie STAR*D ( Mrazek i wsp.2009) Allel L ma charakter protekcyjny dla wszystkich klas LPD ( Kato i Seretti,2010).

30 GEN RECEPTORA 5 HTRA2 (13q14-21) Asocjacja polimorfizm typu SNP ( rs w drugim intronie) z odpowiedzią terapeutyczną ( McMahon i wsp.2006) Wariant A 1438 G- 18% mniejsze ryzyko braku odpowiedzi na leczenie przeciwdepresyjne Brak asocjacji z rs , lecz asocjacja dla innego SNP : rs , niejednoznaczne wyniki dla allelu C w wariancie polimorficznym T102 C ( GENDEP dla escitalopramu)

31 GENY HYDROKSYLAZY TRYPTOFANU TPH1(11p15,3-p16) i TPH2(12q21.1) TPH1 Meta analiza ( 7 badań, n=754) genotyp 218 C/C istotnie zasocjowany z lepszą odpowiedzią terapeutyczną na LPD ( OR=1,62, p=0,005) bez wpływów etnicznych TPH2? (Kato i Seretti, 2010 )

32 Gen BDNF (11p13) Obserwacja, że w czasie stresu spada poziom BDNF w hipokampie, a wzrasta po LPD sugerują jego udział w patogenezie depresji i odpowiedzi na leczenie (Dumann i, wsp,2006; Choi i wsp.2006) Najczęściej badany jest polimorfizm Val66Met Meta-analiza z 4 badań (n=490) wykazała, że pacjentci z genotypem Val66Met lepiej reagowali na LPD ( Kato i Serettii, 2010) Badanie VNTR w intronie 2 (STin2), genotyp 12/12 u Azjatów ( 5 prac, n=683) ujawniło trend do lepszej odpowiedzi na LPD Opisano asocjację polimorfizmu typu SNP ( rs ) z lepszą odpowiedzią na LPD u Amerykanów pochodzenia meksykańskiego (Licinio i wsp., 2009) Pacjenci z genotypem BDNF met/val, w porównaniu do BDNF val/val istotnie częściej osiagali remisje po leczeniu escitalopramem-grupa pacjentów geriatrycznych (Alexopoupos i wsp. 2010)

33 Gen konwertazy angiotensyny ACE-17.q23 Odgrywa kluczową rolę w układzie renina-angiotensyna (RAS), pełni rolę w odpowiedzi na stres reakcje emocjonalne, wpływa na funkcje poznawcze i motoryczne. Opisano związek z depresją, ryzykiem samobójstw, uzależnieniem od alkoholu i nikotyny (Saab i wsp, 2007, Fudalej i wsp. 2009, Binder i Nemeroff, 2010, Matsumoto i wsp. 2010) Stwierdzono asocjację genotypu D/D i D/I z lepszą odpowiedzią na leczenie przeciwdepresyjne różnymi lekami oraz EW i TS a efektem terapeutycznym po 4 tyg.leczenia, rzadszą hospitalizacją i mniejszą ilością zmian w terapii w porównaniu do pacjentów z genotypem I/I ( Baghai i wsp., 2000)

34 HPA axis and results of antidepressant treatment GEN FKBP5 (6p21.3) Jeden z istotnych genów związanych z PPN( FK506 binding protein 51), ko-chaperon białek szoku termicznego, reguluje wrażliwość receptorów glikokortykoidowych ( Pae i wsp. 2008) Osoby z genotypem T/T ( rs polimorfizm w intronie 2 FKBP5) cechowały się lepszą odpowiedzią na leczenie LPD (Binder i wsp. 2004) Warianty polimorficzne FKBP5: rs i rs wykazywały związek z lepszymi wynikami terapii LPD (Kirchheiner i wsp.,2008) Badania małych grup pacjentów w populacji hiszpańskiej i koreańskiej nie potwierdziły tej obserwacji ( Horstman i Binder, 2009)

Podobne dokumenty

Tematy prac licencjackich w Zakładzie Fizjologii Zwierząt

Tematy prac licencjackich w Zakładzie Fizjologii Zwierząt Zegar biologiczny Ekspresja genów i białek zegara Rytmy komórkowe Rytmy fizjologiczne Rytmy behawioralne Lokalizacja neuroprzekźników w układzie